ОЖИРЕНИЕ: НОВОЕ В ВОПРОСАХ ЭТИОПАТОГЕНЕЗА И ДИАГНОСТИКИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

АННOТАЦИЯ

Этот обзор литературы подчеркивает новую тенденцию в патогенезе ожирения. Приняты во внимание генетические аспекты этого патологического развития. Представлен современный метод скрининга и диагностики ожирения. Обсуждается потенциальное использование биомаркеров и их комбинаций для ранней диагностики ожирения. Также приводятся эпидемиологические наблюдения последних лет по распространенности избыточного веса и ожирения в разных странах среди людей с многофакторной личностью. Освещены основные положения по результатам исследования генов-кандидатов, таких как LEP, LEPR, PPARG, GHRL. Указана роль генетики питания в написании индивидуальных программ для контроля веса и снижения веса. Однако вопрос о непосредственной роли генетических факторов в развитии ожирения является спорным. Это связано с тем, что нельзя игнорировать влияние таких факторов окружающей среды, как образ жизни, диета, физическая активность, стрессовые ситуации и вредные привычки.

Ключевые слова: ожирение, избыточный вес, распространённость, гены ожирения.

Ожирение называют одной из самых опасных неинфекционных пандемий XXI века. Согласно определению ВОЗ: «Избыточный вес и ожирение являются результатом образования аномального или избыточного жира в организме, который может быть вредным для здоровья» [18]. Ожирение ассоциируется с человеком как биологическое явление с древних времен, но с каждым десятилетием оно становится все острее. Ожирение является многофакторной болезнью и зависит от ряда аспектов. Врачи обращают внимание в основном на внешние факторы ожирения, например, высококалорийную диету, высокие ежедневные калорийные расходы, повышенное потребление жиров и низкую физическую активность. Эти и другие факторы приводят к тому, что нейронные и гуморальные воздействия на жировой обмен являются основной частью механизма развития ожирения. При лечении пациента с ожирением следует учитывать правильную диету. Совет генетиков заключается в проведении генетических исследований с учетом клинической картины и фенотипических особенностей расстройств пищевого поведения. С ростом распространенности ожирения увеличилось число исследований, посвященных генам-кандидатам на ожирение. Генетическая предрасположенность является регуляторным фактором формирования ожирения. Следующие гены связаны с ранним ожирением: LEP, LEPR, POMC, PCSK1, MC4R. Полная инактивация этих генов связана с тяжелой гиперфагией и ранним началом тяжелого ожирения [15].

Во всех мировых источниках и литературе описано 14 случаев полного дефицита LEP, 13 случаев – LEPR, 7 – POMC, 3 – PCSK1 и 20 – MC4R [4, 10, 18]. Также выявлены гены-кандидаты для полигенных вариантов ожирения: ACE, ADIPOQ, ADRB2, ADRB3, DRD2, FTO, GNB3, HTR2C, IL6, INS, LDLR, LEP, LEPR, LIPE, MC4R, NR3C1, PPARG, RETN, TNFA, UCP1, UCP2, UCP3, 2VDR [7, 8, 14]. Отдельно эти гены оказывают слабое влияние, поскольку их проявление зависит в основном от факторов окружающей среды.

Ожирение связано с более 60 хроническими заболеваниями, такими как сахарный диабет 2 типа, частота которого варьирует в пределах 90-95%, сердечно-сосудистые заболевания, злокачественные опухоли, заболевания опорно-двигательной, эндокринной, репродуктивной, мочеполовой системы. Дисфункция в системе обмена веществ и избыточного веса оказывает сильное влияние на психическое здоровье, главным образом депрессию, расстройства пищевого поведения и низкое качество жизни [9, 16, 17]. Пищевое поведение человека относится к инстинктивным формам жизненных потребностей, то есть определяется врожденными потребностями. Его нарушения могут быть вызваны очень разными причинами, они многообразны и имеют выраженную возрастную специфику. Избыточный вес часто является причиной психологической эмоциональной неудовлетворенности человека, и в подавляющем большинстве случаев он в течение многих лет превращается в ожирение, негативно влияя на здоровье, увеличивает риск развития многих заболеваний и становится источником дополнительных затрат по мере развития как отдельных людей, так и общества [8]. Без учета специфики пищевого поведения крайне сложно добиться значительных результатов в терапии избыточного веса. Пищевое поведение – это прежде всего режим питания, диета, вкусовые предпочтения, которые в свою очередь зависят от культурных, традиционных, социальных, семейных и биологических факторов. Избыточный вес и ожирение зависит от нарушения пищевого поведения: позднее насыщение, склонность к бесконтрольному питанию. При некоторых психических расстройствах пищевое поведение меняется, что приводит либо к анорексии, либо к избыточному весу.

