РОЛЬ СЕСТРИНОВ В ЗАБОЛЕВАНИЯХ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ: БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА, ПАРКИНСОНА, ХАНТИНГТОНА, ЭПИЛЕПСИЯ

THE ROLE OF SESTRINS IN DISEASES OF THE NERVOUS SYSTEM: ALZHEIMER'S DISEASE, PARKINSON'S DISEASE, HUNTINGTON'S DISEASE, EPILEPSY

Natalya Patanina

student, department of pharmacology and clinical pharmacology, Ural State Medical University,

Russia, Yekaterinburg

Tatyana Boyakovskaya

scientific adviser, candidate of medical sciences, senior lecturer, Ural State Medical University,

Russia, Yekaterinburg

АННОТАЦИЯ

Известно, что сестрины (SESN), высококонсервативные метаболические белки, индуцируемые стрессом. Они защищают организмы от различных вредных раздражителей таких как, повреждение ДНК, окислительный стресс, голодание, стресс эндоплазматического ретикулума (ER) и гипоксия. SESN регулируют метаболизм главным образом за счет активации ключевого энергетического сенсора AMФ-зависимой протеинкиназы (AMPK) и ингибирования мишени рапамицинового комплекса млекопитающих - 1 (mTORC1). SESN также играют ключевую роль в активации аутофагии и ингибировании апоптоза в нормальных клетках, и, наоборот, способствуют апоптозу в раковых клетках. Функции SESN при нарушениях обмена веществ, нейродегенеративных заболеваниях, сердечно-сосудистых заболеваниях и раке были широко исследованы в последние десятилетия.

Одной из целей этого обзора является обсуждение биологических функций SENS при болезни Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона и эпилепсии. Другой целью является изучение того, могут ли SESN быть потенциальными биомаркерами или мишенями в будущем диагностическом и терапевтическом процессах.

ABSTRACT

Sestrins (SESNs), highly conserved metabolic proteins, are known to be induced by stress. They protect organisms from various harmful stimuli such as DNA damage, oxidative stress, starvation, endoplasmic reticulum (ER) stress and hypoxia. SESNs regulate metabolism primarily by activating the key energy sensor AMP-dependent protein kinase (AMPK) and inhibiting the mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1). SESNs also play a key role in activating autophagy and inhibiting apoptosis in normal cells, and, conversely, promote apoptosis in cancer cells. The functions of SESNs in metabolic disorders, neurodegenerative diseases, cardiovascular disease, and cancer have been extensively investigated in recent decades.

One of the objectives of this review is to discuss the biological functions of the SENS in Alzheimer's, Parkinson's, Huntington's and epilepsy. Another goal is to explore whether SESNs could be potential biomarkers or targets in future diagnostic and therapeutic processes.

Ключевые слова: сестрины, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, эпилепсия.

Keywords: sistrins, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, epilepsy.

Введение

Аутофагия относится к клеточным механизмам, с помощью которых клетки разрушают и перерабатывают поврежденные или токсичные клеточные структуры для поддержания функции органелл и клеточного гомеостаза. Нарушение аутофагии происходит из-за накопления белковых агрегатов, поврежденных митохондрий и активных форм кислорода (АФК). Этот дефицит может привести к различным нейродегенеративным заболеваниям, таким как болезни Паркинсона (БП), Альцгеймера (БА) и Хантингтона (БХ). Сестрины (SESN) способствуют аутофагии, активируя AMФ-зависимую протеинкиназу (AMPK) и ингибируя мишень рапамицинового комплекса - 1 (mTORC1), тем самым ослабляя нейродегенеративные изменения.

Митофагия - это специфическая форма аутофагии, которая жизненно важна для обеспечения функциональности и целостности митохондриальной сети. Нарушение регуляции митофагии приводит к накоплению митохондриальных АФК.

Различные нейродегенеративные заболевания и неврологические расстройства связаны с чрезмерным окислительным стрессом, нарушением антиоксидантной способности и накоплением неправильно свернутых белков. Благодаря биологическим функциям сестринов в стимулировании антиокисления и аутофагии, их роли постепенно оцениваются при нейродегенеративных заболеваниях (БА, БП, БХ) и неврологических расстройствах (эпилепсия) [3, 5].

