БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ-ТЕЗАУРИСМОЗЫ

DISEASES OF ACCUMULATION- THESARISMOSIS

Arina Struchok

Student, Department of Medical Biology and Genetics, Ural State Medical University,

Russia, Yekaterinburg

АННОТАЦИЯ

В статье рассмотрены понятие болезней накопления, диагностика заболеваний, наиболее распространённые виды заболеваний, лечение.

ABSTRACT

The article discusses the concept of storage diseases, diagnosis of diseases, the most common types of diseases, treatment.

Ключевые слова: тезаурисмозы, фермент, липидозы, мукополисахаридозы, гликогенозы.

Keywords: thesaurismoses, enzyme, lipidoses, mucopolysaccharidoses, glycogenoses.

Введение

Под «тезаурисмозом» понимается заболевание с наследственно обусловленным дефектом ферментов (прежде всего лизосомных), которые осуществляют в норме катаболизм тех или иных веществ в организме, с накоплением в клетках и тканях продуктов неполного расщепления (болезни накопления). Следует иметь в виду, что тезаурисмозы являются ферментопатиями (Ферментопатия – это состояние, обусловленное тем, что организм либо теряет способность синтезировать определённый фермент, либо образуется недостаточное его количество. Или синтезируется аномальный фермент, отличающийся по структуре от нативного фермента. Следствием такого врождённого дефекта является накопление в тканях повышенного содержания побочных, то есть неспецифических продуктов обмена, которые способны оказывать токсическое влияние на организм, в первую очередь на центральную нервную систему). Однако, понятие ферментопатии более обширное, поскольку не каждая ферментопатия сопровождается накоплением в организме неполноценных продуктов обмена веществ. Но если говорить о том, что накопление веществ в клетке происходит, то нужно понимать, что данное явление даёт начало многим болезням накопления, клинические проявления которых поражают в основном нервную и мышечную ткани и приводят к развитию дефектов этих двух систем.

Цель исследования– ознакомиться с понятием «тезаурисмозы» и наиболее распространёнными видами болезней накопления в настоящее время.

Материалы и методы исследования– теоретические источники.

Основная часть

1) Характер наследования и частота встречаемости

Тезаурисмозы с греческого означают «накопления» (от греч. Thesauriso– поглощение, накопление). С научной точки зрения, болезни накопления характеризуются нарушениями метаболизма с патологическим накоплением в крови и клетках разных тканей продуктов синтеза и обмена веществ.

Тезаурисмозы являются преимущественно болезнями детского возраста и встречаются с частотой около 2:1000. Клинически тезаурисмозы проявляются часто уже в первый год жизни ребёнка. Накопительные заболевания, в большинстве случаев, сопровождаются нарастающими симптомами поражения ЦНС, задержкой психомоторного развития, отсталостью физического развития с рахитоподобными изменениями скелета, гепатомегалией, спленомегалией, лимфаденопатией. Одной из особенностей тезаурисмозов у детей является очень высокая восприимчивость их к интеркуррентным инфекционным заболеваниям, то есть случайно сопутствующим заболеваниям, осложняющим течение основного заболевания.

Практически все тезаурисмозы результат наследственных ферментопатий, передающихся, как правило, по аутосомно‑рецессивному типу. То есть дети будут рождаться с наследственной патологией от фенотипически здоровых родителей, являющихся гетерозиготными носителями патологического гена. Вероятность рождения ребёнка с данной патологией будет составлять 25%.

2) Влияние активности фермента на характер течения заболевания

Различные варианты одной и той же болезни накопления зависят от степени дефекта ферментативной активности (частичный, полный). В случае пониженной эффективности фермента или её отсутствии полностью возникает острая инфантильная форма болезни. При частичном снижении активности фермента возникает ювенильная форма. Если активность фермента сохраняется в пределах 10-20%, то возникает взрослая форма, имеющая хроническое течение с поражениями преимущественно внутренних органов без вовлечения ЦНС. Прогноз при инфантильной и ювенильной формах, в большинстве случаев, неблагоприятный. При сохранении активности фермента в пределах 75-80% клинические проявления наблюдаются только при стрессовых ситуациях.

3) Диагностика болезней накопления

Диагностика тезаурисмозов может быть осуществлена следующими способами:

•  гистохимический метод (метод определения химических веществ в гистологических срезах)
•  прижизненная морфологическая диагностика с помощью ректальной биопсии (процедура, которая используется для извлечения образца ткани из прямой кишки для лабораторного анализа)
•  трепанобиопсия (метод извлечения кусочка костного мозга у человека без нарушения его целостности с целью проведения гистологического анализа)
•  биопсия кожи, лимфатических узлов, внутренних органов, скелетных мышц
•  генетический анализ родословной пробанда
•  исследование амниотической жидкости или культуры клеток амниона (исследование околоплодных вод, для выявления у ребенка серьёзных наследственных заболеваний, пороков развития, генетических заболеваний и хромосомных аномалий)

4) Виды тезаурисмозов в зависимости от накапливаемых веществ в клетке

Накапливающиеся вещества в клетках по своей химической природе могут быть:

