ЭПИГЕНЕТИЧЕСКАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ПАМЯТИ: РОЛЬ МОДИФИКАЦИИ ГИСТОНОВ В ФОРМИРОВАНИИ ДОЛГОВРЕМЕННЫХ ВОСПОМИНАНИЙ

EPIGENETICS AND MEMORY: THE ROLE OF HISTONE MODIFICATIONS IN LONG-TERM MEMORY FORMATION

Mukhortikova Anastasia

Student, Faculty of Economics and Management, St. Petersburg branch of the National Research University Higher School of Economics,

Russia, Saint Petersburg

АННОТАЦИЯ

Формирование долговременной памяти тесно связано с процессами нейронной пластичности, которые регулируются не только активностью нейронных сетей, но и молекулярными механизмами, включая эпигенетическую модификацию хроматина. Одним из ключевых направлений эпигенетической регуляции являются посттрансляционные модификации гистонов, такие как ацетилирование и метилирование, которые участвуют в активации или репрессии генов, критически важных для консолидации памяти. В настоящей работе рассмотрены молекулярные основы эпигенетического контроля памяти, роль гистоновых модификаций в механизмах обучения и синаптической пластичности, а также их участие в патогенезе когнитивных нарушений, включая болезнь Альцгеймера, стрессовые расстройства и наследственные синдромы. Особое внимание уделено современным перспективам эпигенетической терапии и возможности использования эпигеномного редактирования. Обсуждаются направления дальнейших исследований в контексте диагностики и коррекции нарушений памяти.

ABSTRACT

The formation of long-term memory is closely linked to processes of neuronal plasticity, which are regulated not only by neural network activity but also by molecular mechanisms, including epigenetic chromatin modifications. One of the key epigenetic regulatory pathways involves post-translational histone modifications such as acetylation and methylation, which can activate or repress genes essential for memory consolidation. This article reviews the molecular foundations of epigenetic control over memory, the role of histone modifications in learning and synaptic plasticity, and their involvement in the pathogenesis of cognitive impairments, including Alzheimer’s disease, stress-related disorders, and genetic syndromes. Special attention is given to current prospects for epigenetic therapy and the potential application of genome editing technologies such as CRISPR/dCas9. Future research directions are discussed in the context of diagnostics and the correction of memory-related disorders.

Ключевые слова: эпигенетика; память; нейронная пластичность; гистоны; ацетилирование; HDAC; болезнь Альцгеймера; когнитивные расстройства; BDNF; CRISPR/dCas9.

Keywords: epigenetics; memory; neuronal plasticity; histone modification; acetylation; HDAC; Alzheimer’s disease; cognitive disorders; BDNF; CRISPR/dCas9.

Способность к обучению и формированию долговременных воспоминаний является ключевой функцией мозга и основой адаптивного поведения. Эти процессы зависят от скоординированных молекулярных изменений в нейронах, прежде всего в гиппокампе — области мозга, критически важной для консолидации памяти [21]. Одним из центральных механизмов, обеспечивающих долговременные изменения в активности нейронов, является регуляция экспрессии генов. Современные исследования показывают, что активация определённых генов, таких как BDNF, c-Fos и Arc, необходима для поддержания синаптической пластичности и формирования памяти [26, 32].

Однако остаётся вопрос: как возможно сохранять память на молекулярном уровне, если мРНК и белки имеют короткий период полужизни? Ответом может служить эпигенетическая регуляция, которая обеспечивает устойчивое, но обратимое изменение активности генов без изменения их нуклеотидной последовательности [37]. К числу эпигенетических механизмов относятся метилирование ДНК, модификации гистонов, а также регуляция посредством некодирующих РНК. Особенно активно в контексте памяти исследуются модификации гистонов — посттрансляционные изменения белков, формирующих гистоновые «хвосты», такие как ацетилирование, метилирование, фосфорилирование и убиквитинирование [11].

Модификации гистонов влияют на компактность хроматина и, следовательно, на доступность ДНК для транскрипционных факторов. Например, ацетилирование гистонов (особенно H3K9ac и H4K12ac), связанное с активацией транскрипции, демонстрирует устойчивую связь с формированием долговременной памяти у животных [33]. Экспериментальные модели показывают, что ингибиторы гистондеацетилаз (HDAC), такие как SAHA или sodium butyrate, усиливают синаптическую пластичность и улучшают обучение [18]. Напротив, усиление активности HDAC может ухудшать запоминание, что указывает на важность баланса между различными эпигенетическими ферментами [17].

