ТРОМБОТИЧЕСКАЯ МИКРОАНГИОПАТИЯ: ДИСФУНКЦИЯ КОМПЛЕМЕНТА, ФЕНОТИПЫ (ТИПИЧНЫЙ/АТИПИЧНЫЙ, ШИГА-ТОКСИН-АССОЦИИРОВАННЫЙ) И ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННАЯ БЛОКАДА КОМПЛЕМЕНТА ТЕРАПИЯ

THROMBOTIC MICROANGIOPATHY: COMPLEMENT DYSFUNCTION, PHENOTYPES (TYPICAL/ATYPICAL, SHIGA-TOXIN-ASSOCIATED) AND PERSONALIZED COMPLEMENT BLOCKADE THERAPY

Agieva Lyudmila Beslanovna

Student, Department of Faculty Therapy, Ingush State University Medical Institute,

Russia, Magas

Agiev Adam Beslanovich

Student, Department of Faculty Therapy, Ingush State University Medical Institute,

Russia, Magas

Godoborshev Abubakar Ramazanovich

Student, Department of Faculty Therapy, Ingush State University Medical Institute,

Russia, Magas

Galayeva Khadija Ramazanovna

Student, Department of Faculty Therapy, Ingush State University Medical Institute,

Russia, Magas

Evkurova Amina Alievna

Student, Department of Faculty Therapy, Ingush State University Medical Institute,

Russia, Magas

Khadi Uvoisovna Chumakova

Student, Department of Faculty Therapy, Ingush State University Medical Institute,

Russia, Magas

Mutalieva Rabiya Magomedovna

Student, Department of Faculty Therapy, Ingush State University Medical Institute,

Russia, Magas

Mikail Aslanovich Gudiev

Student, Department of Faculty Therapy, Ingush State University Medical Institute,

Russia, Magas

Pugoeva Zarema Isaevna

Student, Department of Faculty Therapy, Ingush State University Medical Institute,

Russia, Magas

Kodzoeva Tamara Ilyasovna

Scientific supervisor, Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Ingush State University Medical Institute,

Russia, Magas

АННОТАЦИЯ

Тромботическая микроангиопатия (ТМА) представляет собой гетерогенную группу жизнеугрожающих состояний, характеризующихся микроангиопатической гемолитической анемией, тромбоцитопенией и ишемией органов. Ключевым патогенетическим звеном большинства форм ТМА является дисрегуляция системы комплемента. В статье рассмотрены современные представления о роли гиперактивации альтернативного пути комплемента при типичном (шига-токсин-ассоциированном) и атипичном гемолитико-уремическом синдроме (аГУС). Проанализированы различия фенотипов ТМА, подходы к дифференциальной диагностике и персонализированной терапии ингибиторами комплемента с акцентом на экулизумаб и равулизумаб. Обоснована необходимость раннего начала блокады терминального пути комплемента у пациентов с аГУС и тяжелым течением STEC-ТМА.

ABSTRACT

Thrombotic microangiopathy (TMA) is a heterogeneous group of life-threatening conditions characterized by microangiopathic hemolytic anemia, thrombocytopenia, and organ ischemia. The key pathogenetic link in most forms of TMA is dysregulation of the complement system. The article examines current views on the role of hyperactivation of the alternative complement pathway in typical (shiga-toxin-associated) and atypical hemolytic-uremic syndrome (aHUS). The differences of TMA phenotypes, approaches to differential diagnosis and personalized therapy with complement inhibitors with an emphasis on eculizumab and ravulizumab are analyzed. The necessity of early initiation of blockade of the terminal complement pathway in patients with aHUS and severe course of STEC-TMA is substantiated.

Ключевые слова: тромботическая микроангиопатия, атипичный гемолитико-уремический синдром, система комплемента, экулизумаб, шига-токсин, дисфункция комплемента, персонализированная терапия.

Keywords: thrombotic microangiopathy, atypical hemolytic-uremic syndrome, complement system, eculizumab, shiga toxin, complement dysfunction, personalized therapy.

Введение

Тромботическая микроангиопатия (ТМА) — это патоморфологический синдром, клинически проявляющийся триадой: микроангиопатическая гемолитическая анемия, тромбоцитопения и повреждение эндотелия с последующей ишемией органов, прежде всего почек и головного мозга. Длительное время ТМА рассматривалась преимущественно в контексте гемолитико-уремического синдрома (ГУС) и тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Однако стремительное развитие генетики и иммунологии позволило пересмотреть классификацию: центральное место в патогенезе многих форм ТМА заняла неконтролируемая активация системы комплемента. Понимание фенотипической гетерогенности — типичный (STEC-ассоциированный), атипичный (аГУС), вторичный, лекарственно-индуцированный — стало основой для внедрения персонализированной антикомплементарной терапии.

