БАКТЕРИАЛЬНАЯ КОИНФЕКЦИЯ И ВТОРИЧНАЯ ИНФЕКЦИЯ У ПАЦИЕНТОВ С COVID-19

BACTERIAL COINFECTION AND SECONDARY INFECTION IN COVID-19 PATIENTS

Daria Beregovenko

student, Department of Infectious Diseases, Medical Academy named after S.I. Georgievsky,

Russia, Simferopol

Anastasia Gorova

student, Department of Infectious Diseases, Medical Academy named after S.I. Georgievsky,

Russia, Simferopol

Alexandra Plotnikova

student of the Department of Infectious Diseases, Medical Academy named after S.I. Georgievsky,

Russia, Simferopol

Eco Tashev

student of the Department of Infectious Diseases, Medical Academy named after S.I. Georgievsky,

Russia, Simferopol

Maria Grusha

scientific adviser, Assistant at the Department of Infectious Diseases, Medical Academy named after S.I. Georgievsky,

Russia, Simferopol

АННОТАЦИЯ

В настоящий момент, COVID-19 является глобальной проблемой. Поэтому корректная терапия с оценкой необходимости назначения антибактериальной терапии, является важнейшим аспектом в оказании медицинской помощи пациентам во время пандемии.

ABSTRACT

Currently, COVID-19 is a globalproblem.  Therefore, correcttherapy with an assessment of the need to prescribeantibiotictherapy is the mostimportantaspect in providingmedicalcare to patientsduring a pandemic.

Ключевые слова: COVID-19, лечение, антибактериальная терапия, вторичная бактериальная инфекция, бактериальная коинфекция, диагностика, осложнения.

Keywords: COVID-19, treatment, antibiotictherapy, secondary bacterial infection, bacterial coinfection, diagnosis, complications.

Бактериальная коинфекция часто выявляется при вирусных инфекциях дыхательных путей, таких как гриппа и достигает почти 20-30% среди пациентов. Это требует своевременной диагностики и антибактериальной терапии, поскольку является одной из основных причин смертности. Распространенность, частота и характеристики бактериальной коинфекции у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, недостаточно изучены. Считается, что антибиотики неэффективны для лечения COVID-19, но они назначаются пациентам с подозрением или подтвержденным COVID-19 по разным причинам. Это включает в себя трудность исключения сопутствующей бактериальной инфекции при поступлении, но также возможность бактериальной вторичной инфекции во время болезни. Экстраполируя опасениями по поводу увеличения смертности у пациентов с бактериальной коинфекцией во время пандемии, несколько руководств рекомендуют использовать эмпирические антибиотики для пациентов с тяжелой формой COVID-19. Однако это может привести к чрезмерному использованию антибиотиков и последующему вреду, связанного с резистентностью бактерий.

Правильное определение доли пациентов с COVID-19 и бактериальной коинфекцией является важным этапом в лечении и поможет обеспечить рациональное использование антибиотиков с минимализацией негативных последствий. Данные этого исследования могут внести уточнения в эмпирические рекомендации по применению антибиотиков для пациентов с COVID-19.

В проведённом систематическом обзоре, руководствовались рекомендациями Кокрановской группы методов быстрого обзора, чтобы определить распространенность респираторных бактериальных инфекций среди пациентов с подтвержденной НКИ.

В исследование были включены люди с лабораторно подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 во всех медицинских учреждениях и возрастных группах (педиатрические и взрослые пациенты). Бактериальная инфекция определялась как острая инфекция, включающая либо (а) сопутствующую инфекцию при поступлении, либо (б) вторичную инфекцию, возникающую во время болезни или пребывания в больнице. С 1 января 2019 г. по 16 апреля 2020 г. был проведен систематический поиск в базах данных MEDLINE, OVID Epub и EMBASE опубликованной литературы на английском языке. Поиск был структурирован таким образом, чтобы включать термины COVID-19 и сопутствующие инфекции, бактериальные инфекции, респираторные инфекции.

