КЛАССИЧЕСКИЕ МЫШИНЫЕ МОДЕЛИ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ

CLASSICAL MOUSE MODELS OF SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS

Onzagai Mongush

student, Department of clinical immunology, Novosibirsk state medical University,

Russia, Novosibirsk

АННОТАЦИЯ

Мышиные модели системной красной волчанки (СКВ) являются полезными инструментами для изучения этиологии заболевания, выявления терапевтических мишеней и скрининга методов лечения в доклинических исследованиях. Каждая модель разделяет определенные подмножества признаков с болезнью, наблюдаемых у людей. В статье были рассмотрены классические мышиные модели СКВ.

ABSTRACT

Mouse models of systemic lupus erythematosus (SLE) are useful tools for the study of the etiology of the disease, identify therapeutic targets and screening treatments in pre-clinical studies. Each model shares specific subsets of attributes with the disease observed in humans. In this study we reviewed classical mouse models of SLE.

Ключевые слова: СКВ, волчанка, мышиные модели, экспериментальные модели

Keywords: SLE, lupus, мouse models, experimental models.

Из-за сложной природы аутоиммунных заболеваний многие стратегии были реализованы для индукции соответствующих экспериментальных моделей у таких животных, как обезьяны, кролики, крысы и мыши. Экспериментальные модели являются полезными инструментами для изучения этиологии заболевания, выявления терапевтических мишеней и скрининга методов лечения в доклинических исследованиях. Мыши - наиболее широко используемые животные для моделирования аутоиммунных патологий [10]. Было проведено большое количество исследований мышиных моделей СКВ, начиная с первой работы, опубликованной почти 40 лет назад [9], за которой последовало множество открытий. Многие работы были сосредоточены на конкретных аспектах этих моделей, таких как генетическая связь между СКВ человека и мыши [6], или механизмах, приводящих к системному аутоиммунитету и клинической волчанке [8]. Хотя ни одна мышиная модель не имеет весь клинический спектр, обнаруженный у пациентов с СКВ, каждая модель разделяет определенные подмножества признаков с болезнью, наблюдаемые у людей [5].

Мышинные модели СКВ делятся на спонтанные и индуцированные. Классические модели спонтанной волчанки включают гибрид F1 чистых линий New Zealand Black (NZB) и New Zealand White (NZW), называемый NZB/W F1, и его производные, такие как NZM2328 и NZM2410, а также линии MRL/lpr и BXSB/Yaa. В отличие от мышиных моделей, упомянутых ранее, в которых генетические факторы играют главную роль, индуцированные модели развивают СКВ-подобное заболевание после воздействия определенных триггеров. Индуцированные мышиные модели делятся на модели, индуцированные пристаном, и модели, индуцированные реакцией трансплантат против хозяина (РТПХ) [5;7].

В дополнение к моделям спонтанной и индуцированной волчанки существует множество генетически модифицированных моделей мышей [3]. Они используются для изучения генов, идентифицированных в GWAS (полногеномном поиске ассоциаций) [6]. После завершения работы по секвенированию генома человека были проведены различные GWAS на популяциях пациентов с целью выявления однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs), ассоциированных с аутоиммунными заболеваниями [4]. В ходе этих исследований были идентифицированы различные гены восприимчивости к СКВ, классифицированные по их влиянию на различные биологические процессы в спектре заболевания СКВ.

Далее будут рассмотрены классические мышиные модели СКВ.

Спонтанные мышиные модели СКВ

1. NZB/W F1

NZB/W F1 - это старейшая классическая модель волчанки, развивающаяся у гибридов F1 при скрещивании линий NZB и NZW. Гибрид NZB/W F1 развивает тяжелые волчаночные фенотипы, сравнимые с таковыми у больных СКВ. Эти волчаночные фенотипы включают лимфаденопатию, спленомегалию, повышенные сывороточные антинуклеарные антитела и иммунокомплекс-опосредованный гломерулонефрит, который проявляется у мышей в возрасте 5-6 месяцев, приводя к почечной недостаточности и смерти в возрасте 10-12 месяцев. Заболевание у NZB/W F1 сильно смещено в пользу самок, и это, по крайней мере частично, связано с уровнем эстрогена. Действительно, овариэктомия у мышей NZB/W F1 не только задерживала начало заболевания, но и снижала титр аутоантител. Между тем восстановление эстрадиола у овариэктомированных мышей NZB/W F1 восстанавливало высокое количество ДНК-специфичных В-клеток, что наводит на мысль о патогенетической роли эстрогена при СКВ [7].

2. NZM

Случайное обратное скрещивание между NZB/W F1 и NZW с последующим брат-сестринским скрещиванием породило 27 различных рекомбинантных инбредных линий новозеландских смешанных мышей (NZM), среди которых линии NZM2328 и NZM2410 в настоящее время используются в качестве моделей СКВ [5]. Клинические проявления у NZM2410 и NZM2328 сходны с таковыми у мышей NZB/W F1, но с более ранним началом, хотя существуют некоторые различия в патологии почек, и реакции на BAFF- ингибитор [1]. Линия NZM2410 отличается от NZM2328 более слабым гендерным уклоном [7].

3. MRL/lpr

Мыши MRL были получены из множественных скрещиваний инбредных линий LG/J, C3H/Di, C57BL/6 и AKR/J. Спонтанная мутация, вызывающая лимфопролиферацию (фенотип lpr), произошла во время инбридинга; эта мутация позже была идентифицирована как ретротранспозонная вставка, которая нарушает ген Fas, кодирующий рецептор, индуцирующий смерть - FAS, необходимый для поддержания соответствующего количества лимфоцитов. Животные линии MRL/lpr демонстрируют гиперактивность В-клеток, циркулирующие иммунные комплексы, лимфоидную гиперплазию и гломерулонефрит. В целом у мышей MRL/lpr наблюдается тяжелая форма заболевания. Включение мутации lpr, в частности, усиливает тяжесть заболевания, вызывая лимфопролиферативную патологию [2].

