ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ И ТЕЧЕНИЯ НОВОЙ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ, ВЗРОСЛЫХ И ЛИЦ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

FEATURES OF THE CLINICAL PICTURE AND COURSE OF THE NEW CORONAVIRUS INFECTION IN CHILDREN, ADULTS AND THE ELDERLY

Ksenia Chuchina

Student, Moscow Medica University "Reaviz",

Russia, Moscow

Stanislav Ionov

scientific advisor, Doctor of Biological Sciences, Candidate of Medical Sciences, Professor of the Department of Internal Medicine, Moscow Medical University "Reaviz",

Russia, Moscow

АННОТАЦИЯ

В статье представлены результаты аналитического обзора иностранных и российских научных исследований, посвященных имеющимся данным о особенностях клинической картины и течения новой коронавирусной инфекции у детей, взрослых и лиц пожилого возраста.

ABSTRACT

The article presents the results of an analytical review of foreign and Russian scientific studies devoted to the available data on the features of the clinical picture and course of the new coronavirus infection in children, adults and the elderly.

Ключевые слова: коронавирус, инфекция, COVID-19, иммунитет, цитокины.

Keywords: coronavirus, infection, COVID-19, immunity, cytokines.

Введение

В конце декабря 2019 года новая коронавирусная инфекция, происходящая из китайского города Ухань, начала стремительно распространяться по миру. В начале 2020 года Международный комитет по таксономии вирусов назвал этот новый вирус тяжелым острым респираторным синдромом Коронавирус 2 (SARS-CoV-2). SARS-CoV-2 является возбудителем заболевания COVID-19 (сокращение, принятое Всемирной организацией здравоохранения). Другими словами, SARS-CoV-2 является этиологическим агентом, а COVID-19 - заболеванием.

Клинический спектр COVID-19 широк: от полностью бессимптомных форм до форм, характеризующихся тяжелым респираторным дистресс-синдромом, требующим интенсивной терапии. SARS-CoV-2 вызывает острую вирусную инфекцию как верхних, так и нижних дыхательных путей с инкубационным периодом от 1 до 15 дней (в среднем: 3–7 дней). Наиболее частые симптомы COVID-19 включают жар, кашель, боль в горле, головную боль, астению, диарею и рвоту.[1]

В клинической картине госпитализированных пациентов с COVID-19 доминирует респираторная симптоматика. В некоторых сериях случаев ухудшение клинической картины, при которой одышка, цианоз и начало синдрома острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) возникали примерно через 8-10 дней после начала инфекции SARS-CoV-2, которая могла быстро распространяться на несколько органов и привести к летальному исходу.

Степень тяжести инфекции можно клинически классифицировать следующим образом: бессимптомная, легкая, умеренная, тяжелая или критическая.

Результаты и обсуждения

Эпидемиология

Источник инфекции

В настоящее время пациенты с COVID-19 являются основным источником инфекции, а тяжелые пациенты считаются более заразными, чем легкие. Бессимптомно инфицированные лица или пациенты в инкубации, у которых нет признаков или симптомов респираторной инфекции, которая, как доказано, выделяет инфекционный вирус, также могут быть потенциальными источниками инфекции [4]. Кроме того, образцы, взятые у пациентов, выздоровевших от COVID-19, постоянно показывают положительный тест ОТ-ПЦР [4], чего никогда не было в истории инфекционных заболеваний человека. Другими словами, бессимптомно инфицированные люди и пациенты, находящиеся в инкубационном периоде или выздоравливающие от COVID-19, могут создавать серьезные проблемы для профилактики и контроля заболеваний.

Спектр инфекции

COVID-19 считается одним из видов инфекционного заболевания, излечивающегося самостоятельно, и в большинстве случаев с легкими симптомами можно вылечить через 1-2 недели. Инфекция SARS-CoV-2 может вызывать пять различных исходов: бессимптомно инфицированные люди (1,2%); от легкой до средней степени (80,9%); тяжелые случаи (13,8%); критический случай (4,7%); и смерть (2,3% от всех зарегистрированных случаев) [2]. Последнее исследование показывает, что доля бессимптомных инфекций у детей в возрасте до 10 лет достигает 15,8% [2]. Следовательно, доля бессимптомных инфекций должна быть дополнительно раскрыта в будущем.

