ТЕРАПИЯ БОЛЕЗНИ ПОМПЕ ПРЕПАРАТАМИ РЕКОМБИНАНТНОЙ А-ГЛЮКОЗИДАЗЫ

АННОТАЦИЯ

В данной статье приведена информация об этиологии и патогенезе болезни Помпе, дано описание патогенетической ферментозаместительной терапии (ФЗТ) болезни Помпе с поздним началом (БППН) препаратами рекомбинантной а-глюкозидазы. Охарактеризованы особенности состава, фармакокинетики и фармакодинамики препарата алглюкозидазы альфа (АГА), являющихся причиной снижения с течением времени эффективности проводимой ФЗТ. Объяснены предпосылки разработки и практического внедрения препарата нового поколения - авалглюкозидазы альфа (АВА). Приведены данные ряда клинических исследований, продемонстрировавшие убедительные преимущества АВА по сравнению с АГА.

Ключевые слова: болезнь Помпе, болезнь Помпе позднего начала, лизосомальные болезни накопления, ферментозаместительная терапия, алглюкозидаза альфа, авалглюкозадаза альфа.

Болезнь Помпе основные сведения об этиологии и патогенезе

Болезнь Помпе (генерализованный гликогеноз, гликогеноз II типа, МКБ 10 — E74.0) — наследственное заболевание, которое входит в группу лизосомных болезней накопления, связанное с дефицитом фермента кислой α-глюкозидазы (мальтазы) в лизосомах и накоплением гликогена в скелетных мышцах, сердечной мышце, печени, мышцах языка. Болезнь характеризуется мышечной гипотонией, прогрессирующей мышечной слабостью, сердечной и дыхательной недостаточностью. В зависимости от времени дебюта клинических симптомов болезни Помпе различают две формы заболевания: младенческую форму и форму заболевания с поздним началом.

Форма БППН (Болезни Помпе с поздним началом) характеризуется более доброкачественным течением на протяжении многих лет или десятилетий, отсутствием или редким развитием кардиомиопатии, фенотипом поясно-конечностной миодистрофии с поражением паравертебральных мышц и обязательной заинтересованностью дыхательных мышц, в первую очередь диафрагмы, что при естественном течении заболевания (при отсутствии патогенетической нозомодифицирующей терапии) определяет неблагоприятный прогноз - пациенты погибают вследствие развития дыхательной недостаточности на фоне частичной или полной потери мобильности. Респираторные нарушения существенно влияют на прогноз и качество жизни пациентов, определяя важность своевременной диагностики и мониторинга функции внешнего дыхания. В патогенезе дыхательной дисфункции при БППН основную роль играют гликогеновая миопатия диафрагмы и других дыхательных мышц, а также, вероятно, нейронопатия, обусловленная поражением мотонейронов спинного мозга. Клинические проявления включают прогрессирующую одышку, ортопноэ, ночную гиповентиляцию, сопровождающуюся утренними головными болями и дневной сонливостью. Диагноз подтверждается с помощью ферментной и молекулярно-генетической диагностики; для оценки выраженности дыхательной недостаточности используют спирометрию и полисомнографию [1].

Для пациентов с болезнью Помпе рекомендована пожизненная ферментная заместительная терапия рекомбинантной человеческой кислой α-глюкозидазой. Назначение терапии на ранних стадиях заболевания улучшает прогноз, повышает качество жизни пациентов и предотвращает их инвалидизацию.

Развитие болезни Помпе ассоциировано с мутациями гена GAA, кодирующего фермент кислую α-глюкозидазу, который отвечает за деградацию гликогена в лизосомах [2]. Для болезни Помпе характерен аутосомно-рецессивный тип наследования [3].

Алглюказидаза альфа. Особенности фармакокинетики и фармакодинамики. Недостатки.

С 2006 г. в мире для лечения всех форм БП применяется ферментный препарат алглюкозидаза альфа (АГА), созданный фирмой "Джензайм" (США), вошедшей в группу компаний "Санофи" (Франция), который включен во все стандарты лечения этого орфанного заболевания [4, 5].