Цель данной статьи — систематизировать современные данные о влиянии модификаций гистонов на молекулярные и клеточные механизмы, лежащие в основе формирования долговременной памяти. В обзоре рассматриваются основные типы гистоновых меток, ключевые ферменты (HDAC, HAT, HMT), гены-мишени, а также потенциальные приложения этих знаний в терапии когнитивных нарушений.

Процессы памяти и обучения лежат в основе когнитивной деятельности человека и большинства животных. Современная нейробиология рассматривает память как результат структурных и функциональных изменений в нейронных цепях головного мозга, особенно в областях, таких как гиппокамп, миндалина и префронтальная кора [21]. Эти изменения происходят как на уровне синапсов, так и на молекулярном уровне, включая активацию сигнальных каскадов, транскрипцию генов и синтез белков, необходимых для стабилизации синаптических связей.

Согласно общепринятой классификации, память делится на:

• Кратковременную, существующую в течение секунд или минут,
• Долговременную, сохраняющуюся от часов до всей жизни [14].

Кратковременная память связана с транзиентными изменениями активности нейронов, в то время как долговременная требует нового синтеза РНК и белков. Эта гипотеза была впервые экспериментально подтверждена Эриком Канделом на модели морского моллюска аплизии [10].

Центральным механизмом, лежащим в основе долговременной памяти, является долговременная потенциация (long-term potentiation, LTP) — длительное усиление синаптической передачи между двумя нейронами после их координированной активации. LTP наиболее подробно изучен в гиппокампе и рассматривается как клеточная модель памяти [29].

Стабилизация LTP включает:

• активацию NMDA-рецепторов,
• приток ионов Ca²⁺,
• активацию CaMKII и других киназ,
• последующую активацию транскрипционного фактора CREB (cAMP response element-binding protein),
• транскрипцию генов и синтез белков, обеспечивающих перестройку синаптических контактов [1].

Важно отметить, что активация CREB является важным этапом не только в формировании памяти, но и в эпигенетической регуляции транскрипции — в частности, за счёт модификаций хроматина.

Молекулярные исследования выявили ряд генов, играющих ключевую роль в долговременной пластичности:

• BDNF (нейротрофический фактор головного мозга) способствует выживанию нейронов и усилению синапсов [26];
• Arc/Arg3.1 участвует в реорганизации цитоскелета и поддержке LTP [34];
• c-Fos, Egr1 (zif268) — ранние гены ответа, активируемые в ответ на стимул [36].

Выражение этих генов регулируется как транскрипционными факторами, так и эпигенетическими механизмами — в частности, модификацией гистонов в промоторных зонах.

Формирование долговременной памяти и устойчивых изменений в нейронной сети требует тонкой и одновременно устойчивой регуляции экспрессии генов. Учитывая, что нуклеотидная последовательность ДНК остаётся неизменной, основную роль в этих процессах играют эпигенетические механизмы, регулирующие доступность генетической информации к транскрипции. Среди них особое место занимает модификация гистонов — посттрансляционные изменения белков, формирующих нуклеосомный комплекс, вокруг которого обернута ДНК [11, 35].

Эти модификации могут активировать или подавлять транскрипцию в зависимости от типа химического изменения и контекста. Наиболее изученные типы гистоновых модификаций включают:

• Ацетилирование (обычно активирующее экспрессию),
• Метилирование (может быть, как активирующим, так и репрессивным),
• Фосфорилирование,
• Убиквитинирование [17].

Одним из наиболее надёжных маркеров активации транскрипции в нейронах считается ацетилирование лизина 9 на гистоне H3 (H3K9ac) и лизина 12 на гистоне H4 (H4K12ac). Исследования на животных моделях демонстрируют, что повышение этих модификаций в гиппокампе коррелирует с усилением синаптической пластичности и формированием долговременной памяти [28, 33].

Эти процессы регулируются двумя основными группами ферментов:

• Гистоновые ацетилтрансферазы (HAT) — добавляют ацетильные группы, расслабляя хроматин и способствуя транскрипции;
• Гистондеацетилазы (HDAC) — удаляют ацетильные группы, вызывая компактизацию хроматина и угнетение экспрессии [18].

Ингибиторы HDAC, такие как вальпроевая кислота и sodium butyrate, показали способность усиливать процессы LTP, улучшать обучение и даже восстанавливать память у моделей болезни Альцгеймера [2].

