ВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ИММУНИТЕТА. КРИТИЧЕСКИЕ ПЕРИОДЫ СТАНОВЛЕНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ. ФАКТОРЫ РАЗВИТИЯ ИММУНИТЕТА

AGE FEATURES OF IMMUNITY. CRITICAL PERIODS FOR THE FORMATION OF THE IMMUNE SYSTEM. IMMUNITY DEVELOPMENT FACTORS

Marina Volkova

student, scientific and educational center Immunobiotechnology, Saint Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University,

Russia, St. Petersburg

АННОТАЦИЯ

Рассматриваются аспекты возрастных особенностей иммунитета, дан обзор критических периодов становления иммунной системы. Объектом разработки являются возрастные особенности критических периодов становления иммунитета. Целью работы является выявление возрастных особенностей иммунитета, критических этапов его появления, строения, развития, функционирования. Тема изучения иммунитета как сложной многофункциональной системы и иммунного ответа в разрезе воздействия различных экзогенных и эндогенных факторов в данный момент достаточно перспективна, поскольку механизмы выработки иммунитета, становления и развития, формирования иммунного ответа недостаточно изучены. Развитие разработок в данной предметной области направлены на прогнозирование эффективности вакцин, прогнозирование ответа на вакцинацию (сетевая теория иммунного ответа), развитие персонализированной медицины (проект «Физиом»). Статья рекомендована представителям медицинского сообщества, студентам медицинских и биологических специальностей, врачам и специалистам различных областей биологии, широкой общественности, в частности женщинам и мужчинам, которые готовятся стать родителями.

ABSTRACT

Examines aspects of age-related features of immunity, provides an overview of critical periods of the immune system formation. The object of development is the age characteristics of critical periods of immune development. The purpose of this work is to identify age-related features of immunity, critical stages of its appearance, structure, development, and functioning. Studying immunity as a complex multifunctional system and the immune response in the context of the impact of various exogenous and endogenous factors is currently quite promising, since the mechanisms of immune development, formation and development, and the formation of the immune response are not sufficiently studied. Developments in this subject area are aimed at predicting the effectiveness of vaccines, predicting the response to vaccination (the immune response network theory), and developing personalized medicine (the Physiom project). The article is recommended for medical community, students of medical and biological specialties, doctors and specialists in various fields of biology, the general public, in particular women and men who are preparing to become parents.

Ключевые слова: иммунитет; критические периоды; факторы развития.

Keywords: immunity; critical periods; development factors.