Исследователи изучают молекулярно-генетические факторы при метаболическом синдроме, чтобы найти гены предрасположенности и анализируют их полиморфизмы и их связь с различными компонентами синдрома. Выявлены этнические особенности предрасположенности к развитию метаболического синдрома и ожирения, подтверждающие роль генетических факторов [12]. Ученые не ставят под сомнение роль наследственного статуса при ожирении. Важно искать генетические маркеры, которые могут не только помочь выявлять пациентов с риском ожирения, но также искать причины возникновения избыточной массы тела и ожирения, то есть нарушение обмена веществ.

В ходе эволюции разработалась система контроля за избыточным отложением жиров. Это происходит благодаря гормонам, вырабатываемым в жировой ткани, которые должны ограничивать ее образование или снижать аппетит. К гормонам жировой ткани относятся лептин, интерлейкин-6, адипсин или комплемент D, ингибитор активатора плазминогена-1, ангиотензин и трансформирующий ростовой фактор, которые выполняют определенные функции. Генетика имеет фундаментальную роль в развитии ожирения. 12-я версия генетической карты ожирения человека включает более 600 генов, генетических маркеров и хромосомных регионов, непосредственно либо косвенно ассоциированных с фенотипом ожирения [2, 4, 6]. По данным 2005 г., установлено 50 синдромальных и 8 моногенных форм ожирения [13].

Моногенные ассоциации, связанные с ожирением, встречаются крайне редко и развиваются с первых месяцев жизни до одного года. Они связаны с мутацией одного из генов, кодирующих белки лептин-меланокортиновой системы. Эта система является ключевой в регуляции пищевого поведения и энергетического обмена, активируется лептином, который секретируется адипоцитами, но свое действие оказывает через лептиновый рецептор аркуатных ядер гипоталамуса, приводя к активации проопиомеланокортина (ПОМК) [13]. Далее запускается ряд каскадных действий, приводящих к сигнализации насыщения (рис 3).

Рисунок. 3. Сигнализация о насыщении через LEP и LEPR

Фермент КП 1 расщепляет прогормоны в парах основных аминокислот, оставляя С-терминальные основные остатки, которые удаляет карбоксипептидаза Е. Нейротрофический фактор головного мозга и его рецептор также участвуют в регуляции сигнального пути MC4R, а ген SIM 1 кодирует транскрипционный фактор, участвующий в развитии супраоптических и паравентикулярных ядер [5]. При нарушении одного из звеньев этого ряда наблюдается нарушение пищевого поведения, вследствие которого является ожирение.

Ген рецептора лептина – это ген, кодирующий рецептор трансмембранной области, через который ген лептина, адипоцитспецифического гормона, регулирует массу жировой ткани и расходы энергии. Рецепторы лептина помимо гипоталамуса, также присутствуют в периферических органах и тканях, например, в жировой ткани, печени, скелетной мускулатуре, поджелудочной железе, яичниках, предстательной железе, плаценте, почках и легких. Следовательно, необходимо дальнейшее изучение влияния генного полиморфизма по показателям пищевого поведения.