Были включены рандомизированные контролируемые испытания, когортные исследования и серии случаев с более чем 10 пациентами, но исключены обзоры, руководства, письма и тематические исследования, в которых не сообщались данные о бактериальной инфекции.

Были получены следующие переменные: страна исследования, дата начала и окончания исследования, название (а) медицинских учреждений, дизайн исследования, размер выборки, возрастная группа, популяция пациентов, средний или средний возраст, доля пациентов женского пола, тяжесть заболевания, доля пациентов, нуждающихся в ИВЛ, доля пациентов, которые были курильщиками, зарегистрированные сопутствующие заболевания (например, хроническая обструктивная болезнь легких, сердечно-сосудистые заболевания, гипертензия), методы бактериологического тестирования, пациенты с острой респираторная коинфекция, доля пациентов с вторичной бактериальной инфекцией, идентифицированные респираторные организмы и их пропорции, бактериальная чувствительность, методы тестирования на вирусы, доля пациентов, получающих антибиотики, и класс антибиотиков.

Важной частью результатов была выявленная общая доля подтвержденных случаев острых бактериальных инфекций у пациентов с COVID-19, стратифицированных по первичном обращении и вторичной инфекции в течение заболевания. Также были стратифицированы уровни по популяции пациентов для оценки тяжести заболевания COVID-19, а именно: (а) все госпитализированные пациенты или (б) тяжелобольные пациенты (госпитализированные в отделение интенсивной терапии).

Было отобрано в общей сложности 1308 публикаций и в них были включены 24 исследования. Исключались статьи с отсутствием данных о сопутствующей бактериальной инфекции или данных о вторичной бактериальной инфекции. В 24 исследований были изучены 3506 случаев с лабораторно подтвержденным COVID-19. Исследования проводились с 25 декабря 2019 г по 31 марта 2020 г.

Средний возраст пациентов составил от 2 лет до 71 года. Однако большинство пациентов были взрослыми - 75%. Доля женщин составляла 45%. Среди пациентов с факторами риска были: курильщики - 3,2%, больные хронической обструктивной болезнью легких - 9,7%, больные сердечно-сосудистыми заболеваниями - 19,2%, а 11,5% страдали диабетом. Большинство исследований описывали в целом всех госпитализированных пациента, но некоторые описывали только тяжелобольных. Семь исследований изучали исключительно вторичные бактериальные инфекции, остальные 17 исследований - бактериальную коинфекцию.

Из 3506 пациентов 3338 были обследованы на бактериальную инфекцию, из которых у 281 она была обнаружена. При метаанализе сопутствующая бактериальная инфекция была выявлена у 3,5% пациентов (95% ДИ 0,4–6,7%), а вторичная бактериальная инфекция была выявлена у 14,3% пациентов (95% ДИ 9,6–18,9%). При объединении всех включенных исследований доля пациентов с COVID-19 с бактериальной инфекцией составила 6,9% (95% ДИ 4,3–9,5%). При стратификации по тяжести заболевания COVID-19 бактериальная инфекция колебалась от 5,9% (95% ДИ 3,8-8,0%), у госпитализированных пациентов до 8,1%, а у находящихся в критическом состоянии (95% ДИ 2,3) В исследованиях которые были проанализированы, наблюдалась значительная неоднородность (I2 = 94%).

Доля пациентов с COVID-19 с бактериальной инфекцией различалась в зависимости от метода диагностики: 4,6% (95% ДИ 0,9- 8,2) бактериологический, 4,4% (95% ДИ 0,0-14,0) ПЦР и 9,6% (95% ДИ 5,9–13,3), когда метод не был указан. Исключение любых потенциально повторяющихся случаев исследований не повлияло на оценку бактериальной коинфекции - 3,8% (95% ДИ 0,0–8,0%), вторичной инфекции - 14,3% (95% ДИ 8,9–19,7%).

