ИССЛЕДОВАНИЕ ЗАВИСИМОСТИ КОНЦЕНТРАЦИИ 17-ГИДРОКСИПРОГЕСТЕРОНА ОТ ПОЛА НОВОРОЖДЁННЫХ, ОБСЛЕДУЕМЫХ В РАМКАХ ПРОГРАММЫ НЕОНАТАЛЬНОГО СКРИНИНГА НА ТЕРРИТОРИИ ПРИМОРСКОГО КРАЯ

Введение

Важность исследования концентрации 17-гидроксипрогестерона (17-ОНР) у новорождённых обусловлена его ролью в диагностике врождённой дисфункции коры надпочечников (ВДКН), одного из наиболее распространённых эндокринных заболеваний, выявляемых в рамках программ неонатального скрининга. ВДКН представляет собой группу наследственных заболеваний, связанных с нарушениями синтеза кортикостероидов, что приводит к повышению уровня андрогенов и другим системным нарушениям [12].

Пол новорождённых оказывает значительное влияние на концентрацию 17-ОНР, что связано с физиологическими различиями в гормональном фоне у мальчиков и девочек. Так, исследования показывают, что у новорождённых девочек концентрация 17-ОНР может быть ниже, чем у мальчиков, особенно в первые недели жизни [1]. Это связано с различиями в активности ферментов стероидогенеза и особенностями эндокринной адаптации у младенцев обоих полов. Анализ подобных различий важен для оптимизации диагностических подходов, минимизации ложноположительных результатов и улучшения качества диагностики ВДКН.

Приморский край, как регион с разнообразной демографической структурой, предоставляет уникальные условия для анализа влияния пола на уровень 17-ОНР в рамках скрининговых программ. Предыдущие исследования указывают, что показатели 17-ОНР могут варьироваться в зависимости от этнических и экологических факторов [3], что делает актуальным проведение регионального анализа данных.

Цель настоящей работы заключается в изучении половых различий концентрации 17-ОНР у новорождённых Приморского края в условиях неонатального скрининга. Результаты исследования будут способствовать уточнению диагностических порогов, улучшению выявляемости эндокринных заболеваний и, как следствие, качеству медицинской помощи новорождённым.

Цель исследования: Определить зависимость концентрации 17-гидроксипрогестерона от пола новорождённых, обследуемых в рамках программы неонатального скрининга на территории Приморского края, для уточнения нормативных значений гормона с учётом половых различий

Методы исследования:

• Проведение анализа научной литературы и медицинских документов.
• Выполнение биохимического исследования уровня 17-гидроксипрогестерона с использованием автоматического биохимического анализатора Wallac 1420 Multilabel Counter (Victor 2).
• Применение статистических методов обработки данных с использованием программного обеспечения Microsoft Office Excel 2020 и пакета для статистического анализа Statistica 10.0.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Общая информация о 17-гидроксипрогестероне: эпидемиология, референсные значения, функции.

17-гидроксипрогестерон (17-ОНР) — это стероидный гормон, являющийся промежуточным звеном в биосинтезе кортизола, андрогенов и других важных гормонов. Он синтезируется в коре надпочечников и гонадах. Уровень 17-ОНР играет ключевую роль в оценке эндокринного состояния, особенно при подозрении на врожденную гиперплазию коры надпочечников (ВДКН) [9, 10].

Основные функции 17-ОНР

• Синтез кортизола: 17-ОНР служит предшественником кортизола, который регулирует метаболизм, иммунные реакции и адаптацию к стрессу. Дефицит ферментов, участвующих в преобразовании 17-ОНР в кортизол, может приводить к гормональным дисбалансам и развитию ВДКН [4].
• Андрогенный путь: 17-ОНР превращается в андрогены, влияя на половое развитие и репродуктивную функцию. Этот путь особенно важен для мужского полового развития и регуляции фертильности [13].

Референсные значения уровня 17-ОНР у новорождённых варьируют в зависимости от метода анализа и возраста ребёнка. Согласно данным, общепринятые значения следующие [11]:

Первый день жизни: до 5–50 нмоль/л.

До 5-го дня жизни: концентрация может увеличиваться до 40–60 нмоль/л, что связано с активацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси у новорождённых.

После первой недели: уровень 17-ОНР снижается и стабилизируется в пределах 2–20 нмоль/л.

Референтные значения, распределенные по сроку гестации и распространяющиеся на территории Приморского края представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Референтные значения 17-ГПГ

2. Причины физиологического повышения уровня 17-гидроксипрогестерона.