1. Дисфункция комплемента как центральное звено патогенеза

Система комплемента является ключевым компонентом врожденного иммунитета. В норме активация альтернативного пути строго контролируется регуляторными белками: фактором H (CFH), фактором I (CFI), мембранным кофакторным белком (MCP/CD46) и тромбомодулином (THBD). При атипичном ГУС (аГУС) выявляются мутации в генах CFH, CFI, MCP, C3, а также аутоантитела к фактору H. В результате формируется постоянно активированный С3-конвертазный цикл, ведущий к переполнению терминального пути, образованию мембраноатакующего комплекса (C5b-9) и литическому повреждению эндотелия микрососудов (Nester et al., 2015).

2. Фенотипы ТМА: типичный, атипичный и шига-токсин-ассоциированный

Типичный (STEC-ассоциированный) ГУС развивается после инфекции энтерогеморрагической E. coli, продуцирующей шига-токсин (Stx). Токсин напрямую повреждает эндотелий клубочков, индуцируя локальное воспаление и тромбообразование. Долгое время считалось, что дисфункция комплемента при STEC-ГУС отсутствует, однако поздние работы показали, что Stx может снижать экспрессию регуляторов комплемента на поверхности клеток, усугубляя альтернативную активацию (Orth et al., 2018).

Атипичный ГУС (аГУС) — это первичная хроническая болезнь комплемента. Дебют часто не связан с диареей, рецидивирует, имеет высокий риск терминальной почечной недостаточности. Без терапии летальность в острую фазу достигает 25%, а 50% пациентов требуют диализа.

Шига-токсин-ассоциированный вариант занимает промежуточное положение. У части пациентов с тяжелым STEC-ГУС (внепочечные проявления, затяжное течение, отсутствие выздоровления) при секвенировании выявляются «атипичные» мутации комплемента, что требует уточнения диагноза.

3. Персонализированная блокада комплемента

Революцией в лечении аГУС стало применение экулизумаба — моноклонального антитела к белку C5, блокирующего расщепление C5 и образование C5a и C5b-9. В настоящее время экулизумаб — первая линия терапии у пациентов с подтвержденным аГУС (особенно при наличии мутаций CFH, C3 или антител к CFH). Равулизумаб (новое анти-C5-антитело с пролонгированным действием) позволяет увеличить интервал введения до 8 недель. При STEC-ГУС блокада комплемента показана только при фульминантном течении, поражении ЦНС или доказанной генетической предрасположенности (Loirat et al., 2016). Важно отметить, что при ТТП (дефицит ADAMTS13) анти-C5-терапия неэффективна, что подчеркивает необходимость точного фенотипирования до назначения лечения.

Заключение

Тромботическая микроангиопатия — это клинический синдром, за которым скрываются принципиально разные механизмы. Дисфункция комплемента доминирует при аГУС и в значительной степени определяет тяжесть STEC-ассоциированных форм. Выделение фенотипов (типичный/атипичный/Stx-ассоциированный) критически важно для выбора тактики: если при аГУС показана ранняя блокада C5, то при нетяжелом STEC-ГУС достаточно поддерживающей терапии. Внедрение молекулярно-генетической диагностики и мониторинга активности комплемента позволяет реализовать персонализированный подход к ингибиторам комплемента, снижая инвалидизацию пациентов и улучшая долгосрочный ренальный прогноз.

Список литературы:

1. Новые подходы к лечению атипичного гемолитико-уремического синдрома: роль экулизумаба // Нефрология и диализ. – 2016. – Т. 18, № 2. – С. 130–142. (Оригинал: Loirat C., Fremeaux-Bacchi V., Johnson S. – приведено в адаптации для соответствия ГОСТ)
2. Орт Д., Хан Дж.Р., Кох Г. Шига-токсин и система комплемента при гемолитико-уремическом синдроме // Инфекция и иммунитет. – 2018. – Т. 86, № 5. – e00151-18. (адаптировано: Orth D., Khan J.R., Koch G.)
3. Нестер В.М., Томас К.П., Смит Р.Д. Атипичный гемолитико-уремический синдром: дисрегуляция комплемента и таргетная терапия // Журнал Американского общества нефрологов. – 2015. – Т. 26, № 11. – С. 2629–2639. (Nester C.M., Thomas C.P., Smith R.J.H.)