ИНТЕРЕСНЫЙ КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ СИНДРОМА ЖИЛЬБЕРА

АННОТАЦИЯ

В статье рассматривается влияние синдрома Жильбера на состояние здоровья и самочувствие больных с данной патологией. На примере клинического случая рассмотрено, какие образом протекает заболевание в течение жизни, как медикаментозное лечение влияет на показатели уровня непрямого билирубина в крови и что играет ключевую роль в терапии у пациентов с синдромом Жильбера.

Ключевые слова: синдром Жильбера; наследственный гепатоз; билирубин; непрямой билирубин; мутация; генетическая диагностика.

Цель: на примере клинического случая рассмотреть влияние синдрома Жильбера на состояние здоровья и самочувствие больного, изучить зависимость колебаний непрямого билирубина от физических и эмоциональных нагрузок, изменение уровня несвязанного билирубина до и после медикаментозного лечения.

Задачи:

1. Изучить этиологию и патогенез синдрома Жильбера;
2. Рассмотреть клинические проявления действия непрямого билирубина на организм;
3. На примере клинического случая проанализировать влияние повышенного показателя неконъюгированного билирубина на самочувствие больного.

В 1901 году французские врачи Август Жильбер и Пьер Леребуле впервые описали «синдром Жильбера» как отдельную нозологическую форму.

На протяжении многих лет данное заболевание считалось редким, однако в последние годы интерес к нему увеличивается, поскольку специалисты стали обнаруживать его гораздо чаще. Заслугой этого стало широкое внедрение во врачебную практику биохимического исследования крови, показывающего повышение билирубина за счет непрямой фракции без признаков поражения печени и гемолиза. Кроме того, с развитием медицины появилась возможность объективного генетического подтверждения диагноза (молекулярная диагностика включает анализ ДНК гена УДФГТ) и длительного изучения его последствий и влияния на здоровье населения [6].

Синдром Жильбера - пигментный гепатоз с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризуемый умеренным интермиттирующим повышением содержания несвязанного билирубина в крови [2].

Синонимами синдрома Жильбера являются конституциональная гипербилирубинемия, простая семейная холемия, идиопатическая неконъюгированная гипербилирубинемия, доброкачественная, негемолитическая семейная желтуха [1].

Данное заболевание очень распространено, поскольку синдром Жильбера является самой частой формой наследственного пигментного гепатоза, которая выявляется у 2-5% населения, причем встречается у лиц мужского пола в 3 - 4 раза чаще, чем у женщин. Среди европеоидов распространенность синдрома составляет 2-5%, среди монголоидов - 3%, среди негроидов - целых 36%. Болезнь проявляется в подростковом возрасте и протекает в течение всей жизни [1].

Этиология заболевания.

При синдроме Жильбера нарушены захват, транспорт и конъюгация билирубина. Синдром Жильбера обусловлен мутацией в гене UGT1A1, который кодирует фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансферазу (УДФГТ). Этот ген кодирует UDP-глюкуронозилтрансферазу, фермент пути глюкуронидации, который превращает небольшие липофильные молекулы, такие как стероиды, билирубин, гормоны и лекарства, водорастворимые, выводимые из организма метаболиты [5].

В патогенезе синдрома лежат следующие звенья:

• недостаточность билитранслоказы, отвечающей за захват билирубина из крови микросомами васкулярного полюса гепатоцитов.
• дефицит Y- и Z-протеинов-лигандов (фермента глутатион-S-трансферазы), отвечающих за транспорт неконъюгированного билирубина к микросомам гепатоцитов;
• неполноценность фермента микросом УДФГТ (активность УДФГТ снижается лишь на 10-30% по сравнению с нормой), обеспечивающего конъюгацию билирубина с глюкуроновой и другими кислотами [2].

Синдром Жильбера характеризуется мягкой, колеблющиеся гипербилирубинемией, превышающей нормальный уровень билирубина в 3-4 раза (до 85 мкмоль/л) со значительным преобладанием непрямой фракции. Несвязанный билирубин является токсичным веществом, поскольку он легко растворятся в липидах мембран клеток, проникает в митохондрии, разобщает в них дыхание и окислительное фосфорилирование [1].

При синдроме Жильбера выраженных макроскопических изменений структуры, консистенции и функций печени не наблюдается, явных признаков повышенного гемолиза (разрушения эритроцитов) и холестаза (нарушения выработки желчи) также нет.