Уровень 17-гидроксипрогестерона (17-ОНР) у новорождённых физиологически повышен в первые дни жизни. Это повышение связано с несколькими важными механизмами, которые обусловлены адаптацией эндокринной системы новорождённого к внеутробной жизни

1. Гормональная активация надпочечников

В первые дни жизни наблюдается активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН-оси), что обусловлено физиологическим стрессом рождения. Повышенная секреция адренокортикотропного гормона (АКТГ) стимулирует активность коры надпочечников, что приводит к увеличению продукции промежуточных метаболитов стероидного синтеза, включая 17-ОНР [9, 14].

2. Незрелость ферментативных систем

У новорождённых незрелость ферментов стероидогенеза, таких как 21-гидроксилаза и 11β-гидроксилаза, приводит к накоплению промежуточных продуктов, включая 17-ОНР. Эта временная особенность синтеза стероидов нормализуется в течение нескольких недель жизни [2, 14].

3. Роль плацентарных гормонов

Во внутриутробном периоде плацента активно синтезирует прогестерон, который частично метаболизируется в 17-ОНР. После рождения снижение уровня плацентарных гормонов приводит к компенсаторному увеличению синтеза стероидов в надпочечниках, что временно повышает уровень 17-ОНР [14].

4. Гендерные различия

Исследования показывают, что у новорождённых мальчиков уровень 17-ОНР может быть выше, чем у девочек. Это связано с влиянием андрогенов на надпочечники, что также играет роль в физиологическом увеличении концентрации 17-ОНР [4].

5. Системные адаптационные процессы

Адаптация к внешней среде, включая регуляцию метаболизма и иммунных функций, требует активной работы эндокринной системы. Этот процесс сопровождается временным увеличением продукции стероидных гормонов, включая 17-ОНР, что является частью нормальной физиологии новорождённых [10, 14].

3. Причины патологического повышения уровня 17-ОНР.

Патологическое повышение уровня 17-гидроксипрогестерона (17-ОНР) у новорождённых связано с рядом эндокринных заболеваний и генетических аномалий, основное место среди которых занимает врождённая гиперплазия коры надпочечников (ВГКН). Это состояние обусловлено дефицитом ферментов, участвующих в синтезе кортикостероидов, что приводит к накоплению промежуточных продуктов стероидогенеза, таких как 17-ОНР.

Основные причины патологического повышения уровня 17-ОНР

1. Врождённая гиперплазия коры надпочечников (ВГКН):

Наиболее распространённая причина патологического повышения 17-ОНР. ВГКН, вызванная мутациями гена CYP21A2, приводит к дефициту 21-гидроксилазы, ключевого фермента в пути синтеза кортизола и альдостерона. Этот дефицит нарушает обратную связь гипофиз-надпочечники, стимулируя гиперпродукцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) и накопление 17-ОНР [9]. Частота классических форм ВГКН составляет 1:14 000–1:16 000 новорождённых в большинстве популяций. В неклассической форме частота значительно выше (до 1:1000) [8].

2. Неонатальный стресс:

Уровень 17-ОНР может быть повышен у новорождённых, переживающих стрессовые состояния (например, гипоксия, сепсис или родовая травма). Это обусловлено активацией оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники и усиленной секрецией АКТГ, что приводит к транзиторному повышению 17-ОНР [6].

3. Генетические мутации в других ферментах стероидогенеза:

Дефекты 11β-гидроксилазы или 3β-гидроксистероиддегидрогеназы также могут приводить к накоплению 17-ОНР. Эти состояния встречаются реже, чем дефицит 21-гидроксилазы, но имеют схожую клиническую картину [5].

4. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ):

У девочек старшего возраста, которым был установлен повышенный уровень 17-ОНР в неонатальном периоде, может развиться СПКЯ, характеризующийся гиперандрогенемией и нарушением овуляции [7].

Исследование зависимости уровня 17-ОНР

1. Клиническая характеристика пациентов

Ретроспективный анализ данных скрининга 1112 детей, проходивших обследование в ГБУЗ "ПКПЦ" в период с марта по апрель 2024 года.

Новорождённые были поделены на две группы следующим образом:

1. Разделение по полу: мальчики (549 чел.) и девочки (563 чел.)

2. Статистическая обработка результатов исследования

Для оценки полученных данных, их сравнения и выявления зависимостей были использованы электронные таблицы и графики Microsoft Office Excel 2020 и программный пакет для статистического анализа «Statistica 10.0».

Проверка соответствия показателей нормальному закону распределения производилась по критерию Колмогорова-Смирнова. Концентрация 17-гидроксипрогестерона не соответствует нормальному распределению.

Сравнение двух независимых выборок производилось с помощью критерия Колмогорова-Смирнова, уровень значимости для которого значился p<0.05.