Применение патогенетической терапии при БП обеспечивает существенное замедление прогрессирования заболевания, улучшает состояние костно-мышечной системы и стабилизацию респираторной функции, повышает выживаемость пациентов и значительно удлиняет период жизни до наступления необходимости в вентиляции легких и использовании кресла-коляски для передвижения.

Действие фермента АГА обусловлено наличием на поверхности молекулы маннозо-6-фосфатного (М6Ф) лиганда, обеспечивающего его связь с М6Ф-рецептором, расположенным на поверхности мембраны таргетной клетки, что способствует проникновению молекулы фермента с помощью процесса эндоцитоза внутрь лизосомы [6, 7].

После внутривенного введения препарата в плазме крови достигается его высокая концентрация, но только часть фермента достигает скелетных, гладких мышц и миокарда. Нарушение доставки препарата в таргетные ткани обусловлено несколькими факторами [8]:

- трансцитоз через эндотелий сосудов приводит к плохому распределению АГА в интерстициальной ткани;

- молекула АГА нестабильна при нейтральном pH плазмы крови, что может приводить к деградации препарата в сосудистом русле;

- препарат в значительной степени выводится из кровотока органами и тканями, не являющимися таргетными (например, печенью, селезенкой и другими органами лимфатической системы, желудочно-кишечным трактом);

- молекулы АГА иммуногенны и вызывают образование нейтрализующих антител класса иммуноглобулин G (IgG).

Наличие всего лишь 1 М6Ф-лиганда на поверхности молекулы АГА и необходимость процесса эндоцитоза вносят свой вклад в субоптимальный профиль поглощения фермента таргетными тканями.

Особенности фармакокинетики АГА, описанные выше, являются причиной снижения со временем эффективности проводимой ФЗТ.

Авалглюкозидаза альфа.

Снижение терапевтического потенциала АГА с течением времени потребовало разработки и практического внедрения препарата ФЗТ нового поколения. Был синтезирован препарат авалглюкозидаза альфа (АВА, компания "Санофи"), который в существенной степени лишен недостатков АГА.

Авалглюкозидаза альфа представляет собой рекомбинантную форму человеческой кислой а-1,4-глюкозидазы, разработанную как модифицированная версия АГА, обладающая улучшенными фармакокинетическими характеристиками и более эффективной доставкой в мышечные клетки [9]. Ключевым отличием АВА является повышенное содержание бис-маннозо-6-фосфатных гликановых групп, благодаря которым уровень маннозо-6-фосфата (М6Ф) примерно в 15 раз выше в сравнении с АГА [10]. Это обеспечивает более эффективное связывание фермента с М6Ф-рецепторами на поверхности мышечных клеток и способствует его лучшему проникновению в мышечную ткань. Благодаря этой модификации АВА обладает лучшими фармакокинетическими свойствами, более эффективным проникновением в лизосомы мышечных волокон, включая диафрагмальные мышцы, и более выраженной способностью к расщеплению накопленного в мышечной ткани гликогена.

