РЕЗИСТЕНТНОСТЬ КРЫС И МЫШЕЙ К ИНСУЛИНУ И ЕЁ КОРРЕЛЯЦИЯ С РАЗНЫМИ ВИДАМИ ПРЕПАРАТОВ ИНСУЛИНА

RAT AND MICE RESISTANCE TO INSULIN AND ITS CORRELATION WITH DIFFERENT TYPES OF INSULIN DRUGS

Maria Rodionova

student, Department of Pathological Physiology, Saint Petersburg State University of Veterinary Medicine,

Russia, St. Petersburg

Ksenia Anisimova

scientific adviser, PhD in vet. med., assistant, St. Petersburg University of Veterinary Medicine,

Russia, St. Petersburg

АННОТАЦИЯ

В данной статье проведен обзор научной литературы по вопросам резистентности крыс и мышей к инсулину и корреляции между резистентностью и разными препаратами инсулина. Основываясь на результатах рассмотренных исследований, был сделан вывод, что крысы и мыши действительно резистентны к препаратам инсулина, но вид инсулина значения практически не имеет.

ABSTRACT

This article reviews the scientific literature on insulin resistance in rats and mice and the correlation between resistance and different insulin preparations. Based on the results of the reviewed  studies, it was concluded that rats and mice are indeed resistant to insulin drugs, but the type of insulin is practically irrelevant.

Ключевые слова: инсулин, резистентность, аналоги инсулина, гипогликемический эффект.

Keywords: insulin, resistance, insulin analogs, hypoglycemic effect.

При изучении проблемы ксенотрансплантации свиных бета-клеток островков Ларгенганса лабораторным животным, которая является потенциальным методом терапии сахарного диабета у человека, исследователями были получены данные о развитии сахарного диабета (СД) у лабораторных крыс и лабораторных мышей, подвергшихся экспериментам. Сообщается о значительно меньшем количестве успешных исходов пересадки свиных трансплантатов у данных животных по сравнению с проведенными аллотрансплантациями.  В данной статье рассмотрены данные о резистентности крыс и мышей к разным видам инсулина.

Инсулиновые препараты классифицируются по происхождению: животный (свиной, бычий) и человеческий; по длительности действия: ультракороткого, короткого, среднего и длительного; по способу получения: полусинтетический (замена одной аминокислоты в свином инсулине), генно-инженерный/биосинтетический/ДНК-рекомбинантный (синтезируются генно-модифицированными микроорганизмами) и аналог инсулина (модифицированные структуры молекул человеческого инсулина).

В литературе, ссылаясь на человеческие полусинтетический или генно-инженерный инсулины, их называют обычными или немодифицированными.  В настоящее время всё большую популярность как в человеческой, так и в ветеринарной медицине получают аналоги инсулина, так как они снижают риск развития гипогликемии, имеют более продолжительное действие, меньшее канцерогенное действие и экономически более выгодны.

В исследовании 2009 года Пеппера А. Р. и Галл К. «Diabetic rats and mice are resistant to porcine and human insulin: flawed experimental models for testing islet xenografts» [5] были сделаны выводы, что лабораторные крысы и мыши со стойкой гипергликемией более чувствительны к свиному инсулину, чем к человеческому не модифицированному, а дилуенты инсулина незначительно повышали уровень глюкозы крови (УГК) у всех исследуемых животных.  Авторы заключили, что данные животные не являются подходящими моделями для изучения свиных ксенотрансплантатов бета-клеток островков Ларгенганса, поскольку для снижения УГК у данных видов животных требуются дозировки свиного инсулина (6.4 ЕД/кг) в 40 раз превышающие дозы, используемые у людей (0.16 ЕД/кг). Из проведенного опыта следует, что данные грызуны проявляют резистентность к свиному и человеческому не аналоговому инсулину.

В статье 1994 года «Rodent insulin receptors are immunologically different from other mammalian insulin receptors» [8] были представлены следующие данные: инсулиновые рецепторы млекопитающих, за исключением грызунов (кроме морских свинок), имеют общие эпитопы с инсулиновыми рецепторами человека.

В статье Финеберга и Кавабата «Immunological responses to exogenous insulin» [3] описывается способность лабораторных мышей и крыс образовывать антитела к экзогенному человеческому инсулину (немодифицированному и аналогам). Различия между аминокислотной последовательностью (табл. 1) белка экзогенного инсулина и собственного инсулина придает первому ему присущую иммуногенность. Чаще всего антитела образуются в ответ на экзогенные инсулины крупного рогатого скота, свиньи или человека и перекрестно реагируют между собой, но наибольший иммунный ответ вызывает смесь свиного и бычьего инсулинов.

Таблица 1.

Сравнение аминокислотной последовательности молекулы инсулина человека с разными видами животных (свинья, кролик, хомяк, крыса, мышь, морская свинка)

Сравнительное исследование Теннагеля, Вельте и Хофмана о различиях в метаболических и митогенных сигналах человеческого инсулина (хумулин НПХ) и аналогов (гларгин и аспарт) [7] показало, что при инъекции вышеперечисленных препаратов в дозировке 1 ЕД/кг крысам с нормогликемией УГК снижается практически с одной скоростью (отмечены задержка действия гларгина) и на одинаковый уровень. Наибольшую эффективность имел гларгин, наименьшую – хумулин НПХ.

