СВЯЗЬ МЕЖДУ ФЕНОТИПАМИ МЕТАБОЛИЗАТОРОВ ЦИТОХРОМА P450 И СЕЛЕКТИВНЫМИ ИНГИБИТОРАМИ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА

ASSOCIATION BETWEEN PHENOTYPES OF CYTOCHROME P450 METABOLIZERS AND SELECTIVE SSEROTONIN REUPTAKE INHIBITORS

Natalya Kharlamtseva

Student, Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, Ural state Medical University,

Russia, Ekaterinburg

Tatiana Boyakovskaya

Scientific supervisor, senior lecturer, Ural state Medical University,

Russia, Ekaterinburg

АННОТАЦИЯ

В данной статье рассматривается взаимодействие полиморфизмов генов CYP2D6 и CYP2C19 и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, которые в настоящее время активно применяются в психиатрической практике в лечении депрессии. Предстоит выяснить роль фармакогенетики в проявлении побочных эффектов. А также оценить положительные и отрицательные стороны влияния различных фенотипов на фармакокинетику препаратов.

ABSTRACT

The interaction of CYP2D6 and CYP2C19 gene polymorphisms and selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) is considered in this article. Currently, SSRIs are actively used in psychiatric practice in the treatment of depression. The role of pharmacogenetics in the manifestation of side effects remains to be elucidated. Also, the positive and negative aspects of the influence of different phenotypes in the pharmacokinetics of drugs need to evaluate.

Ключевые слова: фармакогеномика; цитохром Р450; СИОЗС; CYP2D6; CYP2C19.

Keywords: pharmacogenomics; CYP; SSRIs; CYP2D6; CYP2C19.

Введение

Согласно Всемирной организации здравоохранения, депрессией страдает около 3,8% населения, в том числе 5% взрослых и 5,7% лиц старше 60 лет. Во всем мире – это порядка 280 миллионов человек. В последнее время наблюдается стремительный рост заболеваемости – это связано с улучшающейся диагностикой, развитием психиатрии как науки и распространением интернета, который помогает делиться информацией как между специалистами, так и между пациентами. Однако опыт прошлых лет оставляет серьезный след на отношении людей к данному направлению медицины. Психиатрия до сих пор подвергается стигматизации, что обуславливает низкий процент обращения за помощью. Ко всему прочему добавляется сложность разработки лекарственных средств, которые бы не имели серьёзных побочных эффектов. В итоге пациентов останавливает страх психиатрической помощи как таковой и неприятные последствия приема препаратов. Самыми частыми нежелательными эффектами являются увеличенный риск суицида и самоповреждения в первые несколько недель приема антидепрессанта и изменения массы тела. Они являются серьезной проблемой, так как служат одной из причин несоблюдения режима фармакотерапии антидепрессантами, что значительно увеличивает риск обострения заболевания и повторной госпитализации пациентов.

Чаще всего при приеме селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) наблюдается увеличение массы тела при краткосрочном и долгосрочном применении. Причиной подобных изменений может быть основной терапевтический эффект от приема СИОЗС – подавление негативной симптоматики. И как следствие незначительный набор веса при стабилизации эмоционального состояния пациента. Другой причиной является генетически обусловленная вариабельная способность человека метаболизировать антидепрессант – на это влияют ферменты, метаболизирующие лекарственные средства. В данной работе рассматривается влияние полиморфизмов изоформ цитохрома P450 на фармакокинетику СИОЗС, а также клиническое проявление в виде побочных эффектов.

Основная часть

Одной из наиболее важных метаболизирующих ферментных систем в организме человека является система цитохрома P450 (CYP), которая отвечает за окислительный метаболизм многочисленных эндогенных веществ и ксенобиотиков. CYP – это семейство ферментов, которые вносят вклад в метаболизм лекарственных средств фазы I (фаза окисления). Цитохром Р450-зависимые монооксигеназы катализируют расщепление веществ разного типа с участием НАДФН и молекулярного кислорода (О2).

Эффективность и переносимость препаратов напрямую зависит от вариабельности в активности ферментов. В настоящее время все СИОЗС метаболизируются ферментами семейства цитохрома Р450. Особое внимание уделяется CYP2C19, CYP2D6, каждый из этих ферментов отвечает за метаболизм различных препаратов (Таблица 1.). По активности препаратов различают:

1. Сильный ингибитор — это ингибитор, вызывающий по меньшей мере 5-кратное увеличение значений AUC в плазме чувствительных субстратов, метаболизирующихся посредством изоформы цитохрома.

2. Слабый ингибитор — это ингибитор, который вызывает по крайней мере 1,25-кратное, но менее чем 2-кратное увеличение значений AUC в плазме чувствительных субстратов, метаболизируемых посредством изоформы цитохрома.

AUC — фармакокинетический параметр, характеризующий суммарную концентрацию лекарственного препарата в плазме крови в течение всего времени наблюдения.

Таблица 1.