Было идентифицировано по меньшей мере семь мутаций в гене LEP, вызывающих врожденный дефицит лептина. Это расстройство связано с чрезмерным голоданием, массивным увеличением веса и снижением выработки гормонов, которые приводят к половому развитию. Мутации гена LEP, которые вызывают врожденный дефицит лептина, приводят к его отсутствию. В результате не появляется сигнал о насыщении, что приводит к чрезмерному голоданию и увеличению веса, связанному с этим расстройством. Было обнаружено, что со временем действие лептина становится гораздо более разнообразным. Помимо центральной нервной системы он действует на поджелудочную железу и почки. Лептин может повышать активность симпатической нервной системы и способствовать развитию гипертонии при ожирении. Кроме того, под влиянием лептина увеличивается реабсорбция натрия в почечных канальцах. Лептин участвует в процессе развития плода и стимулирует рост кости и ее плотность, а также влияние гормонов на ангиогенез, кроветворение и опухолевый рост. Влияние лептина на иммунную систему также показано. Лептин экспрессируется и секретируется жировой тканью в количестве, пропорциональном содержанию массы тела, а источником синтеза является плацента, белая жировая ткань, скелетные мышцы, слизистая оболочка желудка и эпителий молочной железы [3]. Лептин, выделяемый жировой тканью, попадает в кровообращение преимущественно ночью. Адипоциты выделяют лептин в кровь прямо пропорционально массе и состоянию питания жировой ткани. Правильно функционирующая лептиновая система защищает от анорексии и переедания. Система липостатов, опосредованная рецепторами лептина и гипоталамуса, снижает потребление пищи и увеличивает выработку тепла. Исходя из приведенных выше данных, разумно предположить, что ожирение во многом обусловлено недостатком лептина в организме [3, 4].

Известно, что люди с избыточным весом предрасположены к заболеваниям воспалительного и инфекционного характера. Исходя из приведенных выше данных, разумно предположить, что ожирение во многом обусловлено недостатком лептина в организме. Тем не менее, для многих людей, страдающих ожирением, уровень лептина намного выше, чем обычно. Исходя из этого, основную роль играет приемлемость рецептора для лептина. В гене рецептора лептина известно более 9000 полиморфных вариантов. Одним из наиболее изученных является полиморфизм Q223R, для которого установлена связь с избыточным весом и ожирением [18]. Вместе с тем, существуют работы, в которых не найдено ассоциации полиморфизма Q223R ни с ожирением, ни с изменениями биохимических и гормональных показателей у взрослых и подростков [17]. Несоответствия в результатах, непонимание патологических основ формирования избыточного веса и ожирения определяют актуальность поиска функциональной значимости описанных полиморфных локусов.

Рецептор лептина кодируется геном, расположенным на хромосоме 1. Этот ген экспрессируется в печени, поджелудочной железе и слизистой оболочке полости рта, но его основная функция подается с гипоталамуса. Недостаточный синтез рецепторов или их отсутствие приводит к резистентности к лептину, вследствие чего развивается ожирение. Выявлено 6 изотипов рецептора: LEPRa - LEPRf. Только изотип LEPRb передает сигналы и обеспечивает активацию внутриклеточного каскада, который регулирует транскрипцию в нейронах гипоталамуса [8]. Ген рецептора лептина обеспечивает руководство для производства белка, называемого рецептором лептина, который участвует в контроле веса. Белок рецептора лептина расположен на поверхности клеток многих органов и тканей организма, включая область мозга, называемую гипоталамус. Гипоталамус контролирует голод и жажду, а также другие функции, такие как сон, настроение и температура тела. Он также регулирует выброс многих гормонов, которые функционируют по всему организму.

Рецептор лептина активируется гормоном лептина, который, подобно ключу от замка, вставляется в рецептор. Обычно жировые клетки выделяют лептин пропорционально размеру. Чем больше жировые клетки, тем больше лептина они производят. Этот рост лептина указывает на увеличение запасов жира. В гипоталамусе связывание лептина с рецепторами запускает серию химических сигналов, влияющих на голод, и помогает создать ощущение сытости.

Описаны и другие локусы, такие как PPARG (рецепторы, активируемые пролифераторамипероксисом) и GHRL (ген, кодирующий орексигенный гормон грелин).

