ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ СТАТИНОВ ПРИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ: РОЛЬ ИНФЛАММАСОМ И TOLL-ПОДОБНЫХ РЕЦЕПТОРНЫХ ПУТЕЙ

Атеросклероз — это один из типов сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в котором задействована активация путей воспаления NLRP3 и toll-подобных рецепторов (TLR). Одним из наиболее эффективных методов лечения атеросклероза является прием лекарственных препаратов группы статинов. Недавние исследования показали, что статины, помимо своего гиполипидемического действия, оказывают ингибирующее и/или стимулирующее действие на инфламмасомы NLRP3 и TLR. Некоторые статины приводят к активации инфламмасом и впоследствии вызывают секрецию IL-1β и IL-18. Таким образом, эти действия могут еще больше усугубить болезнь. С другой стороны, некоторые статины вызывают ингибирование воспаления или TLR и, наряду со снижением уровня липидов, помогают облегчить течение болезни за счет угнетения воспаления. В этой статье мы обсудим эти противоречивые исследования и механизмы действия статинов на инфламмасомы NLRP3 и путь TLR. Дозозависимые эффекты статинов на комплекс NLRP3 связаны с их химической структурой и фармакокинетическими свойствами. Липофильные статины обладают более плейотропным действием на комплекс NLRP3 по сравнению с гидрофильными статинами. Статины могут подавлять передачу сигналов TLR4/MyD88/NF-ĸB и вызывать сдвиг иммунного ответа на противовоспалительный. Кроме того, статины ингибируют путь NF-ĸB, снижая экспрессию TLR 2 и 4. Статины являются экономически эффективными препаратами, которые должны иметь дальнейшее будущее в лечении атеросклероза из-за их иммуномодулирующего и гиполипидемического эффектов.

ВВЕДЕНИЕ

Было признано, что хроническое воспаление является важным фактором в развитии воспалительных заболеваний, таких как атеросклероз, который приводит к функциональным и структурным нарушениям стенок кровеносных сосудов. Атеросклероз развивается в результате генетических и экологических взаимодействий, которые вызывают воспаление и в конечном итоге приводят к дисфункции эндотелиальных клеток и тромботической блокаде. Повышенный уровень общего холестерола и холестерола ЛПНП (ХС-ЛПНП) являются основными факторами риска, связанными с образованием атеросклеротических бляшек и развитием атеросклероза, который характеризуется отложением липидов, инфильтрацией лейкоцитов и клетками гладких мышц, утолщением сосудистых стенок [1].

Врожденный иммунитет - это первая линия защиты в организме человека, которая возникает в ответ на распознаваемые антигены через рецепторы или так называемые рецепторы распознавания образов (PRR). Эти рецепторы находятся на клетках врожденного иммунитета, таких как макрофаги, нейтрофилы и другие воспалительные клетки. PRR делятся на пять групп: toll-подобные рецепторы (TLR), NOD-подобные рецепторы (NLR), RIG-I-подобные рецепторы (RLR), лектиновые рецепторы C-типа (CTL) и AIM2-подобные рецепторы (ALR). Некоторые из них расположены на мембране клетки (например, TLR и CTL), тогда как другие семейства являются цитоплазматическими рецепторами и экспрессируются в цитоплазматическом пространстве (например, NLR и RLR). Связанный с PRR сигнальный путь недавно был идентифицирован как мост между врожденной иммунной системой и воспалительными заболеваниями, такими как атеросклероз и аутоиммунитет, особенно NLR и TLR. NOD-подобные рецепторы (NLR), особенно NLRP3, являются хорошо известными рецепторами, которые обнаруживают эндогенный сигнал опасности, создаваемый присутствием кристаллов холестерола (CC), что приводит к активации комплекса инфламмасом, активирующего каспазу-1. Впоследствии активная каспаза-1 приводит к протеолитическому расщеплению провоспалительных цитокинов, таких как про-ИЛ-1β и про-ИЛ-18, до их зрелых и активных форм [2], которые являются наиболее важными цитокинами, участвующими в прогрессировании атеросклероза. Наличие кристаллов холестерола и повышение уровня ЛПНП являются основными стимуляторами, участвующими в патогенезе атеросклероза, который приводит к активации инфламмасом NLRP3. Более того, TLR могут идентифицировать эндогенные лиганды, такие как окисленный ЛПНП (oк-ЛПНП), белки теплового шока (HSP), белок группы 1 с высокой подвижностью (HMGB1), фибриноген, β-дефенсин и гепарансульфат. Эти эндогенные белки часто высвобождаются в ответ на стресс или повреждение тканей в местах хронического воспаления [3]. Следовательно, TLR могут быть вовлечены в патологические воспалительные заболевания, такие как атеросклероз.

Несколько противовоспалительных препаратов были протестированы на предмет снижения риска атеросклероза. Статины - хороший пример противовоспалительных препаратов, снижающих действие воспалительных цитокинов. Недавние исследования показали, что статины, помимо своего гиполипидемического действия, оказывают ингибирующее или стимулирующее действие на инфламмасому NLRP3 и TLR. Некоторые статины опосредуют активацию инфламмасомы, что впоследствии приводит к секреции IL-1β и IL-18. Таким образом, это действие может привести к дальнейшему обострению ССЗ. С другой стороны, некоторые статины вызывают ингибирование воспаления или TLR, что приводит к уменьшению воспаления. Вместе с их гиполипидемическим действием этот результат приводит к улучшению заболевания. В этом обзоре мы сосредоточимся на этих противоречивых исследованиях и механизмах действия статинов на инфламмасому NLRP3 и пути TLR.

ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ И АТЕРОСКЛЕРОЗ

НАЧАЛО ВОСПАЛЕНИЯ

Атеросклероз – сложный воспалительный процесс, характеризующийся отложением жира, инфильтрацией лейкоцитами и разрастанием гладкомышечных клеток в стенках кровеносных сосудов [2, 3]. Поскольку атеросклеротический процесс происходит преимущественно при отсутствии микробной инфекции, он считается «стерильным» воспалением. Хроническое воспаление стенок сосудов - главный стимулятор, участвующий в патогенезе атеросклероза. Кроме того, макрофаги являются наиболее доминирующими клетками, участвующими в развитии атеросклероза. Впервые Росс Р. и соавт. описали ключевое событие в формировании атеросклеротической бляшки, которое включало роль макрофагов в трансэндотелиальной миграции, пролиферацию гладкомышечных клеток, вовлечение лимфоцитов и их миграцию в интиму [4]. Липопротеины, присутствующие в стенках сосудов, вызывают кристаллизацию холестерола, что является отягчающим фактором при атеросклерозе и вызывает повреждение клеток и апоптоз. Кристаллы холестерола являются отличительными чертами прогрессирующих атеросклеротических бляшек и указывают на нестабильность и уязвимость этих бляшек к разрыву.

ПРОГРЕССИРОВАНИЕ ВОСПАЛЕНИЯ

Накопление ЛПНП в субэндотелиальной среде является важным событием для начала атеросклероза. Эндотелиальная дисфункция возникает, когда эндотелиальные клетки повреждены или подвергаются метаболическому стрессу. Одной из характеристик эндотелиальной дисфункции является повышенная продукция активных форм кислорода (АФК) [5]. АФК способствуют окислению накопленных ЛПНП и в конечном итоге производят ок-ЛПНП. Окисленные ЛПНП оказывают проатерогенное действие и могут вызывать расширение фенотипов воспалительных макрофагов и приводить к образованию пенистых клеток и дисфункции эндотелия в субэндотелиальном пространстве. Другой способ генерирования этих атерогенных веществ - через воспалительные клетки, которые, продуцируя фосфолипазу A2 (PLA2), в частности, липопротеин-ассоциированную PLA2 и секреторную PLA2 типа II, приводит к дополнительному окислению фосфолипидов в частицах ЛПНП и, в конечном итоге, к образованию атерогенных видов липопротеинов [6]. В конечном итоге oк-ЛПНП активирует эндотелиальные клетки, которые впоследствии продуцируют адгезивные молекулы, такие как белок адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1), молекула межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) и селектины, которые сопровождаются факторами комплемента, и хемоаттрактантные медиаторы, такие как IL-8 и хемоаттрактантный белок-1 моноцитов (MCP-1). Следовательно, эти молекулы опосредуют перемещение мононуклеарных клеток в интиму. Также макрофаги и нейтрофилы участвуют в атеротромбозе. У некоторых пациентов атеротромбоз возникает после разрыва атеросклеротической бляшки, который может быть вызван внеклеточными ловушками нейтрофилов (NET). NET представляют собой сети внеклеточных волокон, в основном состоящие из ДНК нейтрофилов, хроматина, сериновых протеаз и ядерных белков, которые связывают патогены. Разрыв бляшки вызывает отложение фибрина и агрегацию тромбоцитов на начальном участке для захвата циркулирующих эритроцитов. Взаимодействие тромбин-активированных тромбоцитов с полиморфноядерными лейкоцитами (PMN) в месте разрыва бляшки во время острого инфаркта миокарда приводит к локальному образованию NET и вызывает атеротромбоз.

СТАБИЛИЗАЦИЯ ВОСПАЛЕНИЯ

Как обсуждалось, иммунные клетки имеют рецепторы, которые активируются после идентификации молекулярных паттернов, ассоциированных с патогенами (PAMP), и молекул молекулярных паттернов, ассоциированных с повреждениями (DAMP). Окисленный ЛПНП в виде молекулы DAMP связан с CD36 и фагоцитируется макрофагами. Однако CD36 устойчив к лизосомальным ферментам макрофагов, что приводит к накоплению oк-ЛПНП в макрофагах и образованию пенистых клеток. Этот процесс в конечном итоге производит широкий спектр провоспалительных цитокинов (например, IL-1, IL-8, IL-31, L-18 и TNF-α), а также экспрессию рецепторов (например, CD40L и CD40) [7]. Данные как экспериментальных, так и эпидемиологических исследований подтверждают значительную роль цитокинов IL-6 и TNF-α, и особенно цитокинов IL-1β, в развитии атеросклероза. [6].

Кристаллы холестерола и oк-ЛПНП играют основную роль в образовании бляшек и связаны с активацией инфламмасом. Инфламмасома была открыта в 2002 году и состоит из комплекса белков, которые участвуют в созревании и секреции IL-1β и IL-18. Недавние исследования показывают, что инфламмасома играет центральную роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, гипертоническая болезнь и сосудистое воспаление. Также было показано, что oк-ЛПНП усиливает экспрессию TLR. Вероятно, это происходит из-за того, что oк-ЛПНП действуют как лиганд для TLR и последующей передачи сигналов через фактор транскрипции NF-kB, что в конечном итоге приводит к синтезу воспалительных цитокинов и хемокинов [7]. Как показано на, накопление кристаллов холестерола и активация PLA2 являются началом воспалительного процесса и миграции иммунных клеток в интиму. Этот процесс в конечном итоге приводит к активации инфламмасомы, TLR и последующей продукции провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β и IL-18.