Патофизиология БА

Через амилоидогенный путь полноразмерный белок-предшественник амилоида (APP) последовательно расщепляется β-секретазой (кодируемой бета-сайтом фермента-предшественника белка-предшественника амилоида-1 или BACE1) и γ-секретазой с образованием бета-амилоидного пептида (Aβ). Недавно синтезированный APP транспортируется из эндоплазматического ретикулума (ER) в аппарат Гольджи (GA) для созревания белка. Кислотный рН в транс-сети Гольджи является оптимальным для активности BACE1 с образованием секретируемого Aβ. Последовательное амилоидогенное расщепление полноразмерного APP β- и γ-секретазой также генерирует растворимый APP-бета (sAPPβ) и внутриклеточный домен APP (AICD). Часть полноразмерного APP, достигающая плазматической мембраны, может быть подвергнута неамилоидогенному расщеплению α-, а затем γ-секретазой для высвобождения растворимого APP-альфа (sAPPa), фрагмента p3 и AICD. Другая часть полноразмерного APP также может быть эндоцитозирована в ранних эндосомах и, возможно, перенаправлена в эндосомы, перерабатывающие кислоту (REs), где находится BACE1, для внутриклеточной продукции Aβ. Кроме того, внеклеточный Aβ также может поглощаться посредством связывания с рецептором и последующей интернализации, что приводит к его накоплению в различных внутриклеточных компартментах, включая эндосомы, мультивезикулярные тела (MVBs) и митохондрии. Внеклеточные мономеры Aβ агрегируются в олигомеры, а затем в фибриллы, в конечном итоге образуя старческие бляшки [2].

Тау-белок - это белок, связывающий микротрубочки, который гиперфосфорилируется в нейронах при БА. Фосфор-тау-мономер может агрегироваться в тау-олигомеры и, наконец, в нейрофибриллярные клубки (NFT). Интранейрональные виды Aβ также олигомеризуются или даже смешиваются с тау-белками с образованием смешанных агрегатов. Внеклеточные старческие бляшки, внеклеточные и интранейронные олигомеры Aβ, тау-олигомеры и NFT вместе приводят к избыточной продукции активных форм кислорода (АФК), перегрузке Ca 2 +, митохондриальной дисфункции и нарушению энергетического гомеостаза, что в конечном итоге приводит к гибели нейронов. Также потеря связывания с тау дестабилизирует микротрубочки, тем самым нарушая антероградный аксональный транспорт белков, митохондрий и везикул из сомы в нервные окончания, что может негативно повлиять на передачу импульса. И наоборот, нейротрофические факторы, особенно нейротрофины, секретируемые клетками-мишенями, также не могут ретроградно транспортироваться от нервного окончания обратно в сому для питания нейронов, что тоже приводит к гибели нейронов [1, 2].

Роль сестрина-2 при БА

Травма головного мозга, инсульт, неврологические расстройства и старение вызывают гипоксию, выработку активных форм кислорода (АФК), перегрузку Ca 2 +, метаболический дисгомеостаз и воспаление нейронов. Впоследствии сигнальные пути, вызванные повреждением, способствуют экспрессии сестрина-2 (SESN2) посредством активации различных факторов транскрипции, таких как фактор транскрипции-4 (ATF4), ATF6, индуцируемый гипоксией фактор-1 (HIF-1), ядерный фактор и многие другие. SESN2, как датчик незаменимых аминокислот с лейцинсвязывающим карманом, также имеет сайт связывания для активирующей GTP-ase активности белка в отношении Rags-2 (GATOR2). В присутствии достаточного количества аминокислот, доступных для синтеза белка, сестрин-2 может связываться с лейцином вместо GATOR2. Затем освобожденный GATOR2 может физически связываться с GATOR1, который больше не может связываться с mTORC1.  mTORC1 становится активным и стимулирует синтез белка, одновременно ингибирует аутофагию. В условиях стресса, когда аминокислот недостаточно, связывание GATOR2 с сестрином-2 позволяет GATOR1 ингибировать mTORC1, тем самым способствуя аутофагии, одновременно ингибируя синтез белка. В дополнение к регуляции аутофагии и синтеза белка посредством связывания с лейцином или GATOR2, эндогенная алкилгидропероксидазная активность сестрин-2 также оказывает прямое антиоксидантное действие.