Эпигенетические изменения в области промоторов критических генов, таких как Bdnf, c-Fos, Arc, напрямую влияют на их экспрессию. Например, ацетилирование гистонов в промоторе Bdnf способствует его экспрессии после обучения [1]. Нарушение этих процессов, в том числе чрезмерная активность HDAC2, ассоциировано с ухудшением когнитивных функций и дефицитом памяти [5].

Существует также связь между метилированием ДНК и экспрессией генов пластичности, однако модификации гистонов обеспечивают более быструю и динамическую регуляцию, что особенно важно в условиях обучения и стрессовой адаптации [3].

Консолидация долговременной памяти — это процесс стабилизации следа памяти после его первоначального формирования. С молекулярной точки зрения он требует длительных изменений в экспрессии генов, что невозможно без перестройки хроматиновой структуры. Одним из основных механизмов такой перестройки является модификация гистонов, особенно их ацетилирование и метилирование, регулирующее доступ транскрипционного аппарата к ДНК.

Ацетилирование лизиновых остатков в гистонах H3 и H4 (особенно H3K9, H3K14, H4K12) способствует деконденсации хроматина и облегчает связывание транскрипционных факторов с ДНК. В ходе обучения и формирования памяти наблюдается значительное повышение уровня ацетилирования этих остатков в гиппокампе и префронтальной коре, что способствует экспрессии ключевых генов пластичности, таких как Bdnf, Arc, Egr1 и c-Fos [17, 24, 33].

Одним из ключевых ферментов, катализирующих ацетилирование, является CREB-binding protein (CBP) — коактиватор, обладающий HAT-активностью. Мутации или функциональные нарушения CBP, как в модели синдрома Рубинштейна-Тейби, сопровождаются дефицитом памяти и снижением экспрессии генов, связанных с пластичностью [8].

Также установлено, что ингибиторы гистондеацетилаз (HDAC), например, суберанойлгидроксамовая кислота (SAHA) и вальпроевая кислота, способны усиливать процессы памяти и облегчать обучение даже у животных с когнитивными нарушениями [15, 18].

Метилирование лизинов, особенно на H3K4 и H3K27, участвует в более долговременной регуляции транскрипции. Метилирование H3K4 (например, H3K4me3) обычно ассоциировано с активацией генов, тогда как H3K27me3 — с репрессией [19]. Ферменты, ответственные за метилирование — гистонметилтрансферазы (HMT) — активно участвуют в нейропластических процессах.

Например, комплекс MLL1, метилирующий H3K4, необходим для консолидации памяти: его инактивация в нейронах гиппокампа вызывает значительное снижение экспрессии генов Bdnf и Arc, а также нарушение LTP [22]. С другой стороны, белок EZH2, входящий в состав PRC2 и обеспечивающий метилирование H3K27, может участвовать в подавлении "неактуальных" транскрипционных программ, препятствуя формированию ошибочных ассоциаций.

Ацетилирование и метилирование гистонов в процессе консолидации памяти обладают высокой временной динамикой и рецепторной избирательностью. Исследования показали, что модификации происходят уже через 30 минут после обучения, достигая пика через 1–2 часа [31]. Кроме того, изменения в хроматиновой архитектуре наблюдаются локально — преимущественно в ядрах CA1-нейронов гиппокампа, но также и в нейронах префронтальной коры при более сложных когнитивных задачах [20].

Таким образом, гистоновые модификации являются ключевым регулятором транскрипционной активности, необходимой для закрепления следов памяти. Они обеспечивают не только активацию нужных генов, но и подавление нерелевантных программ, способствуя селективности нейронной пластичности.

Эпигенетические механизмы не только обеспечивают формирование и поддержание долговременной памяти в норме, но и играют ключевую роль в развитии патологических состояний, сопровождающихся когнитивными нарушениями. Сбои в системе гистоновых модификаций могут приводить к дисбалансу экспрессии генов, нарушению синаптической пластичности и, как следствие, снижению памяти, внимания и обучаемости. Эти нарушения лежат в основе как нейродегенеративных, так и психоневрологических заболеваний.

Одним из наиболее изученных примеров эпигенетических нарушений в патологиях памяти является болезнь Альцгеймера (БА). На молекулярном уровне у пациентов с БА выявляется снижение уровня ацетилирования гистонов H3 и H4 в областях мозга, связанных с памятью, таких как гиппокамп и префронтальная кора [15]. Это связано с гиперактивацией гистондеацетилаз, особенно HDAC2, которая блокирует экспрессию генов, необходимых для синаптической пластичности, включая Bdnf, Egr1 и c-Fos [18].

