БИОХИМИЧСЕКИЕ АСПЕКТЫ ПРОИСХОЖДЕНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

BIOCHEMICAL ASPECTS OF ALZHIMER’S DISEASE

Lolita Nasyrova

 student, department of Biochemistry, Ural State Medical University,

Russia, Yekaterinburg

Ulyana Zvedeninova

scientific supervisor, educator, Ural State Medical University

Russia, Yekaterinburg

АННОТАЦИЯ

В статье рассмотрены биохимические причины развития болезни Альцгеймера.

ABSTRACT

Тhe article discusses biochemical causes of Alzhimer’s disease development.

Ключевые слова: β-амилоид, белок τ, цинк, железо.

Keywords: β-amyloid, τ-protein, zinc, ferrum.

Участие белка τ и β-амилоида в патогенезе болезни Альцгеймера. Предполагают, что главными инициаторами когнитивных нарушений и дегенерации синапсов при болезни Альцгеймера (далее - БА), а затем и потери нейронов, являются β-амилоид (Аβ) и гиперфосфорилированный внутриклеточный белок τ, накопление которых ведет к повреждению митохондрий и развитию окислительного стресса, что сопровождается дисбалансом вне и внутриклеточного содержания и распределения ионов цинка, меди и железа [1].

Аβ получают из белка-предшественника APP под действием b- и g- секретаз (аспартилпротеаз). Хотя образуются две формы Аβ, содержащие 40 и 42 аминокислотных остатка, относительное количество Аβ 1-42 особенно важно для прогрессирования БА, поскольку эта более длинная форма Aβ более склонна к агрегации, чем более короткий пептид Аβ 1-40. Молекулы Аβ имеют тенденцию агрегироваться и образовывать олигомеры, про-тофибриллы (PFS) и фибриллы b-амилоида, которые, как предполагается, вызывают дисфункцию нейронов в головном мозге пациентов с БА. Эти агрегаты Аβ могут вызывать повреждение нейронов непосредственно, воздействуя на синапсы, или косвенно, активируя микроглию и астроциты Cтепень экспрессии амилоидных бляшек в новой коре головного мозга при болезни Альцгеймера связана с атрофией базальных холинергических ядер переднего мозга [1].

Скопления гиперфосфорилированного τ белка - внутриклеточные, они являются следствием отложения Aβ и образуют в нейронах нейрофибриллярные клубки. В структурах, которые связаны с процессами памяти (гиппокампе и энтероринальной коре), есть положительная корреляция между количеством нейрофибриллярных клубков и тяжестью деменции [1].

Хотя нейрофибриллярные клубки и амилоидные бляшки считают маркерами этого заболевания, следует отметить, что они могут присутствовать в головном мозге и при нормальном старении. Поэтому в последние годы уделяется большое внимание не амилоидным бляшкам, а растворимым фибриллярным олигомерам Аβ, для которых показана четкая корреляция с патологией и когнитивной дисфункцией при болезни Альцгеймера [1].

Мускариновые ацетилхолиновые рецепторы (muscarinic Acetylcholine Receptors, mAChR). Расщепление APP (amyloid precursor protein, пердшественник β-амилоида) на неамилоидогенные C-концевые фрагменты APP (нейропротекторные) или β-амилоидные (нейротоксичные) зависит от альфа-секретазы и бета/гамма-секретазы соответственно. Тонкий баланс между активностью этих ферментов (регулируемой несколькими факторами) необходим для предотвращения накопления Aβ и, следовательно, возникновения симптоматической БА [2].

Существует важная связь между mAChR и активностью секретазы, где холинергическая передача индуцирует активность альфа-секретазы [2].

Aльфа-секретаза сместила бы баланс в сторону генерации нейропротекторных неамилоидогенных C-концевых фрагментов APP, косвенно противодействующих образованию и, следовательно, накоплению Aβ и, следовательно, БА. По-видимому, медленно прогрессирующий холинергический дефицит, вызванный старением и другими этиологическими факторами, со временем приведет к необратимому накоплению Aβ и симптоматической БА, которая окажется трудноизлечимой. Влияние недостаточного холинергического влечения на накопление Aβ также необходимо исследовать, что могло бы объяснить наблюдение временных преимуществ, достигнутых антихолинэстеразными препаратами, в отношении уже накопленного Aβ [2].

Металлы.

Цинк. Концентрация цинка в головном мозге оценивается в 150 мкм, что в 10 раз выше, чем в сыворотке крови. Zn2+ играет динамическую роль как в физиологии, так и в физиопатологии функций мозга. В центральной нервной системе металл-лотионеин-3 (МТ-3) является одним из основных участников гомеостаза цинка, который хелатируется в виде металл−тиолатных кластеров. Было обнаружено, что этот белок подавляется при БА.  Zn(II)-зависимые металлопротеиназы продуцируют нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), важный регулятор дифференцировки и выживания нейрональных клеток, который также подавляется при БА. Большая часть цинка (80-90%) прочно связана в металлобелковых комплексах для достижения ферментативной активности или структурной стабильности. Только 10-15% цинка в мозге присутствует в слабо связанной или “подвижной” форме (MZN), главным образом в переднем мозге, коре головного мозга, миндалине и особенно в гиппокампе, области, связанной с памятью и обучением. Высокая концентрация MZN (>100 мкм) в глутаматергических везикулах, связанная с важностью глутамата как нейротрансмиттера, привела к гипотезе о том, что MZN может действовать как нейромодулятор (регулирует передачу сигнала) [3].