Для понимания функциональных возможностей иммунитета важно знать физиологию его развития, которая характеризуется наличием пяти критических периодов развития. Однако, иммунитет - это одна из первых систем, которая начинает формироваться в эмбриогенезе. Традиционно, развитие иммунитета в эмбриональном периоде не рассматривается в контексте описания и анализа критических периодов становления иммунитета. Однако, для понимания и составления представления об основах формирования иммунной системы далее дана характеристика развития иммунной системы в эмбриогенезе. Выделим такие особенности формирования органов иммунной системы в онтогенезе - ранняя закладка органов иммунной системы в эмбриогенезе; морфофункциональную основу паренхимы органов составляет лимфоидная ткань; к моменту рождения основные органы достигают достаточной для развития адекватного адаптивного иммунного ответа; интенсивное увеличение их массы в детском и подростковом возрасте; выраженная вариабельность массы лимфоидной ткани и количественного содержания клеток иммунной системы (полиморфно- и мононуклеарных фагоцитов, лимфоцитов) в популяции детей и взрослых; раннее старение лимфоидной ткани (особенно тимуса), замещение ее соединительной и жировой тканью. К 21 неделе эмбрионального развития иммунная система уже сформирована, однако существует «окно» с 22 по 32 неделю - период высокого риска, когда иммунная система подвержена влиянию внешней и внутренней среды, поскольку именно в этот период иммунная система характеризуется недостаточной антимикробной активностью. Важно знать, что передача материнских антител начинается с 22-23 недели и продолжается весь последний триместр беременности. В эмбриогенезе осуществляется закладка основных принципов регуляции иммунного ответа. Происходит формирование толерантности иммунной системы плода к антигенам материнского организма, это обусловлено главными задачами внутриутробного развития - сохранение и защита, взаимодействие с микробиотой плода. Фетальные цитокины подавляют иммунный ответ материнского организма и препятствуют отторжению плода, однако стоит уточнить - преждевременные роды ассоциированы с увеличением уровня цитокинов, что вызвано развитием внутриматочной инфекции [3,5]. Формирование защиты плода складывается из формирования антимикробных протеинов, пептидов амниотической жидкости, это составляющая часть здоровой плаценты. Здоровье материнского организма и её органов - залог сбалансированного развития иммунной системы плода в период эмбриогенеза. Первые контакты иммунной системы начинаются ещё внутриутробно: околоплодные воды нестерильны, содержат микробиоту материнского организма, поскольку контактируют с внутриклеточными бактериями (контакт со стенкой матки) в базальной пластинке плаценты. Прямая презентация плоду материнской микробиоты была признана в качестве потенциального пути иммунного импринтинга, как способ подготовки неонатальной иммунной системы адекватно реагировать на гораздо большие контакты во время вагинальных родов и грудного вскармливания [9]. Формирование иммунного ответа на микробиоту, с которой организм уже сталкивался в эмбриогенезе, обусловлено иммунологической памятью, происходит иммунный импринтинг материнской микробиоты при различных формах взаимодействия с материнским организмом во время и после родов, например, во время грудного вскармливания.

Критический период - этап развития и функционирования иммунной системы организма, который характеризуется наиболее низким уровнем защищенности, неэффективностью функций и необычайно высокой восприимчивостью к инфекции и сопряженный с нейрогуморальными, структурно-функциональными и (или) геномическими перестройками организма в соответствии с возрастной стратегией развития [7]. В эмбриогенезе критическими считаются 8-12 недель - время закладки основных структур иммунной системы, налаживания механизмов дифференцировки клеток и органов иммунной системы. В постэмбриональном развитии иммунной системы выделяют несколько критических периодов. Каждый из них имеет характерные признаки и механизмы защиты.

Первый критический период приходится на возраст до двадцати пяти - тридцати пяти дней жизни [7] (в других источниках до двадцати восьми дней [8]). Главная характеристика иммунной системы в первом критическом периоде - иммунная система находится в подавленном состоянии и имеет пассивный характер, обеспечивается материнскими антителами, которые варьируют и также относительны. Новорожденный проявляет слабую резистентность к условно патогенной среде. Очень высока чувствительность ребенка к таким вирусным инфекциям, против которых он не защищен материнскими антителами [8]. При этом, самый первый мощный стимул иммунная система ребёнка получает в момент рождения. Три составляющие такого стимула для развития своей защитной линии - дыхание (ребенок дышит носом и ртом, населяет микробами верхние дыхательные пути), контакт кожа-к-коже (условно-патогенная флора заселяется на кожу ребенка при его соприкосновении с кожей материнского организма), раннее грудное вскармливание - ребёнок сразу же после рождения вскармливается молозивом материнского организма, которое содержит материнские IgG, IgМ,  IgА, лактоферрины, живые лейкоциты-макрофаги, нейтрофилы, лимфоциты. Содержание Т-лимфоцитов в молозиве значительно выше, чем обычно в крови. Значительное влияние на формирование иммунитета в первом критическом периоде имеют контакт с материнским организмом в первые часы жизни и выбор способа вскармливания ребёнка.