В исследованиях 2010 «Biodistribution, pharmacodynamics and pharmacokinetics of insulin analogues in a rat model: Oral delivery using pH-responsive nanoparticles vs. subcutaneous injection» [6] были представлены данные, показывающие, что инъекции обычного человеческого инсулина (хумулин НПХ) и аналога в одинаковых дозировках (5 ЕД/кг) имеют практически равнодействующий эффект на крысах-диабетиках. Сравнение действий аналога (аспарт) и обычного инсулина (хумулин Р) короткого действия между собой, и аналога (левемир) и обычного инсулина (хумулин НПХ) длительного действия, позволило отметить, что аналоги инсулина снижали УГК эффективнее; длительность аналогов короткого действия была меньше чем у обычного человеческого инсулина короткого действия и наконец, действие аналога инсулина длительного действия было дольше, чем у обычного человеческого инсулина длительного действия.

Похожие результаты получены в исследованиях Ананда О. 2012 года [1], направленном на изучение контролируемого высвобождение аналога инсулина (гларгина) из новых биоразлагаемых гелей для инъекций, и Мори Ю. и Ко И. 2018 года «Влияние инсулина и аналогов на развитие инсулин-индуцированных опухолей молочных желез у крыс с ожирением» [4]. В обоих исследованиях сравнивали действия аналогов и обычных инсулинов (хумулн НПХ). В последнем представлены графики, показывающие практически одинаковый гипогликемический эффект аналогов и немодифицированных человеческих инсулинов.

В исследованиях 2017 года [2], направленных изучения на токсикологического воздействия базального инсулина пеглиспро BIL (аналог инсулина) на крыс и собак, сравнили глюкодинамику после инъекций аналогом и обычным человеческим инсулином (хумулин НПХ) у крыс с нормогликемией. Полученные данные показывают, что обычный человеческий инсулин в минимальных дозировках (0.15 мг/кг) снижал УГК в 3 раза сильнее чем аналог инсулина в максимальных дозировках (1.15 мг/кг).

Исходя из рассмотренных данных, нами сделан вывод, что крысы и мыши обладают резистентностью ко всем видам инсулина (животному, человеческому (обычным и аналогам)). Поэтому, при проведении инсулинотерапии у крыс и мышей, необходимо использовать относительно высокие дозировки инсулина, а также помнить, что эти животные менее подвержены инсулин-индуцированной гипогликемии. Также стоит отметить, что препараты аналогов инсулина являются препаратами выбора при лечении СД, так как они обладают лучшим контролем гликемии и большей продолжительностью действия, реже приводят к развитию гипогликемии, предположительно обладают меньшими канцерогенными свойствами и имитируют нормальную секрецию базального инсулина в организме пациента, а измененная аминокислотная структура предположительно может усиливать аффинность к инсулиновым рецепторам.

Список литературы:

1. Anand O., Almoazen H., Mehrotra N., Johnson J., Shukla A. Controlled release of modified insulin glargine from novel biodegradable injectable gels // AAPS PharmSciTech. – 2012.  – № 13(1). – С. 313-322.
2. Byrd R.A., Blackbourne J.L., Knadler M.P., Schultze A.E., Vahle J.L. Chronic Toxicology Studies of Basal Insulin Peglispro in Rats and Dogs: A Novel, PEGylated Insulin Lispro Analog with a Prolonged Duration of Action // Toxicol Pathol. – 2017. –  № 45(3). – С. 402-415.
3. Fineberg S.E., Kawabata T.T., Finco-Kent D., Robert J. Fountaine, Gregory L. Finch, Alan S. Krasner, Immunological Responses to Exogenous Insulin // Endocrine Reviews – 2007. – № 28(6). – C. 625-652.
4. Mori Y., Ko E., Furrer R., et al. Effects of insulin and analogues on carcinogen-induced mammary tumours in high-fat-fed rats // Endocrine Connections – 2018. –7(5). – С. 739-748.
5. Pepper A. R., Gall C., Mazzuca D. M., Melling C. W., White D. J. Diabetic rats and mice are resistant to porcine and human insulin: flawed experimental models for testing islet xenografts // Xenotransplantation – 2009. – № 16(6). – С. 502-510.
6. Sonaje K., Lin K.J., Wey S.P., Lin C.K., Yeh T.H., Nguyen H.N., Hsu C.W., Yen T.C., Juang J.H., Sung H.W. Biodistribution, pharmacodynamics and pharmacokinetics of insulin analogues in a rat model: Oral delivery using pH-responsive nanoparticles vs. subcutaneous injection // Biomaterials – 2010. – № 31(26). – С. 6849-6858.
7. Tennagels, N., Welte, S., Hofmann, M. et al. Differences in metabolic and mitogenic signalling of insulin glargine and insulin aspart B10 in rats // Diabetologia – 2013. – № 56. – С. 1826–1834.
8. Tong Z. Q., Jack E., Moule M, Goldfine I. D., Yip C. C. Rodent insulin receptors are immunologically different from other mammalian insulin receptors // Gen Comp Endocrinol – 1994. – № 94(3) – С. 374-381.