Бета-амилоидный пептид (Aβ) усиливает дисгомеостаз кальция и образование активных форм кислорода (АФК), что приводит к окислительному стрессу с повреждением митохондрий. Между тем, Aβ также индуцирует p53, а также субъединицы p65 и p50 ядерного фактора-kappaB (NF-κB) посредством активации синтазы оксида азота (NOS) / цГМФ-зависимой протеинкиназы (PKG) и фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) / Akt. Факторы транскрипции, p50, p65 и p53, перемещаются в ядро нейрона, способствуя экспрессии мРНК сестрина-2. Алкилгидропероксидазная активность SESN2 может нейтрализовать избыточные АФК, генерируемые Aβ. Кроме того, сестрин-2 может вызывать аутофагию, на что указывает превращение ассоциированного с микротрубочками белка-1 с легкой цепью 3B-I (LC3B-I) в LC3B-II и, возможно, также митофагию, чтобы удалить поврежденные Aβ митохондрии, которые, как известно, продуцируют больше АФК. Таким образом, Сестрин-2 может функционировать как эндогенный защитный медиатор, индуцируемый Aβ, который способствует выживанию нейронов против нейротоксичности Aβ [1,3].

Эпилепсия

Ген сестрин-3 (SESN3), принадлежащий к семейству сестриновых стресс-индуцируемых белков, был идентифицирован как активатор этой транскрипционной программы. Проэпилептическая генная сеть, регулируемая SESN3, была первоначально идентифицирована с использованием пилокарпиновой мышиной модели приобретенной эпилепсии, и впоследствии было показано, что она сохраняется в гиппокампе человека, страдающего эпилепсией.

У крыс с полным нокаутом SENS3 (SESN3-KO) проявлялась повышенная способность справляться с новизной и стрессом, им потребовалось значительно больше времени (и более высокие дозы пилокарпина) для развития судорожного статуса (SE) по сравнению с контрольной. При тестировании электрической модели эпилепсии разницы между группами не было, что указывает на заметную роль SESN3 в возникновении приступов и генерализации, а не в эпилептогенезе.

SESN1 и SESN2 ингибируют механистическую мишень комплекса рапамицина 1 (mTORC1), повышая регуляцию передачи сигналов фактора, связанного с ядерным фактором эритроид 2 и тем самым подавляют накопление активных форм кислорода. Ингибирование mTORC1, получаемое путем инъекции прототипа ингибитора рапамицина, может снизить восприимчивость к судорогам. Однако активация mTORC1, по-видимому, требуется для эффектов антидепрессантов, а именно эффекта нейропластичности, из этого следует, что SESN1 и 2 могут усугублять сопутствующие заболевания при эпилепсии [4,6].

С другой стороны, повышенная активность SESN3 может оказывать как проэпилептический эффект, так и анксиогенный. В то время как первый эффект, вероятно, обусловлен активацией экспрессии модуля проэпилептических генов. SESN3 в основном регулируется FOXO1 и FOXO3. Белки FOXO экспрессируются в лимбической системе, в частности в гиппокампе, миндалине и прилежащем ядре, областях, участвующих в регуляции настроения и эмоций. Действительно, предполагалось, что FOXO3 является геном, способствующим депрессии, потому что мыши с дефицитом FOXO3 менее склонны к развитию депрессивноподобного поведения. Эти эффекты FOXO3 могут быть опосредованы активацией SESN3, которая, в свою очередь, увеличивает экспрессию генов в проэпилептическом модуле, многие из которых (например, IL-1b) могут оказывать анксиогенное и/или депрессивное действие. В нейронах активация FOXO3a участвует в защите от эксайтотоксических и протеотоксических воздействий. Кроме того, активация FOXO3a была связана с повышенной возбудимостью нейронов [4].