Белок PPARG принадлежит к суперсемейству ядерных рецепторов гормонов. Известно три изоформы PPARG-белков: PPARα, PPARγ и PPARδ. Белки PPAR способны связываться с различными лигандами, жирными кислотами, лекарственными средствами, такими как фибраты и тиазолидиндионы [8, 13, 15, 19]. Литературные данные о взаимосвязи между полиморфизмом Pro12Ala гена PPARG и развитием ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа противоречивы. Во многих исследованиях риск развития метаболического синдрома минимален, например, у гомозигот по аллелю Ala в датской популяции [11], а при изучении русской популяции выявлена ассоциация аллеля Pro и генотипа Pro/Pro данного гена с повышенным риском развития метаболического синдрома [1]. Однако во французском популяционном исследовании связь между полиморфным маркером носительства Pro12Ala и развитием метаболического синдрома не обнаружена [14]. Клинические исследования показали, что люди в белковой форме 12Pro / Pro больше зависят от количества жира в рационе, и, в отличие от переносчиков Ala12, существует прямая связь между высоким индексом массы тела и количеством жира. Носитель одной копии аллеля 12Pro / Ala чувствителен к количеству жира в рационе. В трехлетнем исследовании изменений образа жизни, включая низкокалорийную диету и физические упражнения, люди с белковой формой белка 12Ala / Ala имели более высокую потерю веса по сравнению с вариантами Pro12 / Ala и 12Pro / Pro [12].

Голод регулируется уровнем глюкозы в крови, уровнем активности лептина и рецепторов, а также уровнем орексогенных белков. Скорость появления и выраженность чувства голода зависит как от образа жизни, так и от генетической предрасположенности. Три основных полиморфизма гена GHRL известны как Arg51Gln, Leu72Met и Gln90Leu. Поскольку генетические факторы не меняются на протяжении всей жизни человека, очень важно найти гены, определяющие риск ожирения. Чтобы продолжить данное исследование, рекомендуется увеличить количество исследовательских групп и сравнить характеристики вашего образа жизни, особенно характеристики питания и физической активности детей, включенных в эту группу. Ученые не подвергают сомнению роль наследственной предрасположенности в формировании ожирения, благодаря чему становится важным поиск генетических маркеров, которые могли бы помочь не только выявлять пациентов, входящих в группы риска развития ожирения, но и находить причину избыточной массы тела и ожирения, то есть диагностировать нарушения обмена веществ. Но вопрос о прямой роли генетических факторов в развитии ожирения остается спорным и нерешенным, так как нельзя оставлять без внимания воздействие факторов внешней среды, таких как образ жизни, режим питания, пищевое поведение, физическую активность, стрессовые ситуации и вредные привычки. Изучение взаимосвязи между полиморфизмами генов-кандидатов и физиологическими последствиями у здоровых людей до появления болезни является инструментом для выявления риска развития многих заболеваний. Количество информации о генетической изменчивости постоянно увеличивается, что демонстрирует вышеуказанный потенциал. Возможность изучения косвенных эффектов на выражение различных функций организма, контролируемых генетическим уровнем, является одной из основных областей современной медицины.

В медицинских и психологических исследованиях было показано, что нарастание массы тела приводит к различным нарушениям психосоциального статуса — депрессивным состояниям, низкой самооценке, или же наоборот, что в итоге ухудшает качество жизни, а ожирение приводит к сокращению жизни в среднем на 10-15 лет. Несмотря на эти очевидные проблемы, текущее состояние лечения ожирения характеризуется узким медицинским подходом к проблеме, но неудовлетворительным. Известно, что большинство людей, нуждающихся в лечении, не могут начать лечение из-за страха необходимости соблюдать однообразную, голодную диету в течение длительного времени. Большинство людей, начавших лечение, не достигают нормального веса, а достигнутые результаты часто значительно меньше ожидаемых. В области лечения расстройств пищевого поведения остается больше вопросов нежели ответов. В случае нервной анорексии и нервной булимии, последующее медицинское вмешательство часто результаты лечения остаются неудовлетворительными.