Второй критический период (три - шесть месяцев) обусловлен разрушением материнских антител. Период характеризуется слабыми возможностями для развития собственного гуморального и клеточного иммунного ответа. Первичный иммунный ответ на проникновение инфекции развивается за счет синтеза иммуноглобулинов класса М и не оставляет долгосрочной иммунологической памяти. Такой тип иммунного ответа наступает также при вакцинации против инфекционных заболеваний, и только ревакцинация формирует вторичный иммунный ответ с продукцией иммуноглобулинов класса G. Для развития вторичного иммунного ответа на детские вакцины против дифтерии, столбняка, коклюша, полиомиелита, кори требуется трехкратная иммунизация [7]. К этому периоду среди новорожденных выявляются дети, для которых характерно относительно более частое возникновение и длительное течение инфекций.

Третий критический период - до двух лет. Значительно расширяются контакты ребенка с внешним миром (свобода передвижения, социализация, дети активно познают мир тактильным способом). В целом системный и особенно местный иммунитет остаются еще недостаточно эффективными, сохраняется высокая восприимчивость к инфекциям [7]. Система местного иммунитета остается незрелой. По иммунобиологическим характеристикам значительная часть детей второго года жизни не готова к условиям пребывания в детском коллективе [8].

Четвертый критический период (четыре - шесть лет). К этому возрасту у большинства детей иммунологические параметры уже близки к уровню взрослых (средняя концентрация IgG и IgM в крови соответствует уровню в крови взрослого, однако уровень IgA в крови еще не достигает окончательных значений [8]). Иммунная система ребенка имеет достаточный персональный опыт по специфической защите от естественной локальной и системной инфекции, а также иммунного ответа на вакцинные препараты.  Достаточно четко формируется группа часто и длительно болеющих респираторной патологией детей.

Пятый критический период (двенадцать - пятнадцать лет) происходит на фоне активной гормональной деятельности (пубертатный период, процесс созревания организма). На фоне повышения секреции половых стероидов уменьшается объем лимфоидных органов. Секреция половых гормонов провоцирует подавление клеточного и стимуляцию гуморального звена иммунитета. Половые гормоны воздействуют на органы и клетки-мишени иммунной системы, стимулируют или ингибируют определенные субпопуляции, регуляторные и эффекторные механизмы. При этом отмечается снижение массы лимфоидных органов. Под действием андрогенов происходит подавление клеточного и стимуляция гуморального звена иммунитета. В этот период возможно формирование ряда иммунопатологических процессов, которые впоследствии могут способствовать развитию определенных хронических заболеваний [8]. Окончательно формируются сильный и слабый типы иммунного ответа. Нарастает воздействие экзогенных факторов на иммунную систему (курение, алкоголь, изменение гормонального фона на фоне эустрессов и дистрессов).

Факторы, влияющие на развитие и становление иммунной системы, некоторые ученые [12] условно делят на четыре группы по периоду воздействия: до рождения (внутриутробное развитие), во время рождения (процесс родов), до одного года (новорожденный) и с одного до трёх лет (рис. 3). Первая группа - это здоровье материнского организма во время вынашивания, к примеру, состав микрофлоры кишечника, наличие вагинальных инфекций, наличие инфекций полости рта; вторая группа - способ родоразрешения - естественный (физиологический) или оперативный (с помощью инвазивного вмешательства); третья группа - наличие или отсутствие грудного вскармливания, время начала прикорма; четвертая группа - введение взрослого питания в рацион ребенка, время начала социализации, увеличение числа контактов с внешним миром.

Рисунок 1. Факторы, влияющие на формирование иммунитета и микробиоты [12]