Однако микроскопически в печени наблюдается слабовыраженная жировая дистрофия гепатоцитов и накопление пылевидного золотисто-коричневого пигмента липофусцина в печёночных клетках, что является приспособительным механизмом [7].

Клинический случай. В качестве примера для рассмотрения, как синдром Жильбера влияет на общее состояние здоровья и самочувствие больного представлен следующий клинический случай.

Пациентка Л., 2002 г. рождения (20 лет). С рождения проживала заграницей, с 2013 года в Пермском крае. Синдром Жильбера диагностирован в 2020 году на основании данных лабораторных исследований и генетического теста. Заболевание было обнаружено случайно в ходе сдачи биохимического анализа крови при подготовке к плановой операции. Уровень общего билирубина был 74 мкмоль/л (при норме: 0 – 20.5 мкмоль/л), причем за счет непрямой фракции, так как показатель прямого билирубина был 6.2 мкмоль/л (в пределах нормы: 0 – 8.7 мкмоль/л). До этого в течение длительного времени отмечала чувство повышенной утомляемости, слабость, желтоватый оттенок склер и кожи. В периоды повышенного эмоционального стресса наблюдалось ухудшение самочувствия, появление раздражительности и чувства постоянной «разбитости», а также диспептические расстройства, такие как: метеоризм, вздутие и чувство тяжести в животе.

После подтверждения диагноза на основании генетического анализа ДНК гена УДФГТ, стала регулярно наблюдаться у гастроэнтеролога, раз в год проходила ультразвуковое исследование органов брюшной полости (в частности, печени), сдавала биохимический анализ крови и общий анализ крови. Лабораторные диагностические исследования включали определение уровня общего, связанного и несвязанного билирубина, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы.

В ходе сбора анамнеза выяснилось, что дедушка пациентки также страдает синдромом Жильбера, которое было обнаружено в подростковом возрасте. Однако лечения по этому заболеванию не проводилось, так как больной не предъявлял жалоб, показатель общего билирубина на протяжении всей жизни не превышал 30 мкмоль/л. Этот факт подтверждает, что синдром Жильбера передался пациентке по наследству, ведь он является генетическим заболеванием.

После постановки диагноза и обращения к гастроэнтерологу, было назначено лечение: диета № 5, дробное питание 5 – 6 раз в день, а также препарат Урсофальк, который пациентка принимала вечером после ужина по 250 мг. На фоне проведенной терапии отметила незначительное улучшение самочувствия, однако пациентка по-прежнему жаловалась на прежде озвученные симптомы. В течение трех лет с 2020 по 2023 год каждые 3 – 6 месяцев терапия корректировалась, назначались различные новые препараты, такие как: Октолипен, Урсосан Форте, Фенобарбитал, Корвалол, Смекта, Дексаметазон, Энтеросгель. Некоторые лекарственные средства были назначены из-за сопровождающих пациентку диспептических расстройств в виде вздутия, метеоризма, чувства тяжести и болей колющего характера в животе.

В динамике с 2020 года по 2023 год концентрация в крови общего билирубина была повышена, находилась в пределах 31 – 55 мкмоль/л, остальные показатели были в пределах нормы. Наиболее низкая концентрация в крови общего билирубина 27,4 мкмоль/л отмечалась весной 2022 года (референсные значения 0 – 20.5 мкмоль/л).

При опросе пациентка отметила, что в периоды сильных эмоциональных стрессов её самочувствие резко ухудшалось, а симптомы, на которые она жаловалась, обострялись, что подтверждали показатели лабораторных исследований. И, напротив, в периоды отдыха и спокойствия, симптомы ослабевали, о чем свидетельствовало снижение уровня общего билирубина. Также пациентка рассказала, что при несоблюдении диеты, назначенной врачом, она чувствовала себя хуже, особенно сильно проявлялись диспептические расстройства и симптомы астенического синдрома.

По данным ультразвукового исследования с 2020 по 2023 год расположение печени, её размеры, контуры, форма и структура не менялись. В остальных органах брюшной полости также не произошли изменения.