РОЛЬ IL-1Β В РАЗВИТИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА

Семейство IL-1 включает семь провоспалительных цитокинов (например, IL-1α, IL-1β, IL-18, IL-33, IL-36α, IL-36β и IL-36γ), антагонистических рецепторов (например, IL -1Ra, IL-36Ra и IL-38) и противовоспалительный цитокин (например, IL-37), которые играют центральную роль в иммунном воспалении. Семейство молекул IL-1 секретируется различными клетками, такими как макрофаги, эндотелиальные клетки и клетки островков поджелудочной железы. Эти воспалительные свойства и свойства внутренней иммунной защиты называются «врожденным иммунитетом» и усиливают ответ на приобретенные иммуногенные антигены. Большинство иммунных клеток экспрессируют рецепторы семейства IL-1, поэтому на большинство иммунных клеток влияет передача сигналов, опосредованная через семейство IL-1, таких как IL-1α, IL-1β и IL-18. Кроме того, это семейство молекул играет важную роль в дифференцировке и функции лимфоидных клеток в приобретенных и врожденных иммунных реакциях. Воспалительные цитокины, особенно IL-1β и IL-18, играют различную роль в развитии атеросклероза. IL-1α и IL-1β являются наиболее известными членами семейства IL-1 и называются предшественниками. Хотя предшественник IL-1α является биологически активным, предшественник IL-1β требует протеолитического расщепления до активной формы. Его активация контролируется и регулируется на разных уровнях. Производство и синтез IL-1β отслеживается и контролируется сложными механизмами. Для этого процесса требуются два сигнала. Первоначально стимуляция рецепторов распознавания патогенов (PRR) провоспалительными стимулами в конечном итоге приводит к индукции NF-kB. Второй сигнал включает активацию каспазы-1, так что про-ИЛ-1β может быть преобразован в биологически активную форму. Каспаза-1 является основным процессором IL-1β и в большом количестве обнаруживается в гемопоэтических клетках [9]. Помимо каспазы-1, других ферментов, таких как протеаза 3 в нейтрофилах, и других протеаз, таких как эластаза нейтрофилов (NE), матриксная металлопептидаза-9 (MMP-9), и катепсин G, а также киназа в тучных клетках, все участвуют во внеклеточном процессинге IL-1β [8].

Многие исследования in vitro и in vivo показали роль IL-1 при атеросклерозе и сердечно-сосудистых заболеваниях и предоставили убедительные доказательства того, что IL-1β является мощным проатерогенным фактором [9, 10]. Повышенные уровни IL-1β, наблюдаемые при атеросклеротических поражениях коронарных артерий, связаны с тяжестью заболевания [36]. Роль этого цитокина широко исследована и задокументирована на всех стадиях развития атеросклероза. Этот провоспалительный медиатор участвует в дисфункции эндотелия и влияет на артериальную стенку и эндотелиальные клетки, а также увеличивает экспрессию молекул клеточной адгезии. Повышенная экспрессия молекул адгезии приводит к миграции иммунных клеток в атерогенный участок; в частности, макрофаги попадают в интимальное пространство во время начальной фазы. Макрофаги, в свою очередь, индуцируют секрецию воспалительных молекул, таких как хемокины, и белки острой фазы, таких как IL-6, IL-8, MCP-1 и ингибитор-1 активатора плазминогена (PAI-1) из эндотелиальных и гладкомышечных клеток. Эти события увеличивают фенотип воспалительных макрофагов, которые оказывают влияние на клетки сердечной мышцы, способствуя их пролиферации [11].

Клинические исследования показали, что уровни IL-1β в плазме выше у пациентов с ИБС по сравнению с пациентами без ИБС, и это открытие связано с повышенной частотой сердечно-сосудистых событий у пациентов с факторами риска развития атеросклероза. Кроме того, различные модели на животных продемонстрировали проатерогенные свойства цитокина IL-1β. В этом отношении подавление IL-1β у мышей с дефицитом апоЕ (ApoE -/-), чувствительных к атеросклерозу, выявило снижение частоты и степени коронарного атеросклероза. Экспериментальные исследования на животных, предрасположенных к атеросклерозу, показали, что либо генетическая делеция, либо фармакологическое ингибирование сигналов IL-1 снижает как образование, так и скорость прогрессирования атеросклеротических бляшек. Напротив, либо увеличение активного IL-1, который образуется после инъекции экзогенного IL-1β, либо снижение IL-1Ra, может привести к увеличению бляшек и дальнейшему прогрессированию атеросклероза [12].

На основе этих результатов было проведено исследование результатов противовоспалительного тромбоза канакинумаба (исследование CANTOS), призванное показать важность пути IL-1 при атеросклерозе. В этом исследовании изучалась роль IL-1 в воспалении при атеросклерозе и защитный потенциал противовоспалительных препаратов при развитии сердечно-сосудистых заболеваний. В этом исследовании канакинумаб (моноклональное антитело против IL-1β) был изучен на предмет его способности снижать количество и частоту вторичных инфарктов миокарда (ИМ) у кардиологических пациентов. Результаты этого исследования показали, что канакинумаб, уменьшая воспаление, приводит к снижению риска сердечно-сосудистых событий, не влияя на уровень холестерина в крови. Таким образом, это было первое крупномасштабное рандомизированное исследование, подтвердившее гипотезу о проатерогенности IL-1β и доказавшее, что ингибирование воспаления положительно влияет на прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний, не влияя на снижение липидов плазмы. С другой стороны, интервенционное лечение анакинрой как рекомбинантным антагонистом рецептора IL-1 (IL-1Ra), рилонасептом и канакинумабом предполагает значительную патологическую роль IL-1β в аутовоспалительных заболеваниях [13]. Таким образом, эти исследования предоставили доказательства того, что ингибирование IL-1β может улучшить клинический исход сердечно-сосудистых заболеваний.