В 11 из 24 исследований (45,8%) были выявлены бактериальные ко-инфекции, что составляет менее 14% пациентов с подтвержённым COVID-19. Чаще всего обнаруживались Mycoplasma, Haemophilus influenzae и Pseudomonasaeruginosa. Доля пациентов, получавших антибиотики, была указана в 14 исследованиях (58%). Спектр применения антибиотиков был, как правило, широк, при этом фторхинолоны и цефалоспорины третьего поколения составляли 74% назначенных антибиотиков.

Это первый систематический обзор, который обобщает данные о бактериальной ко-инфекции у пациентов, госпитализированных с диагнозом COVID-19. Всего было включено 24 исследования. В проанализированных исследованиях, ко-инфекция была зарегистрирована у 3,5% пациентов, а вторичная инфекция у 14,3%. В целом, бактериальная инфекция составила 6,9%, но незначительно варьировалась в зависимости от численности пациентов - от 5,9% у госпитализированных пациентов и до 8,1% у находящихся в критическом состоянии. Несмотря на общий низкий уровень бактериальных инфекций, более 74% пациентов получали антибактериальную терапию, и основными препаратами были антибиотики широкого спектра действия, такие как фторхинолоны и цефалоспорины третьего поколения. Данный обзор оценивает распространённость бактериальной ко-инфекции по сравнению с распространенностью вторичной инфекции.

Среди исследований, посвящённых другим коронавирусам, у 11% пациентов имелась сопутствующая бактериальная инфекция при SARS-CoV-2, преимущественно вторичная была у пациентов с SARS-CoV-1 и в меньшей степени выявлялась у пациентов с MERS. В одном из обзоров сообщалось, что доля пациентов с COVID-19 и с бактериальной ко-инфекцией сильно варьируется - от 0 ко-инфекций до 100% среди умерших. Также сообщалось о широком диапазоне применения противомикробных препаратов в зависимости от тяжести заболевания (от 20% до 100%) для антибиотиков.

Среди предыдущих эпидемических и пандемических вспышек респираторных вирусных инфекций, сообщалось о бактериальных инфекциях, осложняющих исходное вирусное заболевание. Во время пандемии гриппа A(H1N1) 2009 года сопутствующая бактериальная инфекция выявлялась у 30% критически больных пациентов и у 12% госпитализированных пациентов, не нуждающихся в реанимации. Наиболее часто возбудителями являлись Staphylococcusaureus и Streptococcus pneumoniae. Однако данные патогены редко встречаются среди пациентов с COVID-19. Данных о сопутствующих бактериальных инфекциях у пациентов, инфицированных SARS-CoV-1 и MERS-Co-V, немного. В настоящее время патогенез и патофизиологические процессы при SARS-CoV-2 ещё изучается. В то время, как при гриппе известно, что вирусное повреждение эпителиальных клеток нижних дыхательных путей в сочетании с мукоцилиарной дисфункцией облегчает связывание с клеточными поверхностями патогенных бактерий, аспирированных из носоглотки. Возникает бактериальная инфекция, которая вызывает дальнейшее повреждение, ингибируя репарацию и регенерацию эпителиального клеточного слоя. В настоящее время недостаточно доказательств для широкого эмпирического использования антибиотиков у большинства госпитализированных пациентов, так как общая доля бактериальных инфекций у пациентов с COVID-19 является низкой, однако среди критически больных пациентов выше, но об этом сообщалось только в пяти из проанализированных исследованиях. Антибактериальная терапия у пациентов с COVID-19 имеет минимальное значение в качестве эмпирического лечения, так как имеет побочные эффекты, токсичность, ведёт к развитию лекарственной резистентности. Назначение антибиотиков возможет только в некоторых случаях. В настоящее время текущие клинические руководства рекомендуют использование антибиотиков у пациентов с COVID-19, у которых есть подозрение или подтверждённая бактериальная ко-инфекция, с повторной оценкой на основе клинических признаков и симптомов, лабораторных результатов. Была изучена только часть исследований COVID-19, в которых сообщалось о наличии или отсутствии бактериальных инфекций. Большинство исследований были из Азии в начале пандемии. Региональные колебания численности пациентов, доступ к медицинской помощи, а также профилактика инфекции и контроль - все это потенциальные переменные, которые могут повлиять на вероятность бактериальной ко-инфекции и вторичной инфекции. Выводы в обзоре были основаны на исследованиях, в которых оценивали состояние госпитализированных пациентов, и они могут не отражать общие показатели бактериальной инфекции, так как подавляющее большинство пациентов с НКИ имеют легкое течение заболевания и это состояние не требует госпитализации.