Существуют отдельные факторы, влияющие на развитие иммунной системы вне конкретного периода роста и развития организма - окружающая среда, генетика и использование антибиотиков. В случае, когда беременная женщина получает лечение антибиотиками или в постэмбриональном периоде ребенок получает антибактериальную терапию, нарушается процесс формирования толерантности иммунной системы организма. Использование любых антибиотиков во время беременности ассоциировалось, в первую очередь, с повышенным риском возникновения астмы у потомков, наиболее сильная ассоциация наблюдалась у цефалоспориновых антибиотиков [11]. Стоит подчеркнуть, что ключевыми факторами влияния на формирование микробиоты (следовательно, и иммунитета) на ранних этапах развития организма, является, во-первых, воздействие ближайшего окружения, прежде всего материнского организма (дисбактериоз влагалища матери способствует развитию угрозы прерывания беременности и преждевременным родам, дисбактериоз кишечника матери приводит к развитию нарушения формирования микрофлоры кишечника в первый год жизни [1]. Во-вторых, грудное вскармливание (в материнском молоке содержатся бактерии, формирующие нормальную микрофлору кишечника [4, 10]); третий фактор - способ родоразрешения (для детей, рожденных путем кесарева сечения, характерна патологическая колонизация кишечника [2, 3]). Говоря о факторах развития иммунной системы, стоит упомянуть важный аспект, не затронутый ранее. С момента открытия резус-фактора дискуссия по проблеме иммунологического конфликта во время беременности не прекращается. Доказано, что резус-сенсибилизация весьма неблагоприятно влияет на состояние плода и новорожденного [6]. Беременность является благоприятным моментом для иммунизации, поскольку при этом происходит медленное проникновение в кровоток матери резус-антигена плода. Образующиеся антитела, проникающие через плацентарный барьер в кровоток плода, вступают в реакцию антиген - антитело, вызывая одну из форм гемолитической болезни новорожденны[. Сенсибилизация развивается в результате трансплацентарного перехода эритроцитов плода в кровоток матери во время беременности и родов. В настоящее время данная теория иммунизации является общепризнанной [6]. Рассмотрение грудного вскармливания как фактора среды, воздействующего на развитие и становление иммунной системы, с точки зрения возможности противостояния организма инфицированию, имеет первостепенное значение. Клинические наблюдения указывают на положительную роль грудного молока в создании и поддержании пассивного естественного иммунитета в основных биотопах организма новорожденного (желудочно-кишечном, бронхолегочном и урогенитальном), поэтому вскармливание детей грудью может значительно снижать частоту кишечных и респираторных инфекций. Благодаря исследованиям, проведенным с использованием метода секвенирования, известно, что грудное молоко не стерильно, а содержит до 700 различных микроорганизмов. Они попадают в материнское молоко из кишечника путём бактериальной транслокации в кровоток, минуя лимфатические узлы. Осталось множество вопросов, как этот процесс осуществляется, но факт наличия большого количества микроорганизмов в материнском молоке доказан. Соответственно, молоко матери также способствует колонизации кишечника и правильному формированию микробиоты младенца [4].

Современные исследования иммунной системы имеют непрерывный многолетний характер, поскольку становление иммунитета продолжается многие годы и представляет собой сложный, многоэтапный процесс. Каждый критический период характеризуется определёнными особенностями, в основе которых лежат геномические, функциональные, структурные, нейрогуморальные перестройки, детерминированные возрастной стратегией развития организма. Кроме того, существуют особенности регуляции иммунитета, взаимодействия его составляющих. Периоды повышенной чувствительности иммунной системы к действию эндо- и экзогенных повреждающих факторов определяют проявление наследственных вариаций силы иммунного ответа и хронических заболеваний. К моменту рождения иммунная система является сформированной для развития иммунного ответа, однако, существуют особенности, например, низкая способность к фагоцитозу, преобладание наивных Т-клеток. Адаптивный иммунитет постепенно созревает, одновременно с формированием кишечной микробиоты возрастающей сложности. Раннее формирование разнообразной микрофлоры кишечника, обеспечивая многократное воздействие новых бактериальных антигенов и последовательное иммуномодулирующее воздействие является важным в формировании системного иммунного ответа. С этой точки зрения ключевыми этапами в развитии иммунной системы человека являются внутриутробный и детский периоды. Зная это и применяя как в бытовой жизни, так и в профессиональной, мы можем смоделировать развитие, формирование, функционирование сбалансированной иммунной системы. Понимание значения влияния внешних и внутренних факторов в разные периоды становления иммунной системы поможет составить прогноз возможных рисков, скорректировать направление и силу воздействующих факторов. Несмотря на то, что система иммунитета постоянно развивается и ее развитие зависит не только от возраста (местоположения, общей клинической картины, коллективного иммунитета, других признаков), в силах ученых обобщить знания о формировании и развитии иммунной системы (о механизмах защиты организма, о факторах воздействия, о работе над прогнозированием иммунного ответа на заболевания), чтобы эти знания были использованы медицинскими работниками, родителями и теми, кто только собирается ими стать, для отделения и в дальнейшем использования данных доказательной медицины в этой области от «народной», неактуальной или даже поддельной информации. Необходимо пользоваться проверенными источниками информации, данными последних исследований в области изучения и укрепления иммунной системы, учиться распознавать статьи с недостоверными или неактуальными данными. В частности, если мы говорим о формировании иммунитета новорожденного и ребёнка в критические периоды развития иммунной системы, молодым родителям следует тщательно и непрерывно изучать вопросы воздействия различных факторов на организм ребёнка.