Результаты представлены в виде медианы и межквартильного расстояния - Me (Q₂₅; Q₇₅).

3. Обсуждение результатов исследования

По итогам проведённого исследования в ГБУЗ «ПКПЦ» получены значения концентрации 17-гидроксипрогестерона в сыворотке крови новорожденного в зависимости от пола. Полученные значения указаны в таблице 2.

Таблица 2.

Концентрация 17-ГПГ, распределённая по половому признаку

Средняя концентрация 17-гидроксипрогестерона (17-ГПГ) у новорождённых мальчиков составляет 9,45 (6,97; 12,67), тогда как у девочек этот показатель равен 8 (5,47; 10,33). Анализ выявил статистически значимое различие между группами мальчиков и девочек (p<0,001). Это позволяет заключить, что уровень 17-ГПГ в крови новорождённых зависит от пола: у мальчиков концентрация этого гормона в 1,8 раз выше, чем у девочек.

Выводы.

Концентрация 17-гидроксипрогестерона в крови новорождённых различается в зависимости от пола, при этом у мальчиков она в 1,8 раз выше, чем у девочек.

Заключение

В результате проведённого исследования выявлена зависимость концентрации 17-гидроксипрогестерона (17-ГПГ) в крови новорождённых от их пола. Установлено, что средний уровень 17-ГПГ у мальчиков статистически значимо выше, чем у девочек, с превышением в 1,18 раза. Эти данные подтверждают наличие половых различий в гормональном фоне новорождённых, что следует учитывать при интерпретации результатов неонатального скрининга.

Полученные результаты подчеркивают важность корректировки диагностических порогов для оценки концентрации 17-ГПГ с учётом пола ребёнка, что способствует повышению точности ранней диагностики врождённых заболеваний, включая врождённую гиперплазию надпочечников. Дальнейшие исследования в данном направлении могут улучшить качество диагностики и позволят более эффективно адаптировать программы неонатального скрининга к региональным особенностям.

Список литературы:

1. Ballerini M. G. [и др.]. 17alpha-hydroxyprogesterone and cortisol serum levels in neonates and young children: influence of age, gestational age, gender and methodological procedures // Journal of pediatric endocrinology & metabolism: JPEM. 2010. № 1–2 (23). C. 121–132.
2. El-Maouche D., Arlt W., Merke D. P. Congenital adrenal hyperplasia // Lancet (London, England). 2017. № 10108 (390). C. 2194–2210.
3. Kuznetsova E. S. [Current aspects of the diagnosis and treatment in congenital dysfunction of the adrenal cortex in children] // Pediatriia. 1989. № 11. C. 32–38.
4. Miller W. L., Auchus R. J. The molecular biology, biochemistry, and physiology of human steroidogenesis and its disorders // Endocrine Reviews. 2011. № 1 (32). C. 81–151.
5. New M. I. 21-hydroxylase deficiency congenital adrenal hyperplasia // The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 1994. № 1 (48). C. 15–22.
6. Nimkarn S., New M. I. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: A paradigm for prenatal diagnosis and treatment // Annals of the New York Academy of Sciences. 2010. (1192). C. 5–11.
7. Turcu A. F., Auchus R. J. Adrenal steroidogenesis and congenital adrenal hyperplasia // Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. 2015. № 2 (44). C. 275–296.
8. White P. C. Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia // Nature Reviews. Endocrinology. 2009. № 9 (5). C. 490–498.
9. White P. C., Speiser P. W. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency // Endocrine Reviews. 2000. № 3 (21). C. 245–291.
10. Yau M. [и др.]. Congenital Adrenal Hyperplasia под ред. K. R. Feingold [и др.]., South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc., 2000.
11. Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром) // 2021.
12. Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia in Southern Brazil: a population based study with 108,409 infants | BMC Pediatrics | Full Text [Электронный ресурс]. URL: https://bmcpediatr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12887-016-0772-x (дата обращения: 10.12.2024).
13. Steroid hormones: chemistry, biosynthesis, and metabolism [Электронный ресурс]. URL: https://www.researchgate.net/publication/358032819_Steroid_hormones_chemistry_biosynthesis_and_metabolism (дата обращения: 10.12.2024).
14. Физиология эндокринной системы: учебнометодическое пособие по выполнению лабораторных занятий по физиологии эндокринной системы/ Новосиб. гос.-аграр. ун-т. Биолого-технолог. фак.; сост.: П.Н. Смирнов, Н.В. Ефанова, Л.М. Осина, Е.А. Борисенко, С.В. Баталова.–Новосибирск: ИЦ «Золотой колос», 2015. – 113.