-липидами (липидозы, сфинголипидозы, гистиоцитозы, лейкодистрофии, болезнь Гоше, болезнь Ниманна-Пика)

-углеводами (мукополисахаридозы, гликогенозы, гликозидозы, гаргоилизм),

- белками (амилоидоз)

-продуктами минерального обмена (гемохроматоз, гепатоцеребральная дистрофия),

- порфиринового обмена (порфирии),

- пуринового обмена (подагра)

- аминокислотами (фенилкетонурия, болезнь кленового сиропа, цистиноз)

Наиболее распространёнными видами тезаурисмозов являются липидные и гликогеновые. Однако не существует полной классификации, охватывающей все типы болезней накопления. Это связано с тем, что в последние годы значительно расширились представления о разнообразии некоторых видов тезауризмоза, например, болезни накопления гликопротеидов (маннозидоз и фукозидоз). Именно по этой причине предыдущая классификация не может соответствовать современным требованиям, а создание новой затруднено из-за недостаточно точной расшифровки тех или иных видов тезаурисмозов, потому что в одних случаях неясен ферментный дефект, в других характер накапливающегося вещества.

Рассмотрим наиболее распространённые виды лизосомных накоплений.

4.1.1. Накапливающиеся вещества– липиды. Липидозы. Гликолипидозы. Сфинголипидозы.

Большая группа Липидозов– гликолипидозы, т. е. заболевания, в основе патогенеза которых лежит нарушение распада углеводного компонента гликолипидов– липидов, содержащих в составе молекулы углеводную часть. Наиболее распространенные гликолипиды в человеческом организме–сфингогликолипиды– представляют собой группу сложных липидов, основу молекулы которых составляют алифатические аминоспирты, поэтому заболевания, связанные с нарушением метаболизма углеводной части их молекул, получили название «сфингогликолипидозы». Таким образом, термины «гликолипидозы» и «сфингогликолипидозы» близки, но не синонимичны друг другу.

По частоте встречаемости липидозы занимают первое место. Почти всегда липидозы протекают с поражением ЦНС, что позволяет нам называть их нейролипидозами: поражение ЦНС при нейролипидозах объясняется тем, что липиды являются не только структурными компонентами ЦНС, но и наиболее важные участники функциональной деятельности. Головной мозг отличается высоким содержанием липидов (более 50% сухого вещества). Среди нейролипидозов основную группу составляют сфинголипидозы. В свою очередь сфинголипидозы по характеру нарушений липидного обмена можно разделить на ганглиозидозы, цереброзидозы, сульфатидозы и сфингомиелинозы.

Болезнь Фабри– единственный гликолипидоз, при котором генетический дефект определенно связан с половой Х-хромосомой; Болезнь Фабри вызывается дефицитом активности церамидтригексозид– альфа-галактозидазы. При болезни Фабри в тканях больных, а также в их лейкоцитах и фибробластах накапливается большое количество церамидтригексозида, который способен выводиться вместе с мочой.

Один из очень распространенных гликолипидозов– болезнь Гоше. Развитие этого заболевания связано с наследственным дефицитом гидролитического фермента глюкоцереброзидазы–бета-глюкозидазы. Эритроциты– один из источников накопления глюкоцереброзида. При разрушении эритроцитов в обычных местах фагоцитоза (селезенка, легкие) и расщеплении их липидной оболочки происходит высвобождение глюкоцереброзидов. Еще более важный источник накопления глюкоцереброзидов–распадающиеся лейкоциты.  Дефицит фермента приводит к накоплению глюкоцереброзидов в клетках мононуклеарной системы фагоцитов и образованию клеток Гоше. Заболевание носит генерализованный характер с накоплением глюкоцереброзидов в макрофагах селезенки, костного мозга, лимфатических узлов, печени, легких, эндокринных желез, нейронах головного мозга. Существует две формы заболевания: острая и хроническая.

Болезнь Ниманна-Пика– заболевание, патогенез которого связан с дефицитом в тканях сфингомиелиназы– кислой лизосомной гидролазы, осуществляющей гидролитическое расщепление сфингомиелина. При недостаточности сфингомиелиназы нормальный катаболизм сфингомиелина нарушается и его накопление происходит в печени, головном мозге, селезенке, надпочечниках, почках, лимфатических узлах, коже и мононуклеарных клетках крови. В костном мозге появляются многоядерные макрофаги– клетки Пика.

4.1.2. Лечение липидозов.

Общая схема лечения липидозов может включать следующие три компонента:

Ферментозаместительная терапия. В организм пациентов вводятся препараты с искусственно выделенным дефицитным ферментом. Инъекции выполняются пожизненно. Они помогают восстановить липидный обмен.

Субстратредуцирующая терапия. Лечение направлено на снижение интенсивности образования патологически накапливаемого соединения (сложного липида, его метаболитов). Используются молекулы с низкой массой, которые стимулируют остаточную ферментативную активность.