Высокая эффективность АВА, особенно в отношении дыхательной функции, подтверждена результатами клинических исследований. В ключевом РКИ фазы 3 (COMET) АВА сравнивали с АГА у пациентов с БППН, ранее не получавших ФЗТ. В исследование было включено 100 пациентов в возрасте >3 лет, которые были рандомизированы в соотношении 1 : 1 в группы АВА или АГА с получением соответствующего препарата в дозе 20 мг/кг каждые 2 нед в течение 49 нед [9]. По результатам исследования, через 49 нед лечения прирост ФЖЕЛ у пациентов в группе АВА составил в среднем 2,9 процентных пункта (п.п.) по сравнению с исходным уровнем, тогда как в группе АГА аналогичный показатель улучшился всего на 0,5 п.п. (межгрупповая разница около 2,4 п.п.). Это различие превышало заранее заданный порог не меньшей эффективности (non-inferiority) и было близко к достижению статистической значимости по критерию превосходства АВА над АГА (p « 0,06). Кроме улучшения легочной функции у пациентов, получавших АВА, наблюдалось более значительное улучшение функциональной выносливости. Так, расстояние, пройденное в 6-МТ, через 49 нед терапии увеличилось на 32 м в группе АВА, тогда как в группе АГА практически не изменилось (+2 м) [9]. Таким образом, хотя формальные критерии статистического превосходства в первичной конечной точке (ФЖЕЛ) по итогам 49 нед достигнуты не были, совокупные результаты убедительно демонстрируют клинически значимое преимущество АВА в отношении как дыхательной, так и моторной функции у пациентов с БППН. Дополнительный объединенный анализ данных клинических исследований (включавший как COMET, так и более ранние исследования АВА - NEO1 и NEO-EXT) подтвердил статистически значимый эффект АВА по сравнению с АГА - средний прирост ФЖЕЛ в группе АВА был на 2-3% выше в течение 1-го года терапии, что полностью соответствует выводам исследования COMET и дополнительно подтверждает преимущество нового препарата в отношении стабилизации и улучшения дыхательной функции [10].

В post hoc анализе при исключении 1 статистического "выброса" - пациента с сопутствующей тяжелой хронической обструктивной болезнью легких и крайне низкой исходной ФЖЕЛ - было выявлено статистически значимое превосходство АВА над АГА по приросту ФЖЕЛ (p = 0,013), причем непараметрический анализ всех данных также подтвердил преимущество АВА (p = 0,019) [11]. Эти результаты указывают на потенциально более высокую клиническую эффективность АВА и подчеркивают важность учета влияния статистических "выбросов" и применения чувствительных статистических методов при оценке эффективности терапии редких заболеваний, чтобы надежно выявлять преимущества лечения при планировании будущих исследований.

Продленная фаза исследования COMET предусматривала открытое продолжение терапии АВА на протяжении до 289 нед (около 5,5 года). После завершения первоначального 49-недельного периода двойного слепого исследования все участники были переведены на лечение АВА в открытой фазе исследования. В рамках открытой продленной фазы COMET пациенты получали внутривенные инфузии АВА в дозировке 20 мг/кг каждые 2 нед. К 97-й неделе у пациентов, изначально лечившихся АВА, сохранялся ранее достигнутый прирост ФЖЕЛ, который в среднем составлял 2,65% от исходного уровня. В то же время у пациентов, переведенных на АВА после завершения 49-недельного периода лечения АГА, улучшение показателей ФЖЕЛ оказалось менее выраженным и в среднем составило лишь 0,36% от исходного уровня [12]. Тем не менее после перехода на терапию АВА отмечалась стабилизация дыхательной функции и наблюдалось улучшение показателей 6-МТ: в группе переключения пройденное расстояние увеличилось в среднем на 5,33 м в период с 49-й по 97-ю неделю терапии АВА, тогда как в группе, получавшей АВА с начала исследования, - на 18,60 м [12].

Продолжение терапии АВА в рамках продленной фазы исследования отличалось хорошей переносимостью, при этом профиль безопасности оставался стабильным и не изменился по сравнению с первыми 49 нед лечения. Частота нежелательных явлений, ассоциированных с терапией, была сопоставимой у пациентов, продолживших терапию АВА (56,9%) и перешедших на нее с АГА (56,8%). В ходе наблюдения не было выявлено новых серьезных проблем безопасности, что подтвердило благоприятный профиль АВА при длительном применении [12].

Таким образом, результаты продленной фазы исследования COMET подтвердили долгосрочные преимущества раннего начала терапии АВА, а также клиническую целесообразность перевода на этот препарат пациентов, ранее получавших АГА. Полученные данные подчеркивают способность АВА стабилизировать дыхательную функцию и улучшать физическую выносливость пациентов при длительном применении, особенно если лечение было начато на ранних этапах БППН. Промежуточные данные открытой продленной фазы исследования подтверждают долгосрочные преимущества раннего начала терапии АВА перед терапией АГА [12]. Важно отметить, что окончательные результаты эффективности и безопасности АВА при наблюдении до 289 нед еще не опубликованы.