Список литературы:

1. Воеводин Д.А., Розанова Г.Н., Поддубиков А.В., Михайлова Н.А. Микробиоценоз, иммунная система и наследственность // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2017. №2. С. 116-126.
2. Гулямова М.А., Тухтаева У.Д., Ерназарова Б.Ж., Ходжиметов Х.А. Нарушение микрофлоры кишечника новорожденных детей, извлеченных путем кесарева сечения // Журнал «Молодой ученый». 2017. № 12 (146). С. 123-126. 
3. Захарова И.Н., Бережная И.В., Санникова Т.Н., Малкандуева Ж.Х., Кучина А.Е., Сазанова Ю.О., Дедикова О.В., Кольцов К.А. Кесарево сечение и проблемы лактации у женщин // Медицинский совет. 2018. № 17. С. 22-29.
4. Захарова И.Н. Микробиом, микробиота. Что нового? // Медицинский совет. 2016. № 16. С. 92-97.
5. Мороз В.В., Перепелица С.А., Голубев А.М., Голубев М.А. Цитокины - маркеры иммунореактивности у недоношенных новорожденных // Общая реаниматология, 2011. Т. 7. №5. С. 36-41.
6. Перцева Г.М., Борщева А.А., Ищенкова И.В., Гулько Т.М. Иммунологический конфликт по резус-фактору во время беременности. Прошлое и настоящее // Главный врач Юга России. 2016. № 3 (50). С. 15-17.
7. Титов Л.П., Кирильчик Е.Ю., Канашкова Т.А. Особенности строения, развития и функционирования иммунной системы детского организма // Медицинские новости, 2009. №5. С. 7 - 16.
8. Щеплягина Л.А., Круглова И.В. Возрастные особенности иммунитета у детей // Русский Медицинский Журнал, 2009. Т. 17. № 23. С. 1564-1569.
9. Gollwitzer ES, Marsland BJ. Impact of early-life exposures on immune maturation and susceptibility to disease. Trends Immunol 2015; 36: 684–96. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26497259/ (дата обращения 24.09.2022).
10. Martín R, Langa S, Reviriego C, Jimínez E, Marín ML, Xaus J, Fernández L, Rodríguez JM Human milk is a source of lactic acid bacteria for the infant gut. J Pediatr. 2003 Dec; 143(6):754-8. URL: https://europepmc.org/article/med/14657823 (дата обращения 24.09.2022).
11. Metsälä J1, Lundqvist A, Virta LJ, Kaila M, Gissler M, Virtanen SM. Prenatal and post-natal exposure to antibiotics and risk of asthma in childhood. Clin Exp Allergy. 2015 Jan;45(1):137-45. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24943808/ (дата обращения 24.09.2022).
12. Факторы развития иммунитета. Tamburini, S., Shen, N., Wu, H. et al. The microbiome in early life: implications for health outcomes. Nat Med 22, 713–722 2016 URL: https://www.customprobiotics.com/mm5/graphics/00000001/birth.jpg (дата обращения 01.10.2022). URL: https://doi.org/10.1038/nm.4142 (дата обращения 01.10.2022).