Выводы

Для полноценных постановки диагноза или лечения анализа SENS пока недостаточно, но явно не стоит пренебрегать ими. Ингибируя TORC1, сестрины могут перепрограммировать клетки на адаптацию к стрессовым условиям: от них зависит в основном р53-опосредованная регуляция mTOR, позволяющая р53 подавлять рост клеток, защищать от активных форм кислорода и образования патологического белка амилоида, что играет важную роль в   необратимых нейродегенеративных изменений.

Появляющиеся данные свидетельствуют о потенциальной пользе сестрина-2 при БА. Следовательно, препараты, способные изменять экспрессию сестрина-2, могут потенциально предотвратить или отсрочить клиническое ухудшение нейродегенеративных заболеваний. При активации же TORC1 происходят процессы нейропластичности, что является важным звеном в терапии депрессии.

Явно прослеживается связь между SENS3 и предрасположенностью к эпилепсии. Сегодня разрабатываются различные системы доставки необходимых белков напрямую в головной мозг и результаты очень даже обнадеживают, дальнейшее изучение SENS и связанных с ними механизмов может открыть совершенно новый путь в терапии, что позволит изменить ситуацию с пока что еще неизлечимыми заболеваниями.

Список литературы:

1. Chantranupong L, Wolfson RL, Orozco JM, Saxton RA, Scaria SM, Bar-Peled L, Spooner E, Isasa M, Gygi SP, Sabatini DM. The Sestrins interact with GATOR2 to negatively regulate the amino-acid-sensing pathway upstream of mTORC1. Cell Rep. 2014 Oct 9;9(1):1-8. doi: 10.1016/j.celrep.2014.09.014. Epub 2014 Sep 25. PMID: 25263562; PMCID: PMC4223866. (дата обращения 03.06.2023)
2. Chen SD, Yang JL, Hsieh YH, Lin TK, Lin YC, Chao AC, Yang DI. Potential Roles of Sestrin2 in Alzheimer's Disease: Antioxidation, Autophagy Promotion, and Beyond. Biomedicines. 2021 Sep 24;9(10):1308. doi: 10.3390/biomedicines9101308. PMID: 34680426; PMCID: PMC8533411. (дата обращения 03.06.2023)
3. Kim M, Kowalsky AH, Lee JH. Sestrins in Physiological Stress Responses. Annu Rev Physiol. 2021 Feb 10;83:381-403. doi: 10.1146/annurev-physiol-031620-092317. Epub 2020 Oct 28. PMID: 33113341; PMCID: PMC7878365. (дата обращения 03.06.2023)
4. Lovisari F, Roncon P, Soukoupova M, Paolone G, Labasque M, Ingusci S, Falcicchia C, Marino P, Johnson M, Rossetti T, Petretto E, Leclercq K, Kaminski RM, Moyon B, Webster Z, Simonato M, Zucchini S. Implication of sestrin3 in epilepsy and its comorbidities. Brain Commun. 2020 Oct 9;3(1):fcaa130. doi: 10.1093/braincomms/fcaa130. Erratum in: Brain Commun. 2022 Nov 17;4(6):fcac297. PMID: 33758823; PMCID: PMC7966953. (дата обращения 03.06.2023)
5. Sun W, Wang Y, Zheng Y, Quan N. The Emerging Role of Sestrin2 in Cell Metabolism, and Cardiovascular and Age-Related Diseases. Aging Dis. 2020 Feb 1;11(1):154-163. doi: 10.14336/AD.2019.0320. PMID: 32010489; PMCID: PMC6961765. (дата обращения 03.06.2023)
6. Talos DM, Jacobs LM, Gourmaud S, Coto CA, Sun H, Lim KC, Lucas TH, Davis KA, Martinez-Lage M, Jensen FE. Mechanistic target of rapamycin complex 1 and 2 in human temporal lobe epilepsy. Ann Neurol. 2018 Feb;83(2):311-327. doi: 10.1002/ana.25149. Epub 2018 Feb 15. PMID: 29331082; PMCID: PMC5821556. (дата обращения 03.06.2023)