Список литературы:

1. Бирюкова Е.В. Молекулярно-генетические, гормонально-метаболические и клинические аспекты метаболического синдрома: Автореф. дис. док. мед. наук. – Москва, 2009. – с. 17.
2. Гуревич К.Г., Платонов В.Н. Индивидуальная адаптацияшкольников к физической нагрузке // Спортивная медицина: наука и практика. — 2011. — №4. — с. 29–32.
3. Европейские клинические рекомендации 2008. «Лечение ожирения у взрослых». Донецк: Издатель Заславский А.Ю. 2011; 32.
4. Решетова О.Н. Грелин и гормонально-метаболические показатели у юношей с пубертатно-юношеским диспитуитаризмом: Автореф. дис. канд. мед. наук. — Самара, 2009. — с. 21.
5. Трифонова Е.В. Проблема ожирения в России и мире //  Научное сообщество студентов: Междисциплинарные исследования: сб. ст. по мат. XLII междунар. студ. науч.-практ. конф. № 7 (42).
6. Шляхто Е.В., Недогода С. В., Конради А. О., Баранова Е. И., Фомин В. В.,  Верткин А. Л., Чумакова Г. А., Статья из Российского кардиологического журнала №4 (132) – 2016.
7. American College of Cardiology/American Heart Association TaskForce on Practice Guidelines OEP. Expert panel report: Guidelines for the management of overweight and obesity in adults.—2013.
8. Berkenstam A, Gustafsson J-Å. Nuclear receptors and their relevance to diseases related to lipid metabolism. Current Opinion in Pharmacology. 2005;5(2):171-176.
9. Bessesen DH, Kushner R. Evaluation & Management of Obesity.Center for ObesityResearch and Education. Philadelphia:Hanley&Belfus — 2002.
10. ChoquetH, MeyreD. Genetics of obesity: what have we learned.Curr Genomics. — 2011. —№3. — Р.169-179.
11. Frederiksen L, Brodbaek K, Fenger M, et al. Comment: studies of the Pro12Ala polymorphism of the PPAR-gamma gene in the Danish MONICA cohort: homozygosity of the Ala allele confers a decreased risk of the insulin resistance syndrome. JCEM. 2002;87(8):3989-92. doi:10.1210/jcem.87.8.8732.
12. Imaizumi T., Ando M., Nakatochi M. et al. Effect of dietary energy and polymorphisms in BRAP and GHRL on obesity and metabolic traits. ObesResClinPract. 2016.
13. Lee K. Transactivation of peroxisome proliferator-activated receptor α by green tea extracts. J. Vet. Sci. (2004);5(4), 325–330.
14. Meirhaeghe A, Cottel D, Amouyel P, Dallongeville J. Association Between Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Haplotypes and the Metabolic Syndrome in French Men and Women. Diabetes. 2005;54(10):3043-8. doi:10.2337/diabetes.54.10.3043.
15. Milburn MV, Nolte RT, Wisely GB, Westin S, Cobb JE, Lambert MH, et al. Nature. 1998;395(6698):137-43. doi:10.1038/25931.
16. NM. Журнал медицинских статей “Молодой врач” /NM// Ожирение.- 2017.-№5.- С.4.
17. Van Rossum CT, Hoebee B, van Baak MA, Mars M, SarisWH, SeidellJC. (2003). Genetic variation in the leptin receptor gene, leptin, and weight gain in young Dutch adults.Obes Res, 11, 377-386.
18. Yiannakouris N, Yannakoulia M, Melistas L, Chan JL, Klimis-ZacasD, Mantzoros CS. (2001). The Q223R polymorphism of the leptin receptor gene is significantly associated with obesity and predicts a small percentage of body weight and body composition variability. J ClinEndocrinolMetab, 86, 4434-4439.
19. Zhu Y, Kan L, Qi C., et al. Isolation and Characterization of Peroxisome Proliferatoractivated Receptor (PPAR) Interacting Protein (PRIP) as a Coactivator for PPAR. J. Biol. Chem. 2000;275(18):13510-6. doi:10.1074/jbc.275.18.13510.