С другой стороны, Zn2+ способствует гибели как нейронов, так и глии in vitro и in vivo, воздействуя на множество путей, и участвует в различных патологических состояниях, эпилепсии, травме, нейродегенеративных заболеваниях, включая БА. MZN загружается в пресинаптические везикулы транспортным белком цинка ZNT3, который, играет роль в модуляции нейротрансмиссии и пластичности глутаматергических нейронов. В мышиных моделях генетическая делеция ZNT3 привела к уменьшению синаптической локализации олигомеров β-амилоида по сравнению с таковой у мышей дикого типа, к ускоренной возрастной потере когнитивных способностей и к нарушению форм памяти, которые зависят от функции гиппокампа, таких как пространственная рабочая память и контекстуальная дискриминация [3].

В контексте БА сообщалось, что концентрация цинка в старческих бляшках (SPS) и нейропилах пациентов с AD увеличилась в 3 и 2,3 раза соответственно по сравнению с концентрацией цинка в контрольных нейропилах. Несмотря на снижение уровня белка ZNT3 в посмертной ткани головного мозга БА, было высказано предположение, что увеличение пресинаптического MZN участвует в патогенезе, способствуя олигомеризации и агрегации β-амилоида, процесса, приводящего к накоплению нерастворимых богатых Zn старческих бляшек. Сообщалось также, что цинк модулирует активность секретаз, которые расщепляют белок-предшественник амилоида (APP) с образованием Aβ и индуцирует дозозависимое повышение устойчивости Aβ к Aβ- деградирующей протеазе матриксной металлопротеазы-2, MMP2. Цинк также считается способным способствовать развитию тауопатии, способствуя прямой токсичности белка τ или гиперфосфорилированию белка τ путем ингибирования протеинфосфатазы [3].

Железо. Ферменты железа участвуют в синтезе нейротрансмиттеров (например, производство L-ДОПЫ из тирозина тирозингидроксилазой) и в миелинизации нейронов. Изменение метаболизма железа с накоплением его в полосатом теле рассматривается как молекулярный признак старения, связанный с ухудшением памяти.  Концентрация железа в большом количестве в мозге больных БА выше, чем в нормальном мозге. С накоплением железа в старческих бляшках и нейрофибриллярных клубках усиливая их роль в качестве окислительно- восстановительных активных центров. Регуляция железа также связана с белками, участвующими в БА, для регуляции ферропортина. Накопление железа приводит к активации микроглии, приводящий к нейровоспалению и нейродегенерации за счет выработки АФК [3].

Дофаминовая система (DS) была связана с болезнью Паркинсона, но ее роль также изучается при БА. У пациентов проявляются такие симптомы, как экстрапирамидные признаки и апатия, которые можно объяснить дофаминергической дисрегуляцией. Исследование показало, что концентрации рецептора дофамина 1 (D1) и рецептора дофамина 2 (D2) были снижены у пациентов с БА по сравнению с контролем [5,6]. Кроме того, было показано, что лечение пациентов с БА дофаминергическими препаратами, такими как ротиготин, оказывало благотворное воздействие [4].

Сахарный диабет и БА. Эпидемиологические данные свидетельствуют о тесной связи между сахарным диабетом 2 типа (СД2) и болезнью Альцгеймера (БА). Снижение чувствительности к инсулину в ЦНС в результате постоянного повышения концентрации глюкозы в мозге вызывает гибель нейрональных клеток в многочисленных взаимосвязанных механизмах, включая окислительный стресс, митохондриальную дисфункцию и нейровоспаление, которые наблюдаются при этих расстройствах. Оба состояния имеют несколько общих молекулярных путей, которые приводят к дегенерации клеток [7].

Список литературы:

1. Vanessa J. De-Paula, Marcia Radanovic, Breno S. Diniz and Orestes V. Forlenza, Harris, J. Robin.  Protein Aggregation and Fibrillogenesis in Cerebral and Systemic Amyloid Disease // Subcellular Biochemistry 65. 2012. С. 329-337.
2. Abdul Mannan Bai. Connecting the Dots: Linking the Biochemical to Morphological Transitions in Alzheimer’s Disease // ACS Chemical Neuroscience. 2019. №10. С 23.
3. 3.Yan Liu, Michel Nguyen, Anne Robert, and Bernard Meunier. Metal Ions in Alzheimer’s Disease: A Key Role or Not? // Accounts of Chemical Research. 2019.  С. 2-4.
4. Alessandro Rabbito, Maciej Dulewicz, Agnieszka Kulczyn ́ska-Przybik and Barbara Mroczko. Biochemical Markers in Alzheimer’s Disease // International journal of molecular sciences. 2020. №21. С. 4.
5. Perry, T.; Lahiri, D.K.; Chen, D.; Zhou, J.; Shaw, K.T.; Egan, J.M.; Greig, N.H. A novel neurotrophic property of glucagon-like peptide 1: A promoter of nerve growth factor-mediated differentiation in PC12 cells. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 300, 958–966. [CrossRef] [PubMed]
6. Bertilsson, G.; Patrone, C.; Zachrisson, O.; Andersson, A.; Dannaeus, K.; Heidrich, J.; Kortesmaa, J.; Mercer, A.; Nielsen, E.; Rönnholm, H.; et al. Peptide hormone exendin-4 stimulates subventricular zone neurogenesis in the adult rodent brain and induces recovery in an animal model of Parkinson’s disease. J. Neurosci. Res. 2008, 86, 326–338. [CrossRef] [PubMed]
7. Michał Wicin ́ski, Maciej Socha, Bartosz Malinowski, Eryk Wódkiewicz, Maciej Walczak, Karol Górski, Maciej Słupski  and Katarzyna Pawlak-Osin ́ska. Liraglutide and its Neuroprotective Properties—Focus on Possible Biochemical Mechanisms in Alzheimer’s Disease and Cerebral Ischemic Events //International journal of molecular sciences. 2019.  №20. C 6.