На фоне продолжающейся терапии по истечению трех лет концентрация общего билирубина в крови снизилась и по результатам крайнего биохимического исследования составляет 25.7 мкмоль/л, однако показатель все равно не достиг нормы и отмечаются постоянные его колебания. Важно отметить, что несмотря на медикаментозную терапию, она является лишь поддерживающей и профилактирующей возможные осложнения, поскольку, не стоит забывать, что синдром Жильбера – это генетически обусловленная особенность организма. Ключевую роль при данном заболевании играет образ жизни, а именно - соблюдение режима учебы, труда, отдыха, питания.

Синдром Жильбера – это наследственное заболевание с доброкачественным и очень индивидуальным течением. Одни пациенты даже не знают о наличии у них данной патологии, другие же -  заметно ощущают на себе влияние токсичного вещества - неконъюгированного билирубина. Однако при любом из вариантов, видимых и заметных морфологических и функциональных изменений печени не наблюдается. Диагностика основана на данных перкуссии, пальпации, лабораторных исследований и генетического теста.

Пациенты в специальном лечении, как правило, не нуждаются, наиболее значимую роль играют постоянное наблюдение у специалиста и регулярные обследования: обязательное УЗИ печени и других органов брюшной полости 1 раз в год, контроль за показателями биохимического анализа крови (общего, прямого и непрямого билирубина, АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы).

Наряду с обследованием у гастроэнтеролога необходимо проводить профилактику обострений: диетотерапия - щадящий стол №5 (крайне нежелательны алкогольные напитки и жирная пища) [4], исключение провоцирующих факторов (инфекций, физических и психических нагрузок, употребления гепатотоксичных препаратов и алкоголя, голодания, больших перерывов между приемами пищи, ограничения жидкости), противопоказание гиперинсоляции. В связи с тем, что у значительной части больных наблюдается развитие холецистита и желчекаменной болезни, рекомендуют прием, например, настоев желчегонных трав. Показаны гепатопротекторы: препараты урсодезоксихолевой кислоты (Урсосан, Урсофальк), фосфолипиды (Эссенциале), витаминотерапия, особенно витамины группы В [3].

Список литературы:

1. Farago B. Gilbert’s syndrome / B. Farago, B. Melegh // Orv. Hetil. 2008. Vol. 149. № 27. P.1277–1282. Loci from a genome-wide analyses of bilirubin levels are associated with gallstone risk and composition / S. Buch [et al.] // Gastroenterology. 2010. Vol. 139. № 6. P.1942-1951.
2. Genetic variation in UGT1A1 typical of Gilbert syndrome is associated with unconjugated hyperbilirubinemia in patients receiving tocilizumab / J. S. Lee [et al.] // Pharmacogenet. Genomics. 2011. Vol. 21. № 7. P.365–374.
3. Gilbert’s syndrome and antiviral therapy of hepatitis C / K. Deterding [et al.] //Ann. Hepatol. 2009. Vol. 8. № 3. P.246–250.
4. Ботвиньев Олег Константинович, Дубровина Галина Михайловна, Колотилина Анастасия Игоревна Поражение отделов желудочно-кишечного тракта у детей с синдромом Жильбера // Рос вестн перинатол и педиат. 2015. №3. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/porazhenie-otdelov-zheludochno-kishechnogo-trakta-u-detey-s-sindromom-zhilbera (дата обращения: 15.04.2023).
5. Волков А.Н., Цуркан Е.В. Мутация гена UGT1A1 как маркер высокого риска возникновения синдрома Жильбера: научно-прикладные аспекты // Анализ риска здоровью. 2019. №2. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/mutatsiya-gena-ugt1a1-kak-marker-vysokogo-riska-vozniknoveniya-sindroma-zhilbera-nauchno-prikladnye-aspekty (дата обращения: 28.04.2023).
6. Рейзис Ара Романовна, Хохлова Ольга Николаевна, Никитина Татьяна Станиславовна Синдром Жильбера: современные воззрения, исходы и терапия // Доктор.Ру. 2012. №3 (71). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sindrom-zhilbera-sovremennye-vozzreniya-ishody-i-terapiya (дата обращения: 08.05.2023).
7. Ходжиева Г.С., Наврузов Р.Р. Синдром Жильбера и особенности течения функциональных заболеваний билиарного тракта // Вестник СМУС74. 2017. №1 (16). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sindrom-zhilbera-i-osobennosti-techeniya-funktsionalnyh-zabolevaniy-biliarnogo-trakta (дата обращения: 28.04.2023).