В клинической практике определены показания для перевода пациента с АГА на АВА. К ним относятся недостаточный терапевтический ответ на стандартную терапию (например, отсутствие ожидаемого улучшения, прогрессирующая мышечная слабость, усталость и снижение расстояния, пройденного в 6-МТ), нарастание дыхательных нарушений (снижение ФЖЕЛ, увеличение потребности в вентиляционной поддержке) на фоне лечения АГА, а также плохая переносимость или частые инфузионные реакции на препарат АГА. В подобных случаях рационально рассмотреть смену фермента на АВА с целью достижения более выраженного терапевтического эффекта. Первые результаты применения АВА в реальной клинической практике подтверждают обоснованность такого подхода. В серии наблюдений за 15 пациентами с БППН, длительно получавшими АГА и затем переведенными на АВА, у большинства больных было отмечено улучшение или стабилизация моторных функций по результатам тестов [14]. В подгруппе с выраженными дыхательными нарушениями у 4 из 7 пациентов после перехода на АВА улучшились показатели ФЖЕЛ, уменьшилась одышка и повысилась самооценка физической выносливости. Перевод пациентов с АГА на АВА в этой когорте отличался хорошей переносимостью - ни у одного из больных не возникло инфузионных реакций на АВА, все участники продолжили терапию, включая проведение домашних инфузий. При этом титры антител к ферменту оставались низкими (<1 : 12 800), что также свидетельствует о благоприятном профиле безопасности и низкой иммуногенности АВА в реальных клинических условиях [14].

Согласно результатам исследования COMET, частота инфузионных реакций составила около 26% в группе АВА и примерно 33% в группе АГА [9]. При этом все 5 случаев досрочного прекращения участия в исследовании наблюдались только среди пациентов, получавших АГА: у 4 из них причиной послужили нежелательные явления, включая 2 тяжелые инфузионные реакции. Частота серьезных нежелательных явлений на фоне терапии АВА была ниже в сравнении с АГА (16 против 25%); случаев смерти, связанных с терапией, не зафиксировано. Оба препарата вызывали образование антилекарственных антител у большинства пациентов, однако частота стойких высоких титров антител (>1 : 12 800) была ниже при терапии АВА (около 20% пациентов) по сравнению с АГА (около 33%). Кроме того, на фоне терапии АВА реже регистрировались случаи выявления нейтрализующих антител. Таким образом, иммуногенность АВА несколько ниже, что может уменьшать риск снижения эффективности терапии в долгосрочной перспективе [9].

Заключение

В целом профиль безопасности АВА сопоставим с профилем АГА, однако АВА потенциально характеризуется лучшей переносимостью, меньшей частотой инфузионных реакций и иммунных осложнений. Это обстоятельство в сочетании с доказанным более выраженным влиянием АВА на дыхательную функцию и физическую выносливость пациентов позволяет рассматривать данный препарат в качестве новой терапевтической опции и кандидата на роль стандарта терапии БППН, особенно у пациентов с недостаточным клиническим ответом на лечение АГА.

Список литературы:

1. Toscano A, Rodolico C, Musumeci O. Multisystem late onset Pompe disease (LOPD): an update on clinical aspects. Annals of Trans-lational Medicine 2019 Jul;7(13):284.
2. Koster, J. F., Busch, H. F. M., Slee, R. G., van Weerden, T. W. Glycogenosis type II: the infantile- and late-onset acid maltase deficiency observed in one family. Clin. Chim. Acta 87: 451-453, 1978 [PubMed: 28188]
3. Matsuishi, T., Yoshino, M., Terasawa, K., Nonaka, I. Childhood acid maltase deficiency: a clinical, biochemical, and morphologic study of three patients. Arch. Neurol. 41: 47-52, 1984 [PubMed: 6360103]
4. LUMIZYME (alglucosidase alfa) for injection, for intravenous use. Prescribing information. Cambridge, MA: Genzyme Corporation; 2014.
5. MYOZYME (alglucosidase alfa) injectable for intravenous infusion. Prescribing information. Cambridge, MA: Genzyme Corporation; May 2014.
6. Braulke T, Bonifacino JS. Sorting of lysosomal proteins. Biochimica et Biophysica Acta 2009 Apr;1793(4):605-14.
7. Wisselaar HA, Kroos MA, Hermans MM, van Beeumen J, Reuser AJ. Structural and functional changes of lysosomal acid alpha-glucosi-dase during intracellular transport and maturation. The Journal of Biological Chemistry 1993 Jan;268(3):2223-31.
8. Do HV, Khanna R, Gotschall R. Challenges in treating Pompe disease: an industry perspective. Annals of Translational Medicine 2019 Jul;7(13):291.
9. Diaz-Manera J, Kishnani PS, Kushlaf H, Ladha S, Mozaffar T, Straub V, Toscano A, van der Ploeg AT, Berger KI, Clemens PR, Chien YH, Day JW, Illarioshkin S, Roberts M, Attarian S, Borges JL, Bouhour F, Choi YC, Erdem-Ozdamar S, Goker-Alpan O, Kostera-Pruszczyk A, Haack KA, Hug C, Huynh-Ba O, Johnson J, Thibault N, Zhou T, Dimachkie MM, Schoser B; COMET Investigator Group. Safety and efficacy of avalglucosidase alfa versus alglucosidase alfa in patients with late-onset Pompe disease (COMET): a phase 3, randomised, multicentre trial [published correction appears in The Lancet. Neurology 2022 Apr;21(4):e4]. The Lancet. Neurology 2021 Dec;20(12):1012-26.
10. Sanofi Genzyme. Press Release. FDA approves Nexviazyme® (avalglucosidase alfa-ngpt), an important new treatment option for late-onset Pompe disease. Published August 6, 2021.
11. Mozaffar T, França LR, Msihid J, Shukla P, Proskorovsky I, Zhou T, Periquet M, An Haack K, Pollissard L, Straub V. Efficacy of avalglucosidase alfa on forced vital capacity in treatment-naïve patients with late-onset Pompe disease: a pooled analysis of clinical trials. Molecular Genetics and Metabolism Reports 2024 Jun;40:101109.
12. Boentert M, Campana ES, Attarian S, Diaz-Manera J, Dimachkie MM, Periquet M, Thibault N, Miossec P, Zhou T, Berger KI. Post-hoc nonparametric analysis of forced vital capacity in the COMET trial demonstrates superiority of avalglucosidase alfa vs alglucosidase alfa. Journal of Neuromuscular Diseases 2024;11(2):369-74.
13. Kishnani PS, Diaz-Manera J, Toscano A, Clemens PR, Ladha S, Berger KI, Kushlaf H, Straub V, Carvalho G, Mozaffar T, Roberts M, Attarian S, Chien YH, Choi YC, Day JW, Erdem-Ozdamar S, Illarioshkin S, Goker-Alpan O, Kostera-Pruszczyk A, van der Ploeg AT, An Haack K, Huynh-Ba O, Tammireddy S, Thibault N, Zhou T, Dimachkie MM, Schoser B; COMET Investigator Group. Efficacy and safety of avalglucosidase alfa in patients with late-onset Pompe disease after 97 weeks: a phase 3 randomized clinical trial. JAMA Neurology 2023 Jun;80(6):558-567.
14. Carter C, Boggs T, Case LE, Kishnani P. Real-world outcomes from a series of patients with late onset Pompe disease who switched from alglucosidase alfa to avalglucosidase alfa. Frontiers in Genetics 2024 Jan;15:1309146