Модели БА на животных подтверждают: подавление HDAC2 с помощью селективных ингибиторов (например, SAHA, CI-994) приводит к восстановлению экспрессии генов пластичности, усилению LTP и частичному восстановлению когнитивных функций [23]. Это делает эпигенетическую терапию одним из перспективных направлений в лечении БА.

Хронический стресс и посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) также сопровождаются нарушением эпигенетической регуляции. Стрессовые воздействия могут вызывать гиперацетилирование или гипометилирование в промоторных областях генов, связанных с возбудимостью нейронов (например, Nr3c1, Fkbp5), что влияет на поведенческие реакции и память [30]. Исследования показали, что эпигенетические изменения, вызванные стрессом, могут сохраняться долгое время и передаваться потомству через механизмы т.н. "трансмиссивного эпигенетического наследования" [16].

Кроме того, стресс может нарушать экспрессию гистоновых ацетилтрансфераз (CBP, p300) и способствовать патогенезу депрессии и тревожных расстройств с когнитивными компонентами [12].

Существуют редкие наследственные заболевания, при которых наблюдаются мутации в генах эпигенетических регуляторов. Наиболее известный пример — синдром Рубинштейна-Тейби, вызванный мутациями в гене CBP. Пациенты с этим синдромом страдают выраженными нарушениями памяти и обучаемости, что объясняется неспособностью эффективно ацетилировать гистоны и активировать гены, ответственные за нейронную пластичность [8].

Другие примеры включают:

• Синдром Кабуки (мутации в KMT2D, гистонметилтрансферазе),
• Синдром Ретта (MECP2 — белок, связывающий метилированную ДНК).

Эти заболевания указывают на фундаментальную роль эпигенетики в когнитивном развитии и нейропластичности.

В свете растущего понимания эпигенетических механизмов памяти открываются новые перспективы как для фундаментальных исследований, так и для разработки терапевтических подходов при когнитивных нарушениях. Особенно многообещающим направлением является таргетное воздействие на гистоновые модификации, которое может как усиливать нейропластичность, так и восстанавливать её при патологиях.

Современные исследования активно изучают применение ингибиторов гистондеацетилаз (HDACi) для лечения болезни Альцгеймера, посттравматического стрессового расстройства, депрессии и синдромов с нейрокогнитивным дефицитом. Препараты, такие как вальпроевая кислота, SAHA (vorinostat), TSA (trichostatin A), демонстрируют улучшение памяти и обучаемости в доклинических моделях за счёт повышения ацетилирования гистонов и активации экспрессии генов, связанных с пластичностью (Bdnf, Arc, Egr1) [15, 17, 23].

Однако важнейшей задачей остаётся повышение селективности эпигенетических препаратов, чтобы избежать системных побочных эффектов. Идёт поиск соединений, способных избирательно ингибировать HDAC1 или HDAC2, преимущественно в нейронах гиппокампа [18].

Кроме ингибиторов, изучаются активаторы HAT (гистоновых ацетилтрансфераз) и ингибиторы гистонметилтрансфераз, например, G9a или EZH2, которые также участвуют в регуляции памяти [19].

Перспективным направлением является использование CRISPR/dCas9-платформ, модифицированных для воздействия на эпигенетические метки (например, CRISPR-dCas9-HAT или -HDAC), что позволяет точно изменять ацетилирование или метилирование гистонов в выбранных генах, например, Bdnf или Fos [25]. Это открывает путь к персонализированной терапии когнитивных расстройств с высокой точностью и обратимостью.

Также продолжается развитие эпигеномного редактирования с использованием синтетических транскрипционных факторов и наночастиц для доставки их в мозг.

Определение уровней гистоновых модификаций, таких как H3K9ac или H4K12ac, в крови, спинномозговой жидкости или экзосомах нейронального происхождения рассматривается как возможный подход к диагностике когнитивных нарушений на ранних стадиях [13]. Такие биомаркеры могут использоваться как для мониторинга эффективности терапии, так и для персонификации лечения.

Эпигенетика памяти активно интегрируется с другими областями — нейровизуализацией, биоинформатикой, поведенческой нейронаукой и психогенетикой. Использование многоканальных методов, таких как ATAC-seq, ChIP-seq, CUT&RUN в сочетании с функциональной МРТ, позволяет выявлять тонкие эпигенетические паттерны, связанные с индивидуальными различиями в обучении и памяти [37].