Клинические признаки

У 41 пациента [4] наиболее частыми симптомами были лихорадка (98%), кашель (76%) и миалгия или утомляемость (44%). Менее распространенными симптомами были выделение мокроты (28%), головная боль (8%), кровохарканье (5%) и диарея (3%). Более чем у половины пациентов развилась одышка. Средний инкубационный период и базовое число воспроизводств (R0) составили 5,2 дня (95% ДИ: 4,1–7,0) и 2,2 (95% ДИ: 1,4–3,9) соответственно [3]. Анализ крови показал нормальное или пониженное (25%) количество лейкоцитов и лимфопению (65%) [3]. В общей сложности 98% пациентов имели двустороннее поражение при КТ грудной клетки. Типичными результатами КТ-изображений грудной клетки пациентов интенсивной терапии при поступлении были двусторонние множественные долевые и субсегментарные области консолидации. Репрезентативные результаты компьютерной томографии грудной клетки у пациентов, не находящихся в отделении интенсивной терапии, показали двустороннюю непрозрачность матового стекла и субсегментарные области консолидации [3]. Анализ 1324 лабораторно подтвержденных случаев показал, что лихорадка (87,9%) и кашель (67,7%) по-прежнему являются наиболее частыми симптомами, в то время как диарея встречается редко. Лимфопения наблюдалась у 82,1% пациентов, поступивших в ОИТ [4].

Население высокого риска

Лица, находящиеся в тесном контакте с пациентами или инфицированными с субклиническими симптомами, относятся к группе высокого риска. Высокий риск инфицирования также рассматривается у медицинских работников и членов семей пациентов [4]

Детская популяция

Моноинфекция чаще протекает в виде легкого или средне-тяжелого поражения верхних отделов дыхательных путей, может развиваться коинфекция с другими респираторными вирусами (РСВ, риновирус, бокавирус, аденовирус), что утяжеляет течение заболевания и приводит к поражению нижних отделов респираторного тракта (пневмония, бронхиолит) [5]

Иммунный ответ детей отличается от иммунного ответа взрослых, который прогрессивно ухудшается с возрастом, поэтому у дошкольников количество иммунных клеток в 5-10 раз больше, чем у 50-летнего, и в 20 раз больше, чем у 80-летнего. Недостаточно изучено, в какой степени это может играть роль в смягчении распространения вируса и в каскаде передачи сигналов цитокинов, запускаемом SARS-CoV-2, поскольку они связаны с тяжелыми исходами во взрослом возрасте.

Объяснение менее тяжелого клинического течения COVID-19 у детей по сравнению со взрослыми до конца не изучено. Некоторые гипотезы объясняют это явление, в том числе более низкую зрелость и функцию ангиотензин-превращающего фермента II (ACEII) у детей, который является рецептором для SARS-CoV-2. Специфические регуляторные механизмы респираторной иммунной системы и перекрестная защита антител от распространенных вирусных инфекций также могут играть важную роль. Более того, общая незрелость иммунной системы детей может объяснить более низкий потенциал развития чрезмерного иммунного ответа и цитокинового шторма [4]

С другой стороны, тяжелые случаи все же наблюдаются в разных возрастных группах детей с COVID-19. Исследования данной проблемы показывают, что пациенты, с тяжелым течением заболевания, были в возрасте 3,5, 5 и 6 лет. [2] Китайские данные свидетельствуют о самой высокой частоте критических случаев у младенцев (10,6%), детей в возрасте 1–5 лет (7,3%) с уменьшением распространенности среди старших возрастных групп [1]. Эти данные свидетельствуют о том, что дети младшего возраста уязвимы для инфекции SARS-CoV-2. Итальянское исследование сообщает о 40% госпитализации детей в возрасте до 1 года, что также может указывать на более высокую тенденцию к обращению за медицинской помощью для младенцев и более высокую склонность клиницистов госпитализировать таких детей в больницы.  SARS-ассоциированная коронавирусная инфекция имела более легкое клиническое течение и благоприятные исходы у детей младше 12 лет по сравнению с подростками и взрослыми. [2]