ИНФЛАММАСОМА NLRP3 И ЕЕ РОЛЬ В АТЕРОГЕНЕЗЕ

NOD-подобные рецепторы, состоящие из 22 представителей, классифицируются на функциональные подгруппы на основе их N-концевой области. Наиболее известными членами этого семейства являются NOD1, NOD2 и NLRP3, которые в первую очередь обнаруживают лиганды PAMP и DAMP. В отличие от NOD1 и NOD2, большинство лигандов NLRP3 являются эндогенными, как DAMP и сигналы, которые указывают на повреждение (например, метаболический стресс, включая некроз клеток, компоненты внеклеточного матрикса и множественные молекулы-производные, такие как мочевая кислота и холестерин, после их превращения в кристаллическое состояние). Инфламмасома NLRP3 играет роль в протеолитических процессах и созревании IL-1β до его функциональной формы. Он функционирует как важный датчик при патологии, связанной с дисфункцией эндотелия сосудов. Недавно было показано, что чрезмерная активация NLRP3 представляет собой ключевой механизм в патогенезе метаболических заболеваний, таких как диабет 2 типа, ожирение, подагра и атеросклероз. Эксперименты in vitro показали, что холестерин является наиболее важным сигналом для активации NLRP3 [14]. Для активации NLRP3 требуются два независимых сигнала: исходный сигнал запускается через рецепторы PRR, такие как TLR и IL-1R, которые активируют путь NF-ĸB и приводят к транскрипции NLRP3 и про-IL- 1β. Второй сигнал - это олигомеризация активированного NLRP3 и последующее рекрутирование каспазы-1 через «апоптоз-ассоциированный Speck-подобный белок, содержащий адаптер домена рекрутирования каспазы» (Asc). Этот процесс в конечном итоге вызывает образование инфламмасомы, что в конечном итоге приводит к протеолитическому расщеплению и активации провоспалительных цитокинов, таких как про-ИЛ-1β и про-ИЛ-18 [9].

Уровни как мРНК, так и белка NLRP3 в мононуклеарных клетках периферической крови, полученных от пациентов с ИБС, выше, чем в контроле без ИБС, что позволяет предположить, что уровни транскрипции и белка инфламмасомы NLRP3 имеют значительную положительную корреляцию с повышенным уровнем в плазме IL-1β и IL-18 [15]. Ген нокаута NLRP3 на экспериментальных моделях животных с высоким содержанием жиров показывает сниженную продукцию IL-1β и IL-18. Кроме того, исследования также показали, что атеросклеротические бляшки имеют более высокие уровни мРНК NLRP3, адаптера Asc, каспазы-1, IL-1β и IL-18 [16]. В атеросклеротических бляшках такие компоненты, как oк-ЛПНП, CCs, внеклеточный АТФ и ROS, возможно, могут активировать воспаление NLRP3, что приводит к воспалению и клеточной инфильтрации. Недавние исследования также показали, что рецептор P2X7 (P2X7-R), который опосредует АТФ-зависимую активацию NLRP3, значительно увеличивается в коронарных атеросклеротических поражениях у мышей с дефицитом ApoE -/- и ЛПНП-R -/-, а также у атеросклеротических сонных артерий человека. Кроме того, нокдаун P2X7-R у мышей с дефицитом ApoE -/- и LDL-R -/- показал снижение активации очаговых воспалений и размера атеросклеротических бляшек. Таким образом, можно предположить, что P2X7R участвует в прогрессировании атеросклероза, способствуя активации инфламмасомы NLRP3 [17].

СТАТИНЫ И МЕХАНИЗМЫ ИХ ДЕЙСТВИЯ

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ПРИ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ

Среди широкого класса традиционных и новых гиполипидемических препаратов статины являются наиболее часто используемыми эффективными препаратами для лечения гиперлипидемии при ССЗ. Эти классы препаратов влияют на мевалонатный путь путем конкурентного ингибирования ограничивающего скорость фермента в неосинтезе холестерина, называемого 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A (HMG-CoA) редуктазой. ГМГ-КоА-редуктаза превращает мевалонат в холестерин в печени и других тканях и снижает экспрессию гена редуктазы посредством отрицательной обратной связи. В результате эти препараты приводят к снижению содержания холестерина в клетках печени, а также вызывают повышенную экспрессию рецептора ЛПНП на поверхности клетки, что приводит к снижению уровня ЛПНП в плазме. Кроме того, нормальное функционирование рецепторов ЛПНП помогает поддерживать нормальную концентрацию внутриклеточного холестерина. Более того, статины могут снижать уровень триглицеридов в плазме, не влияя на концентрацию липопротеина-A. Наконец, для статинов было описано несколько плейотропных эффектов, не зависящих от установленных ими гиполипидемических эффектов [18].

Гидрофильные статины, такие как правастатин и флувастатин, с трудом проникают через клеточную мембрану, что приводит к меньшим плейотропным свойствам и меньшим потенциальным побочным эффектам для центральной нервной системы (ЦНС) и мышц. С другой стороны, липофильные статины, такие как симвастатин, ловастатин и аторвастатин, обладают более плейотропными эффектами и побочными эффектами. В целом существует два поколения статинов; природные статины (например, ловастатин, симвастатин и правастатин) и синтетические статины (например, флувастатин, аторвастатин и розувастатин), которые обладают разными фармакокинетическими свойствами, липидоснижающими свойствами и осложнениями при хроническом применении. Хотя все статины снижают уровень ЛПНП, они по-разному влияют на снижение холестерина, частоту сердечно-сосудистых событий и развитие атеросклероза. Например, правастатин может снизить смертность у тех, кто перенес инфаркт миокарда или страдает нестабильной стенокардией. Эта разница может быть связана либо с нелипидными агентами, или холестерин-зависимыми эффектами. Наиболее эффективными статинами с точки зрения снижения уровней ЛПНП и триглицеридов являются аторвастатин и розувастатин соответственно. Более высокие дозы статинов более эффективны, чем более низкие, для значительного снижения ЛПНП и в конечном итоге приводят к снижению риска заболеваний коронарной артерии [19].