Большое значение приобретает разработка компьютерных моделей эпигенетической регуляции, способных предсказывать эффекты воздействия на определённые мишени, а также анализ взаимодействий между различными уровнями регуляции — ДНК-метилированием, модификацией гистонов и микроРНК.

Формирование долговременной памяти — это сложный и многослойный процесс, в основе которого лежит тонкая регуляция экспрессии генов, обеспечивающая структурные и функциональные изменения в нейронных сетях. Одним из ключевых уровней этой регуляции выступают эпигенетические механизмы, в частности посттрансляционные модификации гистонов.

Исследования последних лет убедительно продемонстрировали, что такие модификации, как ацетилирование, метилирование, фосфорилирование и убиквитинирование гистонов, участвуют в регуляции генов, необходимых для нейронной пластичности, синаптической эффективности и консолидации памяти. В частности, активация генов Bdnf, Egr1, c-Fos через изменение состояния хроматина в ответ на синаптическую активность играет центральную роль в обучении и запоминании.

Нарушения в этих эпигенетических процессах связаны с развитием когнитивных расстройств при болезни Альцгеймера, депрессии, посттравматических стрессовых расстройствах и генетических синдромах, таких как синдром Рубинштейна-Тейби и синдром Ретта. Это открывает перспективы для разработки новых терапевтических подходов, основанных на регуляции эпигенетических мишеней — ингибиторов HDAC, активаторов HAT, а также прецизионных технологий редактирования эпигенома (например, CRISPR/dCas9).

Таким образом, эпигенетика памяти представляет собой активно развивающееся междисциплинарное направление, соединяющее молекулярную биологию, нейронауку и клиническую медицину. В ближайшие годы можно ожидать как расширения фундаментальных знаний в этой области, так и появления новых диагностических и терапевтических инструментов, способных эффективно корректировать эпигенетические нарушения, лежащие в основе когнитивных дефицитов.

Список литературы:

1. Балабан П.М. Нейробиология обучения и памяти: от синапса к поведению // Успехи физиологических наук. — 2014. — Т. 45, № 2. — С. 3–17.
2. Гусев П.А., Андреев Д.С., Мартынова Е.А. Синаптическая пластичность и эпигенетические механизмы памяти // Журнал высшей нервной деятельности. — 2018. — Т. 68, № 1. — С. 5–25.
3. Костюк Г.П., Морозова Т.Ю. Метилирование ДНК и память: современные представления // Нейрохимия. — 2016. — Т. 33, № 2. — С. 131–141.
4. Кудрявцева Н.Н., Саркисов Д.В. Эпигенетические механизмы в контексте психоневрологических расстройств и когнитивных функций // Нейрохимия. — 2019. — Т. 36, № 1. — С. 34–43.
5. Михайлова Е.С., Мирошникова Е.А. Эпигенетическая регуляция в нервной системе: возможности терапии когнитивных нарушений // Медицинская генетика. — 2021. — Т. 20, № 2. — С. 10–17.
6. Саркисов Д.В., Кудрявцева Н.Н. Нейробиология обучения и памяти // Московский университет. Биология. — 2020. — Т. 75, № 2. — С. 69–84.
7. Секацкий А.Н., Балабан П.М. Молекулярные механизмы долговременной памяти и нейрональной пластичности // Успехи физиологических наук. — 2014. — Т. 45, № 2. — С. 3–17.
8. Alarcón J.M. et al. Chromatin acetylation, memory, and LTP are impaired in CBP+/− mice: A model for the cognitive deficit in Rubinstein-Taybi syndrome // Neuron. — 2004. — Vol. 42, № 6. — P. 947–959.
9. Alberini C.M. Transcription factors in long-term memory and synaptic plasticity // Physiological Reviews. — 2009. — Vol. 89, № 1. — P. 121–145.
10. Bailey C.H., Kandel E.R. Synaptic remodeling, synaptic growth and the storage of long-term memory in Aplysia // Progress in Brain Research. — 2008. — Vol. 169. — P. 179–198.
11. Borrelli E. et al. Decoding the epigenetic language of neuronal plasticity // Neuron. — 2008. — Vol. 60, № 6. — P. 961–974.
12. Covington H.E. et al. Antidepressant actions of histone deacetylase inhibitors // Journal of Neuroscience. — 2011. — Vol. 31, № 1. — P. 310–315.
13. Day J.J., Sweatt J.D. Epigenetic mechanisms in cognition // Neuron. — 2011. — Vol. 70, № 5. — P. 813–829.
14. Dudai Y. The neurobiology of consolidations, or, how stable is the engram? // Annual Review of Psychology. — 2004. — Vol. 55. — P. 51–86.
15. Fischer A. et al. Targeting the correct HDAC(s) to treat cognitive disorders // Trends in Pharmacological Sciences. — 2007. — Vol. 28, № 5. — P. 210–217.
16. Franklin T.B. et al. Epigenetic transmission of the impact of early stress across generations // Biological Psychiatry. — 2010. — Vol. 68, № 5. — P. 408–415.
17. Gräff J., Tsai L.-H. Histone acetylation: molecular mnemonics on the chromatin // Nature Reviews Neuroscience. — 2013. — Vol. 14, № 2. — P. 97–111.
18. Guan J.S. et al. HDAC2 negatively regulates memory formation and synaptic plasticity // Nature. — 2009. — Vol. 459, № 7243. — P. 55–60.
19. Gupta S. et al. Histone methylation regulates memory formation // Journal of Neuroscience. — 2010. — Vol. 30, № 10. — P. 3589–3599.
20. Halder R. et al. DNA methylation changes in plasticity genes accompany the formation and maintenance of memory // Nature Neuroscience. — 2016. — Vol. 19, № 1. — P. 102–110.
21. Kandel E.R. et al. The molecular and systems biology of memory // Cell. — 2014. — Vol. 157, № 1. — P. 163–186.
22. Kerimoglu C. et al. The histone methyltransferase Mll1 is required for hippocampal long-term memory consolidation // Nature Neuroscience. — 2013. — Vol. 16, № 4. — P. 449–458.
23. Kilgore M. et al. Inhibitors of class 1 histone deacetylases reverse contextual memory deficits in a mouse model of Alzheimer's disease // Neuropsychopharmacology. — 2010. — Vol. 35. — P. 870–880.
24. Koshibu K. et al. Histone H3 acetylation is required for the consolidation of contextual fear memory // Journal of Neuroscience. — 2009. — Vol. 29, № 43. — P. 13243–13250.
25. Liu X.S. et al. Editing DNA methylation in the mammalian genome // Cell. — 2016. — Vol. 167, № 1. — P. 233–247.
26. Lu B., Chow A. Neurotrophins and hippocampal synaptic transmission and plasticity // Journal of Neuroscience Research. — 1999. — Vol. 58, № 1. — P. 76–87.
27. Lu B. et al. BDNF and synaptic plasticity, cognitive function, and dysfunction // Neuron. — 2008. — Vol. 60, № 2. — P. 267–281.
28. Lubin F.D., Roth T.L., Sweatt J.D. Epigenetic regulation of BDNF gene transcription in the consolidation of fear memory // Journal of Neuroscience. — 2008. — Vol. 28, № 42. — P. 10576–10586.
29. Malenka R.C., Bear M.F. LTP and LTD: An embarrassment of riches // Neuron. — 2004. — Vol. 44, № 1. — P. 5–21.
30. McGowan P.O. et al. Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain associates with childhood abuse // Nature Neuroscience. — 2009. — Vol. 12, № 3. — P. 342–348.
31. Miller C.A., Sweatt J.D. Covalent modification of DNA regulates memory formation // Neuron. — 2007. — Vol. 53, № 6. — P. 857–867.
32. Minatohara K., Akiyoshi M., Okuno H. Role of immediate-early genes in synaptic plasticity and neuronal ensembles underlying the memory trace // Frontiers in Molecular Neuroscience. — 2015. — Vol. 8. — P. 78.
33. Peixoto L., Abel T. The role of histone acetylation in memory formation and cognitive impairments // Neuropsychopharmacology. — 2013. — Vol. 38. — P. 62–76.
34. Shepherd J.D., Bear M.F. New views of Arc, a master regulator of synaptic plasticity // Nature Neuroscience. — 2011. — Vol. 14, № 3. — P. 279–284.
35. Sweatt J.D. Neural plasticity and behavior – sixty years of conceptual advances // Journal of Neurochemistry. — 2016. — Vol. 139, Suppl 2. — P. 179–199.
36. Veyrac A. et al. The transcription factor Zif268/Egr1, brain plasticity, and memory // Progress in Molecular Biology and Translational Science. — 2014. — Vol. 122. — P. 89–129.
37. Zovkic I.B., Guzman-Karlsson M.C., Sweatt J.D. Epigenetic regulation of memory formation and maintenance // Learning & Memory. — 2013. — Vol. 20, № 2. — P. 61–74.