Популяция в целом

Большинство пациентов с COVID-19 не госпитализируются, поскольку они либо протекают бессимптомно, либо клинически имеют легкое заболевание верхних дыхательных путей. Клинические симптомы, которые приводят к госпитализации, включают опасный для жизни острый респираторный синдром и ухудшение состояния легких, которые являются основными клиническими проявлениями тяжелой формы COVID-19. Обычно это происходит у пациентов с высоким уровнем провоспалительных цитокинов, у которых считается, что цитокиновый шторм инициирует патогенез заболевания. Среди меньшинства пациентов, которым требуется госпитализация, процент пациентов, испытывающих цитокиновый шторм, не определен. Поэтому сложно оценить смертность от цитокиновых бурь, связанных с COVID-19. Мощные механизмы высвобождения цитокинов в ответ на инфекции SARS-CoV-2, по-видимому, приводят к острому повреждению легких (ALI), ARDS, выраженной коагулопатии и MOF у пациентов с COVID-19, которые часто требуют интенсивной терапии. Попытка соотнести концентрации цитокинов в сыворотке более 1500 госпитализированных пациентов с COVID-19 с исходами заболевания показала, что уровни IL-6, IL-8 и TNF коррелировали с исходом заболевания и смертностью Уровень цитокинов также был повышен во время госпитализации [4]. Последствия чрезмерной секреции IL-6 включают активацию пути коагуляции, увеличение проницаемости сосудов и снижение сердечной функции; все эти факторы способствовали ухудшению прогноза и тяжести заболевания. В одном исследовании провоспалительные цитокины оставались повышенными на протяжении всего течения заболевания, за исключением случаев, когда пациенты получали стероиды или ремдесивир, что приводило к снижению уровней циркулирующего IL-6[3]. В другом исследовании количество Т-клеток у пациентов с COVID-19 отрицательно коррелировало с выживаемостью пациентов и с концентрациями IL-6, IL-10 и TNF-α в сыворотке [2].

Клиническая картина и клинические формы Covid-19

Инкубационный период составляет от 2 до 14 суток, в среднем 5-7 суток.

Для COVID-19 характерно наличие клинических симптомов острой респираторной вирусной инфекции:

• повышение температуры тела (>90%);
• кашель (сухой или с небольшим количеством мокроты) в 80 % случаев;
• одышка (55%);
• утомляемость (44%);
• ощущение заложенности в грудной клетке (>20%).
•  Также могут отмечаться боль в горле, насморк, снижение обоняния и вкуса, признаки конъюктивита [5]

Наиболее тяжелая одышка развивается к 6-8-му дню от момента инфицирования. [5]

Также установлено, что среди первых симптомов могут быть

• миалгия (11%), спутанность сознания (9%), головные боли (8%),
• кровохарканье (5%), диарея (3%), тошнота, рвота, сердцебиение.
• Данные симптомы в дебюте инфекции могут наблюдаться и при отсутствии повышения температуры тела.[5]

Клинические варианты и проявления COVID-19

• острая респираторная вирусная инфекция (поражение только верхних отделов дыхательных путей);
• пневмония без дыхательной недостаточности;
• пневмония с ОДН;
• ОРДС;
• сепсис;
• септический (инфекционно-токсический) шок;[5]

Гипоксемия развивается более чем у 30% пациентов.

Различают легкие, средние и тяжелые формы COVID-19.

У 80% пациентов заболевание протекает в легкой форме ОРВИ. [5]

Неврологические симптомы затрагивали до 73% госпитализированных пациентов с COVID-19, и в основном это были головная боль, миалгии и нарушение сознания. Проявления центральной нервной системы (ЦНС), о которых сообщалось при COVID-19, в основном были неспецифическими энцефалопатиями, которые составляли от 13% до 40% всех неврологических проявлений; постинфекционные синдромы, включая острый демиелинизирующий энцефаломиелит, острую некротизирующую энцефалопатию, энцефалит Бикерстафа, генерализованный миоклонус и острый поперечный миелит; другие энцефалиты, включая лимбический энцефалит  и разные энцефалиты с различными рентгенологическими данными; острые цереброваскулярные заболевания, включая ишемические инсульты (от 1,3% до 4,7% пациентов с COVID-19), геморрагические инсульты, тромбоз вен головного мозга и заднюю обратимую энцефалопатию. Проявления периферической нервной системы (ПНС), о которых сообщалось при COVID-19, были следующими: синдром Гийена-Барре и варианты, включая синдром Миллера-Фишера, краниальный полиневрит и лицевую диплегию; изолированная глазодвигательная нейропатия; миопатия в критическом состоянии. Невропатологические исследования у пациентов с COVID-19 продемонстрировали различные паттерны поражения ЦНС, в основном ишемические и геморрагические изменения с небольшим количеством случаев воспалительных повреждений.[3]