Статины эффективны для предотвращения как первичных, так и вторичных сердечно-сосудистых заболеваний. Крупномасштабные рандомизированные клинические испытания показали положительное влияние статинов на снижение смертности у пациентов с атеросклерозом, а также значительное сокращение нелетальных сосудистых событий. Было высказано предположение, что заметные и значительные положительные эффекты могут частично быть связаны со снижением уровня холестерина и другими свойствами, помимо снижения уровня холестерина. Поскольку атеросклероз был идентифицирован как воспалительное заболевание, были проведены обширные клинические исследования, которые показали мощный противовоспалительный эффект статинов при лечении атеросклероза. Как правило, положительные эффекты статинов при сердечно-сосудистых заболеваниях обусловлены оптимизацией липидного профиля, ингибированием окисления ЛПНП, противовоспалительными функциями, ингибированием мигрирующих иммунных клеток и ингибированием пролиферации гладкомышечных клеток. Кроме того, статины опосредуют антиатеросклеротические свойства, предотвращая развитие новых поражений и стабилизируя существующие бляшки за счет снижения экспрессии тканевого фактора (ТФ). Более того, статины косвенно вызывают увеличение выработки оксида азота эндотелием и снижение агрегации тромбоцитов, что приводит к снижению риска острых коронарных событий [20].

ВЛИЯНИЕ СТАТИНОВ НА NLRP3 ПРИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ: ИНГИБИРУЮЩИЕ ИЛИ СТИМУЛИРУЮЩИЕ ЭФФЕКТЫ

В нескольких исследованиях изучали влияние статинов на IL-1 и инфламмасому NLRP3. Было показано, что статины, такие как симвастатин, могут снижать продукцию цитокинов в моноцитах в условиях, стимулированных TLR, у пациентов с гиперхолестеринемией [21]. Терапия статинами может подавлять NLRP3, катепсин-B и нижестоящие медиаторы, такие как IL-1β, которые играют значительную роль в воспалении, связанном с атеросклерозом, и снижают экспрессию гена NLRP3 в PBMC пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. С другой стороны, несколько исследований продемонстрировали, что статины могут усиливать экспрессию IL-1β в ответ на LPS в отсутствие каких-либо стимулов воспаления NLRP3. Кроме того, статины могут усиливать активность каспазы-1 и способствовать активации IL-1β. Первоначально сообщалось, что этот эффект связан с симвастатином и никакими другими статинами. Интересно, что этот эффект, как теперь сообщается, связан с повышенным риском диабета у некоторых пациентов, получавших терапию статинами.

Точные противовоспалительные эффекты статинов изучены не полностью. Несколько исследований показали, что противовоспалительное действие статинов осуществляется за счет подавления инфламмасом. Различные исследователи продемонстрировали, что влияние терапии статинами на инфламмасому NLRP3 варьирует и значительно зависит от типа используемого статина. Существуют противоречивые данные о влиянии статинов на активацию инфламмасом и каспазы-1. Некоторые исследования предполагают, что статины активируют инфламмасомы и каспазу-1 [22]. Напротив, в других исследованиях сообщалось, что статины препятствуют активации инфламмасом и каспазы-1. Поэтому NLRP3 связанное неразборчивым 1β выражение через статины остается спорными и их точный механизм неизвестен.

Поскольку макрофаги и пенистые клетки в атеросклеротических бляшках преимущественно экспрессируют компоненты инфламмасомы NLRP3, роль активации инфламмасомы NLRP3 в патогенезе атеросклероза была в центре внимания. Kong F. и соавт. исследовали влияние аторвастатина на клеточные линии моноцитов THC-1 человека и сообщили, что аторвастатин может ингибировать экспрессию NLRP3, нарушать активность каспазы-1 и, в конечном итоге, препятствовать секреции IL-1β в этих клетках. Эта группа предположила, что механизм ингибирования аторвастатина заключается в подавлении пути TLR4/MyD88/NF-ĸB [23]. Эти результаты подтверждают эффекты аторвастатина на NLRP3 и, в конечном итоге, на экспрессию IL-1β, и предполагают, что аторвастатин может представлять собой многообещающий агент при лечении атеросклеротических бляшек. Как уже упоминалось, TLR4 играет важную роль в инициировании воспаления, связанного с атеросклерозом. MyD88, как важный адаптер в сигнальном пути TLR4, оказывает последующее регуляторное воздействие на NF-kB.

NF-B является важным фактором, регулирующим экспрессию многих генов, участвующих в воспалительных реакциях и влияющих на развитие атеросклеротических поражений. Более того, этот фактор влияет на экспрессию генов, участвующих в сосудистых заболеваниях, которые могут влиять на миграцию клеток, вызывать воспаление и баланс между пролиферацией клеток и апоптозом. Интересно, что было высказано предположение, что блокирование NF-B in vivo может предотвратить ИМ. Статины ингибируют NF-B, улавливая свободные радикалы кислорода, а также стимулируя выработку оксида азота, который впоследствии может индуцировать и стабилизировать IKB-α в качестве ингибитора NF-B. Исследования показали противоречивые результаты относительно эффектов статинов на NF-B. Некоторые исследования показали, что аторвастатин снижает активацию NF-B в мононуклеарных клетках и клетках гладких мышц, а также снижает активность NF-B в экспериментально индуцированных атеросклеротических поражениях у кроликов [24]. Более того, также было показано, что ловастатин снижает активацию NF-B в мезенхимальных клетках, а другие статины, такие как симвастатин, приводят к увеличению активации NF-B в эндотелиальных клетках. В исследовании Dichtl и соавт. Было продемонстрировано, что статины, такие как симвастатин, аторвастатин и ловастатин, снижают активацию индуцируемого гипоксией фактора-1 (HIF-1), NF-B и AP-1 в сосудистых и эндотелиальных тканях. мышечные клетки. Поэтому использование этих статинов из-за их противовоспалительного и антипролиферативного действия поощряется для лечения атеросклеротической болезни сердца [25]. Дальнейшие исследования подтвердили противовоспалительную роль статинов, таких как аторвастатин, который ингибирует путь NF-B в коронарной артерии человека и на различных экспериментальных моделях животных.