Среди пациентов с COVID-19 общая доля бактериальной сопутствующей инфекции была низкой, но использование антибиотиков было высоким. Нет достаточных доказательств в поддержку широкого использования эмпирических антибиотиков у пациентов, госпитализированных по COVID-19, особенно тех, кто не имеет критических заболеваний.

Список литературы:

1. Esper FP, Spahlinger T, Zhou L. Rate and influence of respiratoryvirus co- infection on pandemic (H1N1) influenzadisease. J Infect 2011;63:260e6.
2. Klein EY, Monteforte B, Gupta A, Jiang W, May L, Hsieh Y-H, et al. The fre-quency of influenza and bacterialcoinfection: a systematic review and meta-analysis. InfluenzaOtherRespirViruses 2016;10:394e403.
3. Rice TW, Rubinson L, Uyeki TM, Vaughn FL, John BB, Miller RR, et al. Criticalillness from 2009 pandemicinfluenza A virus and bacterialcoinfection in the United States. CritCareMed 2012;40:1487e98.
4. Shah NS, Greenberg JA, McNulty MC, Gregg KS, Riddell J, Mangino JE, et al. Bacterial and viralco-infectionscomplicatingsevereinfluenza: incidence and impactamong 507 US patients, 2013e14. J ClinVirol 2016;80:12e9.
5. Martín-Loeches I, Sanchez-Corral A, Diaz E, Granada RM, Zaragoza R, Villavicencio C, et al. Community-acquiredrespiratorycoinfection in critically ill patients with pandemic 2009 influenza A(H1N1) virus. Chest 2011;139:555e62.
6. HuttnerB, CathoG, Pano-PardoJR, PulciniC, SchoutenJ. COVID-19:don’tneglect antimicrobialstewardshipprinciples! ClinMicrobiolInfect 2020;26:808e10.
7. Cox MJ, Loman N, Bogaert D, O’Grady J. Co-infections: potentiallylethal and unexplored in COVID-19. LancetMicrobe 2020. S2666524720300094.
8. 8.Alhazzani W, Møller MH, Arabi YM, Loeb M, Gong MN, Fan E, et al. Survivingsepsiscampaign: guidelines on the management of critically ill adults with coronavirus disease 2019 (COVID-19). CritCareMed2020;48:e440e69.
9. Garritty C, Gartlehner G, Kamel C, King VJ, Nussbaumer-Streit B, Stevens A, et al. Cochranerapid reviews. Interimguidance from the Cochranerapid reviews methods Group. Available at: https://methods.cochrane.org/rapidreviews/sites/ methods.cochrane.org.rapidreviews/files/public/uploads/cochrane_rr_-_guidance-23mar2020-final.pdf, ; 2020.
10. Chen T, Dai Z, Mo P, Li X, Ma Z, Song S et al. Clinicalcharacteristics and outcomes of olderpatients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Wuhan, China (2019): a single-centered, retrospectivestudy. J Gerontol A BiolSciMedSci 2020 (cba, 9502837).
11. FengY, LingY, BaiT, XieY, HuangJ, LiJetal.COVID-19 with different severity:amulti- center study of clinical features. Am J RespirCritCareMed 2020 (9421642, bzs).
12. Kozak R, Prost K, Yip L, Williams V, Leis JA, Mubareka S. Severity of coronavirus respiratory tract infections in adults admitted to acutecare in Toronto, Ontario. J ClinVirol 2020;126:104338.