ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МУКОВИСЦИДОЗА

GENETIC FEATURES OF CYSTIC FIBROSIS

Narina Akhmetova

student, Department of Biology, Bashkir State Medical University,

Russia, Ufa

Tatyana Viktorova

doctor of Medicine, professor, Department of Biology, Bashkir State Medical University

Russia, Ufa

АННОТАЦИЯ

В статье приведён анализ современных отечественных и зарубежных литературных данных о генетических аспектах муковисцидоза. Рассмотрена роль трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза, наглядно продемонстрированы основные пять классов мутаций этого гена, определены основные методы диагностики муковисцидоза.

ABSTRACT

The article analyzes the current domestic and foreign literature data on the genetic aspects of cystic fibrosis. The role of the CFTR is considered, the main five classes of mutations of this gene are clearly demonstrated, the main methods for the diagnosis of cystic fibrosis are identified.

Ключевые слова: муковисцидоз, МВТР, трансмембранный регулятор муковисцидоза, гены.

Keywords: cystic fibrosis, CFTR, Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, genes.

Введение. Муковисцидоз (МВ) наиболее часто встречается среди европеоидов: в среднем с частотой 1 случай болезни на 2500 новорожденных [9, с. 24]. Еще совсем недавно больные муковисцидозом умирали в раннем детском возрасте или даже на первом году жизни от пневмонии и истощения, однако успехи в изучении молекулярно-генетических механизмов развития болезни, разработка эффективных средств диагностики, программ неонатального скрининга, разработка и внедрение терапевтических протоколов кардинально изменили прогноз заболевания. В развитых странах выживаемость таких больных превысила уже сорокалетний рубеж, а число взрослых пациентов с муковисцидозом стало превышать число детей с этим заболеванием [2, с. 42, 9, с. 86].

Методы исследования. Цель исследования - провести анализ литературных данных о современных аспектах генетики муковисцидоза. Методы исследования - теоретический анализ и обобщение имеющихся актуальных научно-методических источников литературы. Были использованы отечественные и зарубежные публикации.

Результаты. Кистозный фиброз — аутосомно-рецессивное моногенное наследственное заболевание, характеризующееся поражением всех экзокринных желез, а также жизненно важных органов и систем. Ген МВ был изолирован в 1989 г., он расположен в середине длинного плеча 7 аутосомы, содержит 27 экзонов и охватывает 250 000 пар нуклеотидов. Он контролирует структуру и функцию белка, названного CFTR - трансмембранный регулятор МВ. На сегодняшний день выделено около 2 000 мутаций гена - трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза (CFTR), ответственных за развитие симптомов МВ [5, с. 6]. CFTR локализуется в апикальной части мембраны эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки желез внешней секреции (потовых, слюнных, желез в бронхах, поджелудочной железе, кишечнике, урогенитальном тракте), он регулирует транспорт электролитов (главным образом хлора) между этими клетками и межклеточной жидкостью. Патогенез МВ связан с неспособностью дефектного белка адекватно выполнять роль хлорного канала в апикальной части мембраны клетки. Клетки начинают накапливать избыточное количество ионов хлора, в результате чего изменяется электрический потенциал. Вслед за ионами хлора в клетку устремляются ионы натрия. В итоге происходит сгущение секрета экзокринных желез, затрудняется его эвакуация.

Мутации в гене CFTR в зависимости от функциональных последствий подразделяются на основные шесть классов [8, с. 596] (рис.1): Класс I – Нонсенс-мутации, приводящие к нарушению синтеза белка. Это происходит по причине делеций или инсерций, а также вследствие альтернативного сплайсинга мРНК. Из-за того что укороченные белковые молекулы теряют стабильность, они более подвержены узнаванию со стороны белков-шаперонов в эндоплазматической сети, что приводит к их быстрому разрушению. Класс II - мутации, приводящие к нарушению созревания белка. Мутации, например, как F508del, приводят к нарушению строения молекулы белка и затрудняют её транспорт к верхушечной части мембраны клетки. В результате происходит разрушение CFTR-молекул в эндоплазматической сети. Класс III - мутации, приводящие к нарушению регуляции хлорного канала. Мутации, расположенные в участках связывания нуклеотидов и регуляторном домене CFTR-белка, приводят к синтезу белка CFTR, который направляется к клеточной мембране, но не отвечает на стимуляцию циклического АМФ. Класс IV - мутации, приводящие к нарушению проводимости хлорного канала. Ген CFTR, содержащий эти мутации, способен кодировать белок, который нормально проводится к клеточной мембране и верно отвечает на стимуляцию, но генерирует сниженный поток ионов хлора. Мутации изменяют ионную проводимость хлорного канала и, следовательно, уменьшают время открытия каналов и ионный поток. Класс V - мутации, снижающие количество функционального белка. В случае таких мутаций продуцируется сниженное количество нормального транскрипта, или понижается уровень функционального белка, либо снижен уровень транспорта молекул белка CFTR. Класс VI - мутации, приводящие к снижению стабильности протеина. В результате потери С-концевых 70-98 аминокислотных остатков происходит синтез протеина с измененной стабильностью.  

Рисунок 1. Классы мутаций в гене CFTR

Заключение. Муковисцидоз является достаточно хорошо изученным моногенным заболеванием. Понимание генетики данной патологии позволяет более детально изучить патогенез, а также разрабатывать таргетные генные препараты, которые всё активнее внедряются в клиническую практику.

Список литературы:

1. Баранов А. А., Капранов Н. И., Каширская Н. Ю. и др. Проблемы диагностики муковисцидоза и пути их решения в России. Педиатрическая фармакология. 2014; 11 (6): 16-23.
2. Красовский С. А., Самойленко В. А., Амелина Е. Л. Муковисцидоз: диагностика, клиника, основные принципы терапии. Пульмонология и аллергология. 2013; 1: 42-46.
3. Симакова Т. С., Брагин А. Г., Глушкова М. А., Петрова Н. В., Поляков А. В., Кондратьева Е.И., и др. Опыт применения таргетного секвенирования для молекулярной диагностики муковисцидоза. Клиническая лабораторная диагностика. 2017; 62 (5): 305-9.
4. Степанова А. А., Красовский С. А., Поляков А. В. Информативность поиска 19 частых мутаций в гене CFTR у российских больных муковисцидозом и расчетная частота заболевания в Российской популяции. Генетика. 2015; 52 (2): 231-41.
5. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с кистозным фиброзом (муковисцидозом) под ред. А.А. Баранова, 2015. МЗ РФ. 
6. Шерман В. Д., Каширская Н. Ю., Капранов Н. И. Современный алгоритм диагностики муковисцидоза. Педиатрия. 2014; 93 (4): 68-74.
7. Шерман В. Д., Кондратьева Е. И., Каширская Н. Ю., Калиненкова С. Г., Коталевская Ю. Ю. Неонатальный скрининг на муковисцидоз. Итоги 10 лет. Вторая Всероссийская научно-практическая конференция «Новые технологии диагностики наследственных болезней» Москва, 27-28 октября 2017 г.
8. Felix A Ratjen. Cystic Fibrosis: Pathogenesis and Future Treatment Strategies. Respir Care 2009;54(5):595– 602.
9. Living longer with Cystic Fibrosis. D. Hubert, N. Simmonds (eds.). European Cystic Fibrosis Society. 2015. 143 p.