Субстраты и ингибиторы CYP2D6 и CYP2C19

В зависимости от того, к каким последствиям для скорости биотрансформации лекарственного средства приводит носительство (гетерозиготное или гомозиготное) или неносительство («дикий» генотип) полиморфизма CYP2C19 или CYP2D6 пациенты могут быть разделены на:

1) Нормальные метаболизаторы (normal metabolism – NM) – это пациенты с нормальной скоростью биотрансформации, имеют «дикие» генотипы: CYP2D6*1/*1, CYP2С19*1/*1. Имеется два аллеля нормальной функции. Для них применяются стандартные режимы дозирования. Нарушение метаболизма отсутствуют.

2) Медленные метаболизаторы (poor metabolism – PM) – это пациенты со сниженной скоростью биотрансформации, гомозиготы, которые имеют два нефункциональных аллеля. Фермент отсутствует, в результате чего лекарственное средство не метаболизируется и накапливается в организме, что приводит к серьезным побочным эффектам. Необходима сниженная доза препарата.

3) Промежуточные метаболизаторы (intermedium metabolism – IM) – пациенты являются гетерозиготами. Имеют один аллель с нормальной функцией и один аллель без функции. Происходит синтез «дефектного» фермента. В результате ферментативная активность снижается. В итоге метаболизм оказывается недостаточным, и лекарственное средство накапливается в организме, что ведет к появлению нежелательных реакций. Необходима сниженная доза препарата.

4) Быстрые метаболизаторы (rapid metabolism – RM) – это пациенты с повышенной скоростью метаболизма. Имеют один нормальный аллель и один аллель с повышенной функцией: CYP2D6*1/*17, CYP2С19*1/*17. Метаболизм ускоряется, что приводит к снижению концентрации ЛС в крови. Необходима увеличенная доза препарата.

5) Сверхбыстрые метаболизаторы (ultraextensive metabolism – UM) – это пациенты с сильно повышенной скоростью биотрансформации. Встречается при носительстве дупликаций или мультипликаций функционально нормальных аллелей CYP2D6*17/*17 или носительстве полиморфного маркера -806С/Т гена CYP2C19, которое приводит к синтезу фермента с высокой активностью. Имеют два аллеля с повышенной функцией. Регистрируется недостаточная для достижения терапевтического эффекта концентрации в крови ЛС. Доза должна быть выше или необходимо сменить препарат на тот, в метаболизме которого не принимает участие данный изофермент.

Фармакогеномика дает возможность оптимизировать лечение с учетом этих полиморфизмов для разработки более персонализированного подхода к выбору антидепрессантов при сохранении терапевтического эффекта и одновременном снижении побочных эффектов:

Было выявлено, что медленные метаболизаторы CYP2С19/CYP2D6 подвержены большему риску проявления нежелательных побочных эффектов, поскольку увеличение концентрации препарата в сыворотке крови приводит к превышению терапевтической дозы (Рисунок 1). Отмечено увеличения веса тела по сравнению с NM, RM, UM (Рисунок 2). Причем наиболее значимо это проявляется у пациентов с избыточной массой тела при приеме циталопрама и эсциталопрама. Также количество симптомов активации, которые испытывает пациент (бессонница, раздражительность, гиперактивность и импульсивность), связаны со статусом метаболизатора, при этом более медленные метаболизаторы испытывают больше симптомов активации, чем более быстрые метаболизаторы. Соответственно у пациентов, страдающих биполярным расстройством, обнаруживается усиление мании на фоне приема СИОЗС.

 Суицидальное поведение является опасным и тяжелым исходом у молодых пациентов, принимающих СИОЗС. В основном это касается детей и подростков. Было выявлено более чем 2-кратное увеличение риска суицидальной попытки или самоповреждения в этой возрастной группе, принимавших циталопрам или эсциталопрам с медленной метаболической способностью.

Замечена связь между антидепрессантами и параметрами липидов. Причем эта связь оценивается как неблагоприятная. Венлафаксин ассоциируется с самыми высокими уровнями общего холестерина и ЛПНП, за ним следует пароксетин и сертралин. Значительное снижение ЛПВП в основном характерно для нейролептиков и амитриптилина. Самые высокие уровни ТГ наблюдаются у венлафаксина и сертралина. Однако в данной ситуации вариации цитохрома играют лишь на пользу.  У тех, кто принимает сертралин, фенотип IM CYP2C19 достоверно связан с повышением уровня холестерина ЛПВП и снижением уровня ТГ по сравнению с нормальными метаболизаторами, что оказывает благоприятное влияние. При этом медленные метаболизаторы не проявляют побочных эффектов. Для других антидепрессантов значимого влияния не выявлено.

Риск развития сахарного диабета также увеличивается при приеме антидепрессантов как трициклического ряда, так и СИОЗС. Было выявлено, что взаимодействие диабетического статуса и метаболического фенотипа CYP2D6 и CYP2C19 статистически значимо. Среди тех, кто принимает пароксетин, наблюдается значительно более высокие уровни HbA1c среди PM CYP2D6. Снижение уровня HbA1c связывают с применением флуоксетина у IM CYP2D6 с диабетом. У больных диабетом, принимающих венлафаксин, которые имеют PM CYP2D6, обнаруживают увеличение уровня HbA1c. Кроме того, применение препаратов, действующих как ингибиторы CYP2C19, независимо от метаболического статуса CYP2C19, увеличивают уровень HbA1c. Связь между метаболическим статусом CYP2C19 и уровнями HbA1c на фоне приема циталопрама и сертралина не значима, поскольку они являются субстратами CYP2C19.