Рандомизированное клиническое исследование было проведено Satoh M. и соавт. 60 пациентам с ИБС, у которых в анамнезе не было терапии статинами, которым был назначен один из двух статинов (аторвастатин или розувастатин). Пациенты наблюдались в течение 8 месяцев. Они показали, что уровни инфламмасомы NLRP3 у пациентов с ИБС были выше, чем у контрольных субъектов, и была положительная корреляция между повышенными уровнями NLRP3 и IL-1β и IL-18 [26]. Это исследование подтвердило, что аторвастатин, но не розувастатин, заметно снижает экспрессию и активацию инфламмасомы NLRP3, а также уровни IL-1β и IL-18 в плазме у пациентов с ИБС. Однако исследования in vitro с клетками THP-1 показали, что лечение аторвастатином и розувастатином влияет на уровни супернатанта NLRP3, IL-1β и IL-18 дозозависимым образом. Однако розувастатин оказывал менее значимое влияние на уровни IL-1β и инфламмасом по сравнению с аторвастатином [26]. Причина такой разницы не ясна, но Mason и соавт. показали, что аторвастатин более липофильный, чем розувастатин, и лучше проникает в клетки. Примечательно, что было показано, что аторвастатин проявляет мощный антиоксидантный эффект по сравнению с другими статинами, такими как правастатин, розувастатин и симвастатин. Однако в другом клиническом исследовании Koksal и соавт. у больных сахарным диабетом с гиперлипидемией не было выявлено различий между аторвастатином и розувастатином с точки зрения ослабления окислительного стресса [27]. Причина такой разницы может быть связана с использованной дозой розувастатина (2,5 мг/день против 10 мг/день).

На различных моделях животных показано кардиозащитное действие розувастатина при инфаркте миокарда, аутоиммунном миокардите и экспериментальной гипертрофии. Защитные механизмы розувастатина против дилатационной кардиомиопатии (ДКМ) еще полностью не выяснены. В исследовании Luo и соавт. с использованием модели DCM на крысах в контексте экспериментально индуцированного сахарного диабета 2 типа, 8 недель лечения розувастатином привели к снижению уровней NLRP3, адаптера Asc, IL-1β и митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) в сердечных тканях. ткань. Они наблюдали, что сердечные нарушения, вызванные диабетом, в группе, получавшей розувастатин, были предотвращены, в то время как этот эффект был минимальным у крыс с пониженной регуляцией NLRP3. Таким образом, было высказано предположение, что розувастатин может оказывать защитный эффект и снижать сердечно-сосудистую заболеваемость, которая зависит от ингибирования инфламмасомы NLRP3. Важно отметить, что MAPKs также являются критическими сигнальными путями в ремоделировании сердца, связанном с DCM. Фактически, несколько исследований показали, что повышенное фосфорилирование MAPKs может быть нормализовано розувастатином [28], что, как предполагается, связано с ингибированием MAPK. Это согласуется с предыдущими исследованиями, которые предположили, что увеличение активации ERK1/2, P38 и JNK может ухудшать функциональные и структурные характеристики кардиомиоцитов у диабетических крыс. В исследовании Luo и соавт. Было упомянуто, что лечение розувастатином ингибирует гиперфосфорилирование MAPK и может улучшить сердечную функцию. Таким образом, розувастатин, по-видимому, чрезвычайно полезен, по крайней мере, для диабетических крыс, в улучшении сердечной деятельности.

В исследовании Lv и соавт. Было показано, что симвастатин приводит к инактивации инфламмасомы NLRP3, ингибируя секрецию HMGB1, как одного из основных DAMP, которые могут активировать инфламмасому NLRP3. Это снижение секреции HMGB1 улучшает работу плотных контактов и проницаемость сосудов. Фактически, это исследование показало, что симвастатин, усиливая адгезионные соединения на основе плотного соединения-zonula occludens-1 (ZO-1) и VE-кадгерина (VE-cad) в слое эндотелиальных клеток, приводит к увеличению проницаемость слоя эндотелиальных клеток. Более того, симвастатин может ингибировать воспаление NLRP3, влияя на продукцию O2, зависимую от NADPH-оксидазы [29]. Этот результат согласуется с другими исследованиями, которые предположили, что эндогенные АФК участвуют в формировании и активации инфламмасомы NLRP3 [29]. Этот эффект сопровождался ингибирующим действием симвастатина на высвобождение HMGB1, что приводит к улучшению плотных контактов в сосудистом участке и расширяет наши представления о противовоспалительном эффекте статинов на сосудистую патологию, помимо их гиполипидемического действия. В одном исследовании, в котором изучалось защитное действие статинов против ишемии-реперфузии (ИР), механизм положительного воздействия статинов не был полностью выяснен. Han и соавт. исследовали влияние симвастатина на экспрессию HMGB1 при ишемии миокарда. Они продемонстрировали, что симвастатин играет защитную роль в сердце против IR повреждения, снижая уровни белка HMGB1 и ослабляя сигнальный путь PI3K/Akt [30]. В других исследованиях было показано, что молекула 16673-34-0, промежуточная субъединица в синтезе глибурида, приводит к ингибированию как образования инфламмасом NLRP3 при миокардите, так и размера инфаркта, возникающего в результате ишемии миокарда, не влияя на метаболизм глюкозы. Другое исследование показало, что NLRP3 был идентифицирован как важная мишень для ROS с точки зрения ослабления воспалительного ответа при диабетической кардиомиопатии. Таким образом, считается, что статины защищают сердце от ИР путем ингибирования инфламмасомы NLRP3.