Симптоматическая терапия. Препараты подбираются индивидуально, исходя из клинической картины заболевания. Широко распространено применение антиконвульсантов (фармацевтические препараты противосудорожного действия), обезболивающих средств, гепатопротекторов. При отдельных видах липоидозов использование симптоматических препаратов является единственным методом лечения.

4.2.1. Накапливающиеся вещества– углеводы. Мукополисахаридозы, Гликогенозы.

Мукаполисахаридозы– группа заболеваний, вызванных генетическим дефектом ферментативного расщепления углеводной части молекулы мукаполисахаридов (гликозаминогликанов) и сопровождающихся отложением нерасщепленных гликозаминогликанов в соединительной ткани различных органов. Клинически мукаполисахаридозы обычно наиболее отчетливо проявляются в течение первых трех лет жизни. Наблюдаются различные черепно-лицевые аномалии, поражения костной системы (деформации позвоночника и грудной клетки), суставов, внутренних органов (гепатомегалия, спленомегалия, поражение сердца). У больных с мукаполисахаридозом имеются изменения со стороны глаз (помутнение роговицы, застойные явления и атрофия дисков зрительных нервов), может быть глухота, изменение тонуса мышц, их гипотрофия, снижение сухожильных рефлексов. При некоторых типах наблюдается умственная отсталость, задержка роста. Все перечисленные симптомы могут наблюдаться одновременно и быть резко выраженными. Либо часть из них может отсутствовать полностью или быть слабо выражена. Прогноз при всех типах мукаполисахаридозов (7 типов) неблагоприятный, болезнь неуклонно прогрессирует. Смерть может наступить в любом возрасте, в зависимости от типа мукаполисахаридоза. Очень часто пациенты умирают от сопутствующих респираторных инфекций и сердечной недостаточности.

Гликогенозы– это группа наследственных заболеваний, связанных с дефектами различных ферментов или их дефицитом, необходимых для синтеза и распада гликогена и характеризующихся чрезмерным его накоплением в различных органах и тканях. В большинстве случаев накопление гликогена может происходить в печени, мышцах, почках. Всего описано 12 форм гликогенозов, разница между которыми заключается в характере ферментной недостаточности. Прогноз у каждого вида гликогеноза свой: одни имеют благоприятное течение, и пациенты доживают до старости, другие – заканчиваются летально еще в детском возрасте.

4.2.2.  Лечение мукаполисахаридозов и гликогенозов.

Лечение мукаполисахаридозов заключается в назначении трансфузий крови (гемотрансфузия), плазмы и лейкоцитной массы. Показано применение АКТГ, глюкокортикоидов, тиреоидина, витамина А, витаминов группы В, при некоторых типах мукаполисахаридозов– стимулирующих средств, таких как глутаминовая кислота, церебролизин, аминалон.

Гликогеноз, как и многие генетические заболевания, – неизлечимая патология. На данный момент специфическая терапия отсутствует. Патогенетическая терапия направлена на борьбу с кетозом, ацидозом. В некоторых случаях эффективно применение глюкагона, который способен расщепить гликоген в печени и мышцах, анаболических и стероидных гормонов.  При гипогликемическом синдроме необходимы частые приемы пищи с высоким содержанием легкоусвояемых углеводов. Имеются попытки введения больным недостающих энзимов.

Вывод

Таким образом, можно сделать вывод, что тезаурисмозы носят исключительно наследственный характер, связанный с дефицитом ферментов и накоплением нерасщепленного субстрата в цитоплазме клеток.

До недавнего времени терапия болезней накопления носила исключительно паллиативный характер, заключающийся в облегчении страдания больного. Однако развитие науки 90-х годов двадцатого столетия позволило приступить к клинической коррекции лизосомных болезней накопления методом эффективной и безопасной ферментозаместительной терапии. Суть данного метода сводится к введению в организм пациента модифицированной формы фермента, скомпрометированной генетической патологией и имеющей нормальную активность. Ферментозаместительная терапия следует проводить на протяжении всей жизни пациента.

Список литературы:

1. Лизосомные болезни накопления липидов у детей/ Захарова И.Н. и др.// Медицинский совет. - 2016 - №1.
2. Наследственные синдромы. С.И. Козлова, Н.С. Демикова, Е. Семанова, О.Е. Блинникова, 2006.
3. Общая патология человека. Том 1. А.И. Струкова, В.В. Серова,Д.С. Саркисова, 2009.
4. Патологическая анатомия. Под ред. В.В. Серова, М.А. Пальцева, 2008.
5. Большая медицинская энциклопедия [Электронный ресурс] URL: https://xn--90aw5c.xn--c1avg/ (дата обращения: 10.03.21)
6. Ветеринарная медицина [Электронный ресурс] URL: http://veterinarua.ru (дата обращения: 17.02.21)
7. Медицинская энциклопедия [Электронный ресурс] URL: https://dic.academic.ru (дата обращения: 13.02.21)
8. Студопедия [Электронный ресурс] URL: https://studopedia.ru (дата обращения: 13.02.21)
9. Cochrane Library [Электронный ресурс] URL: https://www.cochrane.org/ (дата обращения: 03.03.21)