Пожилые и коморбидные пациенты

Старение обычно сопровождается ослаблением иммунитета. Возникновение COVID-19 у пожилых людей и / или пациентов, у которых уже есть многочисленные сопутствующие заболевания, может привести к очень высокому риску тяжелого заболевания и смерти. Иммунный ответ пациентов с сопутствующими заболеваниями может быть более слабым и менее эффективным в сдерживании вируса. Респираторные и сердечно-сосудистые заболевания, гипертония, диабет и болезни, влияющие на иммунную систему, связаны со значительной заболеваемостью и смертностью. По мере прогрессирования COVID-19 это может привести к гипервоспалительным реакциям и цитокиновым бурям. Учитывая, что ИЛ-6 является одним из ключевых цитокинов, которые коррелируют с прогрессированием и тяжестью заболевания, ингибиторы ИЛ-6 могут быть полезны пациентам с тяжелой формой COVID-19. В этом контексте могут оказаться полезными иммунодепрессанты. Напротив, недавнее исследование показало, что блокада рецептора IL-6 не может быть успешной стратегией лечения у пациентов с умеренным или тяжелым заболеванием COVID-19, поскольку она не предотвращает наиболее тяжелых последствий заболевания. Расхождение может быть связано с индивидуальными различиями в иммунном ответе хозяина на инфекцию COVID-19. Следовательно, большее количество исследований с участием разных групп пациентов может лучше прояснить точную роль повышенной концентрации ИЛ-6 в сыворотке крови в прогрессировании заболевания. У пациентов с COVID-19 с повышенными воспалительными цитокинами отчеты патологоанатомических исследований показали некроз тканей и инфильтрацию интерстициальных макрофагов и моноцитов в легких, сердце и слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Кроме того, тяжелая лимфопения с функционально истощенными Т-клетками и дисрегулируемыми ответами Т-клеток часто наблюдаются в тяжелых случаях COVID-19. Хотя паттерн активации Т-клеток стал отличительной чертой острого COVID-19 на ранних стадиях, в нескольких исследованиях сообщалось о нарушении регуляции активации Т-клеток у критически больных пациентов и, в конечном итоге, истощении Т-клеток. Взятые вместе, результаты ставят сложные вопросы о состоянии истощения Т-клеток у пациентов с тяжелым гипервоспалением и его связи с повышенной активацией Т-клеток на ранних стадиях иммунных ответов COVID-19.

Особенности клинических проявлений у пациентов пожилого и старческого возраста.

• У пациентов старческого возраста может наблюдаться атипичная картина заболевания без лихорадки, кашля, одышки. Симптомы COVID-19 могут быть легкими и не соответствовать тяжести заболевания и серьезности прогноза.
• Атипичные симптомы COVID-19 у пациентов пожилого и старческого возраста включают делирий, падения, функциональное снижение, конъюнктивит. Могут наблюдаться бред, тахикардия или снижение артериального давления.

Возможные осложнения коронавируса для всех пациентов

• ОРДС;
• острая сердечная недостаточность;
• острая почечная недостаточность;
• септический шок;
• геморрагический синдром на фоне снижения тромбоцитов крови (ДВС),
• полиорганная недостаточность (нарушение функций многих органов и систем)

В основе осложнений лежат эти процессы:

1.Синдром острого респираторного дистресса (ОРДС)

ОРДС - это опасное для жизни заболевание легких, которое препятствует поступлению достаточного количества кислорода в легкие и в кровоток, что является причиной смертности от большинства респираторных заболеваний и острого повреждения легких [4]. В смертельных случаях инфекций SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2 у людей наблюдается тяжелый респираторный дистресс, требующий искусственной вентиляции легких, и данные гистопатологического исследования также подтверждают ОРДС [1]. Предыдущие исследования показали, что генетическая предрасположенность и воспалительные цитокины тесно связаны с возникновением ОРДС. Считается, что более 40 генов-кандидатов, включая ACE2, интерлейкин 10 (IL-10), фактор некроза опухоли (TNF) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) среди других, связаны с развитием или исходом ARDS [3]. Повышенные уровни IL-6 и IL-8 в плазме также связаны с неблагоприятными исходами ОРДС [3]. Вышеупомянутые биомаркеры предполагают как молекулярное объяснение тяжелого ОРДС, так и возможное лечение ОРДС после инфекции SARS-CoV-2.