4. BXSB /Yaa

Рекомбинантная инбредная линия, полученная от обратного скрещивания (B6 х SB/Le) F1 с SB/Le, BXSB/Yaa, развивает волчаноподобное заболевание с лимфоидной гиперплазией, иммунокомплекс-опосредованным нефритом, и высоким титром АНА в сыворотке крови [2]. Нефрит приводит к гибели самцов BXSB/Yaa примерно через 5 месяцев, а самок BXSB - через 14 месяцев. Быстрое начало заболевания у самцов связано с локусом Yaa (autoimmune accelerator-аутоиммунный ускоритель) в Y хромасоме [5].

Индуцированные мышиные модели СКВ

1. Пристан - индуцированная модель

Пристан-это изопреноидный алкан, содержащийся в высокой концентрации в минеральном масле. Введение пристана в мышей BALB/с индуцирует выработку анти-рибонуклеопротеин, анти-ДНК и анти-гистоновых аутоантител. У мышей, получавших пристан, также наблюдается отложение иммунных комплексов в почках, что приводит к тяжелой протеинурии и нефриту. Помимо BALB/c, почти все чистые линии мышей в той или иной степени восприимчивы к пристан-индуцированной продукции антител и проявлениям волчанки, подтверждая роль взаимодействия генов и окружающей среды в развитии данного заболевания [2]. Пристан - индуцированная волчаночная болезнь более тяжелая у самок, чем у самцов, по крайней мере, в линии SJL [5].

2. Модели, индуцированные реакцией трансплантат против хозяина (РТПХ)

Модели, индуцированные РТПХ требуют инъекций донорских лимфоцитов в полуаллогенной системе, чтобы вызвать волчаночный синдром, причем тяжесть заболевания коррелируется с количеством аллотрансплантированных клеток. Перенос происходит от родительской особи к гибридам первого поколения (parent into F1 (P → F1)), т.е. лимфоциты переносятся в полуаллогенной системе таким образом, что донорские клетки реагируют на хозяина, а хозяин толерантен к донорскому аллотрансплантату [2].  Донорские CD4+ Т-клетки реагируют на В-клетки хозяина, вызывая поликлональную активацию аутореактивных В-клеток и, в конечном счете, волчаночный синдром. По сравнению с другими данная модель легко настраивается в соответствии с потребностями исследователя и, как правило, имеет меньшую межиндивидуальную вариабельность. Кроме того, аутоиммунные и клинические проявления волчаночноподобного заболевания развиваются относительно быстро - в течение нескольких недель, а не месяцев, как у других моделей. Фенотип характеризуется наличием антинуклеарных антител, а также гломерулонефритом [5].

Клиника СКВ чрезвычайно сложна и разнообразна, и создание модели со всеми признаками этого заболевания очень затруднительно. Различные мышиные модели СКВ (спонтанные, индуцированные и генетически модифицированные) использовались в течение последних 40 лет, для идентификации генов и путей, участвующих в патогенезе, а также в открытии потенциальных терапевтических мишеней [2;5].

Список литературы:

1. Berthier C.C. From the large scale expression analysis of lupus nephritis to targeted molecular medicine / Berthier C.C., Kretzler M., Davidson A. // Data Mining Genomics Proteomics. - 2012. Vol. 3. №3.: науч. интернет-журн. 27.03.12. URL: http://dx.doi.org/10.4172/2153-0602.1000123 (дата обращения 06.03.2021)
2. Crampton S.P. Linking susceptibility genes and pathogenesis mechanisms using mouse models of systemic lupus erythematosus / Crampton S.P., Morawski P.A., Bolland S.  // Dis Model Mech. - 2014. Vol. 7. № 9. – P. 1033–1046.
3. Kono D.H. Genetics of SLE in mice / Kono D.H., Theofilopoulos A.N. //Springer Seminars in Immunopathology. – 2006. Vol. 28 № 2. P. 83–96.
4. Lettre G. Autoimmune diseases: insights from genome-wide association studies/ Lettre G., Rioux J.D. // Hum. Mol. Genet. – 2008.  Vol. 17 , P. 116–121.
5. Li W. An update on lupus animal models / Li W. Titov A.A., Morel L.// Curr Opin Rheumatol. – 2017. Vol. 29. № 5. Р. 434-441.
6. Morel L. Genetics of SLE: evidence from mouse models // Nat Rev Rheumatol. – 2010. Vol. 6. P. 348–357.
7. Perry D. Murine models of systemic lupus erythematosus / Perry D., Sang A., Yin Y., Zheng Y.Y., Morel L. // Biomed Biotechnol. – 2011. Vol. 2011.: науч. интернет-журн. 14.02.11. URL: https://doi.org/10.1155/2011/271694 (дата обращения 28.02.2021)
8. Sang A. Animal models of molecular pathology: Systemic lupus erythematosus / Sang A., Yin Y., Zheng Y-Y., Morel L. // Progress in Molecular Biology and Translational Science.- 2012. Vol. 105. P. 321–370.
9. Theofilopoulos A.N. Murine models of systemic lupus erythematosus / Theofilopoulos A.N., Dixon F.J.  // Adv Immunol.- 1985. Vol. 37. P. 269 –390.
10. Yu X. A methodological review of induced animal models of autoimmune diseases / Yu X., Petersen F. // Autoimmun Rev. – 2018. Vol. 17. № 5. Р. 473 - 479.