Длительное лечение тикагрелором, антитромбоцитарным препаратом, снижает частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов с острым коронарным синдромом. Тикагрелор, как и статины, увеличивает уровень внеклеточного аденозина, который увеличивает количество простациклина и 15-эпи-липоксина A4 [31]. Определенные клинические преимущества могут быть связаны с эффектами аденозина, включая высвобождение 15-эпилипоксина A4. В предыдущих исследованиях были показаны противовоспалительные свойства тикагрелора, но не сообщалось о его влиянии на воспаление, опосредованное NLRP3. Недавнее исследование Birnbaum и соавт. обнаружили, что тикагрелор снижает повышающую регуляцию NLRP3, Asc, IL-1β, IL-6 и каспазы-1. Этот эффект при комбинированной терапии розувастатином был значительно выше, чем при монотерапии розувастатином или тикагрелором [32]. Эта комбинированная терапия также оказала синергетический эффект на ингибирование постинфарктного NLRP3 и уменьшение инфаркта миокарда в экспериментальной модели на крысах. Недавно кардиозащитные эффекты, связанные с аденозином, также были подтверждены на модели животных крупных видов (свиньи). Юме и др. указали, что длительное использование одного тикагрелора снижает сывороточный уровень IL-1β, IL-6 и TNF-α, в то время как комбинация с розувастатином приводит к значительному снижению уровня IL-1β, IL-6, TNF-α, и уровни CRP [33].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Один из причинных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний включает отложение холестерина и ЛПНП на стенках сосудов и последующую стимуляцию NLR и TLR, которые опосредуют выработку провоспалительных цитокинов для стабилизации воспаления. Воспаление приводит к миграции иммунных клеток к атеросклеротическому участку, пролиферации гладкомышечных клеток и активации ММП, что в конечном итоге приводит к разрыву бляшек и обструктивному тромбозу. Статины – одно из самых эффективных средств лечения для замедления и/или остановки развития атеросклероза. В дополнение к их гиполипидемическим эффектам статины оказывают ингибирующее и/или стимулирующее действие на инфламмасому NLRP3 и TLR. Эффекты статинов на комплекс NLRP3 и пути TLR связаны с их химическими и фармакокинетическими свойствами, а также с «сигналами опасности», такими как CCs и / или ox-LDL. Липофильные статины оказывают большее количество плейотропных эффектов на комплекс NLRP3 по сравнению с гидрофильными статинами. В контексте атеросклероза и, как упоминалось выше, CCs и ox-LDL действуют как «сигналы опасности» и вызывают снижение инфламмасомы NLRP3 в присутствии статинов, в то время как метаболические и диабетические нарушения вызывают активацию инфламмасомы NLRP3. С другой стороны, статины снижают выработку холестерина за счет ингибирования мевалонатного пути, а также пренилирования белка. Снижение продукции холестерина и пренилирования белков в первую очередь приводит к подавлению сигнального пути TLR4/MyD88/NF-ĸB и снижению образования комплекса NLRP3. В результате иммунные ответы смещаются в сторону противовоспалительного ответа.

Кроме того, статины ингибируют NF-B, уменьшая экспрессию TLR 2 и 4, снижая уровни рецепторов LOX-1, оказывая положительное влияние на ингибирующие miRNA, уменьшая протеиновые адаптеры и стабилизируя ингибиторы NF-B. Этот молекулярный сигнальный каскад в конечном итоге имеет эффект снижения экспрессии TLR и подавления активности NF-B.

В заключение, статины являются экономически эффективными препаратами, которые должны иметь дальнейшее будущее в лечении атеросклероза благодаря как иммуномодулирующему, так и гиполипидемическому эффекту. Включение статинов в схему фармакотерапии лекарств, направленных на борьбу с атеросклерозом [например, лекарства для подавления всасывания кишечного холестерина (эзетимиб), фибратов для снижения уровня триглицеридов в сыворотке крови, антитромбоцитарных препаратов для предотвращения образования тромбов, более новой пропротеинконвертазы субтилизина кексина. ингибиторы типа 9 (PCSK9) и др.] должны повысить фармакологическую эффективность этого подхода и улучшить отдаленные результаты у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. По нашему мнению, добавление статинов к уже существующей схеме антиатеросклеротических препаратов не должно вызывать проблем с текущими клиническими рекомендациями, так как этот класс гиполипидемических средств обычно уже используется, но желательно прочно включены в стандартные практические алгоритмы лечения атеросклероза, чтобы в полной мере использовать дополнительные полезные иммуномодулирующие эффекты статинов.

Список литературы:

1. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, Ray KK, Packard CJ, Bruckert E et al (2017) Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 38(32):2459-2472
2. Libby P, Ridker PM, Maseri A (2002) Inflammation and atherosclerosis. Circulation 105(9):1135–1143
3. Asadzadeh-Aghdaei H, Mashayekhi K, Koushki K, Azimzadeh P, Rostami-Nejad M, Amani D et al (2019) V617F-independent up-regulation of JAK2 gene expression in patients with inflammatory bowel disease. J Cell Biochem
4. Ross R (1986) The pathogenesis of atherosclerosis—an update. N Engl J Med 314(8):488–500
5. Chatzizisis YS, Coskun AU, Jonas M, Edelman ER, Feldman CL, Stone PH (2007) Role of endothelial shear stress in the natural history of coronary atherosclerosis and vascular remodeling: molecular, cellular, and vascular behavior. J Am Coll Cardiol 49(25): 2379–2393
6. Coeshott C, Ohnemus C, Pilyavskaya A, Ross S, Wieczorek M, Kroona H et al (1999) Converting enzyme-independent release of tumor necrosis factor α and IL-1β from a stimulated human monocytic cell line in the presence of activated neutrophils or purified proteinase 3. Proc Natl Acad Sci 96(11):6261–6266
7. Lundberg AM, Hansson GK (2010) Innate immune signals in atherosclerosis. Clin Immunol 134(1):5–24
8. Mizutani H, Schechter N, Lazarus G, Black RA, Kupper TS (1991) Rapid and specific conversion of precursor interleukin 1 beta (IL-1 beta) to an active IL-1 species by human mast cell chymase. J Exp Med 174(4):821–825
9. Coeshott C, Ohnemus C, Pilyavskaya A, Ross S, Wieczorek M, Kroona H et al (1999) Converting enzyme-independent release of tumor necrosis factor α and IL-1β from a stimulated human monocytic cell line in the presence of activated neutrophils or purified proteinase 3. Proc Natl Acad Sci 96(11):6261–6266
10. Dinarello CA (2009) Immunological and inflammatory functions of the interleukin-1 family. Annu Rev Immunol 27:519–550
11. Duewell P, Kono H, Rayner KJ, Sirois CM, Vladimer G, Bauernfeind FG et al (2010) NLRP3 inflammasomes are required for atherogenesis and activated by cholesterol crystals. Nature 464(7293):1357
12. Bhaskar V, Yin J, Mirza AM, Phan D, Vanegas S, Issafras H et al (2011) Monoclonal antibodies targeting IL-1 beta reduce biomarkers of atherosclerosis in vitro and inhibit atherosclerotic plaque formation in Apolipoprotein E-deficient mice. Atherosclerosis 216(2):313–320
13. Hoffman HM, Broderick L (2016) The role of the inflammasome in patients with autoinflammatory diseases. J Allergy Clin Immunol 138(1):3–14
14. Rajamäki K, Lappalainen J, Öörni K, Välimäki E, Matikainen S, Kovanen PT et al (2010) Cholesterol crystals activate the NLRP3 inflammasome in human macrophages: a novel link between cholesterol metabolism and inflammation. PLoS One 5(7):e11765
15. Satoh M, Tabuchi T, Itoh T, Nakamura M (2014) NLRP3 inflammasome activation in coronary artery disease: Results from prospective and randomized study of treatment with atorvastatin or rosuvastatin. Clin Sci 126(3):233–241
16. Luo B, Huang F, Liu Y, Liang Y, Wei Z, Ke H et al (2017) NLRP3 inflammasome as a molecular marker in diabetic cardiomyopathy. Front Physiol 8:519
17. Altaf A, Qu P, Zhao Y, Wang H, Lou D, Niu N (2015) NLRP3 inflammasome in peripheral blood monocytes of acute coronary syndrome patients and its relationship with statins. Coron Artery Dis 26(5):409–421
18. Chruściel P, Sahebkar A, Rembek-Wieliczko M, Serban MC, Ursoniu S, Mikhailidis DP et al (2016) Impact of statin therapy on plasma adiponectin concentrations: a systematic review and meta-analysis of 43 randomized controlled trial arms. Atherosclerosis 253:194–208
19. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, Olsson AG, Tikkanen MJ, Holme I et al (2005) High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. Jama 294(19): 2437–2445
20. Vasa M, Fichtlscherer S, Adler K, Aicher A, Martin H, Zeiher AM et al (2001) Increase in circulating endothelial progenitor cells by statin therapy in patients with stable coronary artery disease. Circulation 103(24):2885–2890
21. Kuijk LM, Mandey SH, Schellens I, Waterham HR, Rijkers GT, Coffer PJ et al (2008) Statin synergizes with LPS to induce IL-1β release by THP-1 cells through activation of caspase-1. Mol Immunol 45(8):2158–2165
22. Xu JF, Washko GR, Nakahira K, Hatabu H, Patel AS, Fernandez IE et al (2012) Statins and pulmonary fibrosis the potential role of NLRP3 inflammasome activation. Am J Respir Crit Care Med 185(5):547–556
23. Kong F, Ye B, Lin L, Cai X, Huang W, Huang Z (2016) Atorvastatin suppresses NLRP3 inflammasome activation via TLR4/MyD88/NF-κB signaling in PMA-stimulated THP-1 monocytes. Biomed Pharmacother 82:167–172
24. Hernández-Presa MA, Martin-Ventura JL, Ortego M, Gómez- Hernández A, Tuñón J, Hernández-Vargas P et al (2002) Atorvastatin reduces the expression of cyclooxygenase-2 in a rabbit model of atherosclerosis and in cultured vascular smooth muscle cells. Atherosclerosis 160(1):49–58
25. Dichtl W, Dulak J, Frick M, Alber HF, Schwarzacher SP, Ares MP et al (2003) HMG-CoA reductase inhibitors regulate inflammatory transcription factors in human endothelial and vascular smooth muscle cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 23(1):58–63
26. Satoh M, Tabuchi T, Itoh T, Nakamura M (2014) NLRP3 inflammasome activation in coronary artery disease: Results from prospective and randomized study of treatment with atorvastatin or rosuvastatin. Clin Sci 126(3):233–241
27. Koksal M, Eren MA, Turan MN, Sabuncu T (2011) The effects of atorvastatin and rosuvastatin on oxidative stress in diabetic patients. Eur J Intern Med 22(3):249–253
28. Tian X, Wong W, Xu A, Chen Z, Lu Y, Liu L et al (2011) Rosuvastatin improves endothelial function in db/db mice: role of angiotensin II type 1 receptors and oxidative stress. Br J Pharmacol 164(2b):598–606
29. Lv Z-H, Phuong TA, Jin S-J, Li X-X, Xu M (2017) Protection by simvastatin on hyperglycemia-induced endothelial dysfunction through inhibiting NLRP3 inflammasomes. Oncotarget 8(53): 91291
30. Han Q-F, Wu L, Zhou Y-H, Wang L-H, Zhang D-Y, Liu T et al (2015) Simvastatin protects the heart against ischemia reperfusion injury via inhibiting HMGB1 expression through PI3K/Akt signal pathways. Int J Cardiol 201:568–569
31. Nanhwan MK, Ling S, Kodakandla M, Nylander S, Ye Y, Birnbaum Y (2014) Chronic treatment with ticagrelor limits myocardial infarct size: an adenosine and cyclooxygenase-2–dependent effect. Arterioscler Thromb Vasc Biol 34(9):2078–2085
32. Birnbaum Y, Birnbaum GD, Birnbaum I, Nylander S, Ye Y (2016) Ticagrelor and rosuvastatin have additive cardioprotective effects via adenosine. Cardiovasc Drugs Ther 30(6):539–550
33. Ye Y, Nylander S, Birnbaum Y (2017) Unraveling the interaction of aspirin, ticagrelor, and rosuvastatin on the progression of atherosclerosis and inflammation in diabetic mice. Cardiovasc Drugs Ther 31(5-6):489–500