2. Цитокиновый шторм

Клинические данные показали обильные воспалительные реакции во время инфекции SARS-CoV-2, что в дальнейшем привело к неконтролируемому воспалению легких, что, вероятно, является основной причиной летального исхода. Быстрая репликация вируса и клеточное повреждение, индуцированное вирусом подавление и выделение ACE2, а также зависимое от антител усиление (ADE) ответственны за агрессивное воспаление, вызванное SARS-CoV-2, как было сделано в недавно опубликованной обзорной статье [4]. SARS-CoV-2 захватывает тот же рецептор входа, ACE2, что и SARS-CoV для заражения, что предполагает вероятность того, что одна и та же популяция клеток станет мишенью и инфицирована [3]. Первоначальное начало быстрой репликации вируса может вызвать массовую гибель эпителиальных и эндотелиальных клеток и сосудистую утечку, вызывая выработку обильных провоспалительных цитокинов и хемокинов [3]. Было высказано предположение, что потеря функции ACE2 в легких связана с острым повреждением легких, потому что подавление и выделение ACE2 может привести к дисфункции ренин-ангиотензиновой системы (RAS) и еще больше усилить воспаление и вызвать проницаемость сосудов. Что касается SARS-CoV, одна непонятная проблема заключается в том, что только несколько пациентов, особенно те, у которых рано вырабатываются нейтрализующие антитела, испытывают стойкое воспаление, ОРДС и даже внезапную смерть, в то время как большинство пациентов переживают воспалительные реакции и избавляются от вируса [2]. Вышеупомянутый феномен также существует при инфекции SARS-CoV-2. Возможный механизм, лежащий в основе антителозависимого усиления (ADE), был предложен недавно. ADE, известный вирусологический феномен, был подтвержден при множественных вирусных инфекциях [ 4 ]. ADE может способствовать захвату вирусными клетками инфекционных комплексов вирус-антитело после их взаимодействия с рецепторами Fc (FcR), FcγR или другими рецепторами, что приводит к усиленному инфицированию клеток-мишеней. Взаимодействие FcγR с комплексом вирус-анти- S- белок-нейтрализующие антитела (анти- S- IgG) может способствовать как воспалительным ответам, так и устойчивой репликации вируса в легких пациентов [3].

3. Иммунная дисфункция

Периферические CD4 и CD8 Т-клетки показали снижение и гиперактивацию у тяжелого пациента. Также были определены высокие концентрации провоспалительных Т-лимфоцитов CD4 и цитотоксических гранул Т-лимфоцитов CD8, что свидетельствует о противовирусном иммунном ответе и сверхактивации Т-клеток [1]. Кроме того, в нескольких исследованиях сообщается, что лимфопения является общей чертой COVID-19 [4], что свидетельствует о критическом факторе, определяющем тяжесть заболевания и смертность.

Заключение

Таким образом, проведенный систематический обзор результатов исследований, посвященным особенностям клинической картины и течения новой коронавирусной инфекции, показал, что гипоксемия развивается более чем у 30% пациентов. У 80% пациентов заболевание протекает в легкой форме ОРВИ.

Высокий риск тяжелого течения болезни и летального исхода наблюдается у больных COVID-19 старше 60 лет, имеющих сопутствующие заболевания. Также у пациентов старческого возраста будет атипичная картина без лихорадки, кашля, одышки. Симптомы могут быть легкими и не соответствовать тяжести заболевания и прогноза.

СOVID-19 у детей чаще протекает в виде легкого и средне-тяжелого поражения верхних дыхательных путей. Более легкое течение и благоприятные исходы у детей младше 12 лет по сравнению с подростками и взрослыми.

Список литературы:

1. Neurological manifestations associated with SARS-CoV-2 and other coronaviruses: narrative review for clinicians. Maury A1,Lyoubi A1,Peiffer-Smadja N2,de Broucker T1,Meppiel E1
2. Severe COVID-19 and Sepsis: Immune Pathogenesis and Laboratory Markers. Zafer MM1, El-Mahallawy HA2,Ashour HM3 (http://europepmc.org/article/MED/33445583)
3. Virology, Epidemiology, Pathogenesis, and Control of COVID-19 Yuefei Jin 1, Haiyan Yang 1, Wangquan Ji 1, Weidong Wu 2, Shuaiyin Chen 1, Weiguo Zhang 1 3, Guangcai Duan 1  (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32230900/)
4. 4.Wide spectrum of clinical picture of COVID-19 in children - From mild to severe disease. Mania A1, Mazur-Melewska K1, Lubarski K1, Kuczma-Napierała J2, Mazurek J2, Jończyk-Potoczna K3, Służewski W1, Figlerowicz M1(http://europepmc.org/article/MED/33621800)
5. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) Версия 10 (08.02.2021) Авдеев С.Н., Адамян Л.В, Баранова Н.Н. (https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/054/588/)