Необходимость смены препарата на другой во время лечения наблюдается у медленных и сверхбыстрых метаболизаторов. PM испытывают значительное количество побочных эффектов, что вынуждает их прибегнуть к замене антидепрессанта, а UM не ощущают терапевтического эффекта совсем в связи с быстрым метаболизмом ЛС. Наиболее значимое проявление выявляется у детей и подростков.

Заключение

Несмотря на широкий спектр выбора лекарственных препаратов в психиатрии, все еще остаются особенности, которые формируют индивидуальную реакцию на прием антидепрессантов. CYP2D6 и CYP2C19 являются двумя ферментами CYP, наиболее активно участвующими в метаболизме АД. Они являются высоко полиморфными. Генетическая изменчивость этих генов приводит к изменению активности ферментов – это может объяснить некоторые индивидуальные различия в реакции на лечение. Была выявлена связь между различными фенотипами CYP и ответом на терапию СИОЗС. Для снижения риска развития нежелательных реакций у пациентов с депрессией необходимо принимать во внимание результаты фармакогенетического исследования изоферментов CYP2D6 и CYP2C19. Стоит также отметить, что необходимо учитывать взаимодействие препаратов при полипрагмазии. Так как все препараты для лечения депрессии связываются или ингибируют изоферменты цитохрома, нужно более тщательно подбирать лечение других заболеваний, чтобы оно оказывало минимальное влияние на CYP.

У человека присутствуют около 57 генов цитохрома Р450, при этом полиморфизмы в генах в виде носительства функционально дефектных аллелей могут обуславливать разные концентрации антидепрессантов в крови при лечении. Одни изоформы приводят к медленному метаболизму препарата, что замедляет его биотрансформацию. Вследствие это обеспечивает проявление и усиление нежелательных побочных эффектов, так как концентрация вещества увеличивается. Другие изоформы помогают метаболизироваться слишком быстро, что может привести к отсутствию какого-либо эффекта вовсе. Вещество находится в крови слишком малое количество времени и просто разрушается до того, как начнет оказывать терапевтический эффект. Поэтому важным аспектом эффективного применения препарата является персонализация дозы, которая поможет достичь оптимального уровня в крови. Это повысит безопасность и ускорит ответ на лечение. В результате пациентам не придется прибегать к частой смене лекарственных средств, что также окажет положительное влияние на эмоциональную сферу и отношение к лечению в целом.

Список литературы:

1. Association between CYP metabolizer phenotypes and selective serotonin reuptake inhibitors induced weight gain: a retrospective cohort study Maria L. Ricardo-Silgado, Sneha Singh [и др.] // BMC Medicine volume. – 2022. – №20.
2. Influence of CYP2C19 Metabolizer Status on Escitalopram/Citalopram Tolerability and Response in Youth With Anxiety and Depressive Disorders Stacey L. Aldrich, Ethan A. Poweleit [и др.] // Frontiers Pharmacology. – 2019. –№ 10.
3. Clinical Impact of Functional CYP2C19 and CYP2D6 Gene Variants on Treatment with Antidepressants in Young People with Depression: A Danish Cohort Study Liv S. Thiele, Kazi Ishtiak-Ahmed // Pharmaceuticals (Basel). – 2022. – № 15(1).
4. Influence of CYP2B6 and CYP2C19 polymorphisms on sertraline metabolism in major depression patients Nazan Yuce-Artun, Bora Baskak [и др.] // International Journal of Clinical Pharmacy. – 2016. – №38. – P.388-394.
5. Хохлов Л.К., Лукьянов Н.Е. Фармакогенетика антидепрессантов: от генетических находок к предсказательным стратегиям // Acta Biomedica Scientifica. – 2019. – №2. – С.33-43.
6. Клиническая фармакогенетика антидепрессантов Герасимчук М.Ю., Сычев Д.А. [и др.] // Ведомости НЦЭСМП. – 2013. – С.15-20.
7. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, SLC6A4, and HTR2A Genotypes and Serotonin Reuptake Inhibitor Antidepressants Chad A Bousman, James M Stevenson [и др.] // Clinical Pharmacogenetics & Therapeutics. – 2023.
8. Associations of antidepressants and antipsychotics with lipid parameters: Do CYP2C19/ CYP2D6 genes play a role? A UK population-based study Alvin Richards-Belle, Isabelle Austin-Zimmerman [и др.] // J Psychopharmacology. – 2023. – № 37. – P.396-407.
9. The Influence of CYP2D6 and CYP2C19 Genetic Variation on Diabetes Mellitus Risk in People Taking Antidepressants and Antipsychotics Isabelle Austin-Zimmerman, Marta Wronska [и др.] // Genes (Basel). – 2021. – №12.