ЦИКЛИЗАЦИЯ ОРТО-АЛКЕНИЛАНИЛИНОВ ПОД ДЕЙСТВИЕМ МОЛЕКУЛЯРНОГО ЙОДА И ПРЕВРАЩЕНИЕ ПРОДУКТОВ РЕАКЦИИ

Известно, что гетероциклизация N- и С-алкениланилинов проводится фотохимическим методом, а также при использовании в качестве катализаторов кислот, комплексов переходных металлов и галогенидов селенфенилорганических соединений [1-4]. Но остаются малоизученными методы получения индолинов или хинолинов из орто-алке­ниланилинов. Один из таких перспективных методов основан на применении галогенов, в частности, йода или брома, а также N-бром- и N-йодсук­цинимидов и других галогенсодержащих реагентов.

Применение галогенов для циклизации аллиловых или гомоаллиловых кислот, спиртов, их эфиров и амидов известно давно: в обзоре [5] упоминается первая публикация, датируемая 1883 годом. В работе [6] подробно анализируется использование йодциклизации в стереоконтролируемых синтезах. Реакции галогенциклизации могут осуществлятся в условиях термодинамического или кинетического контроля. Анализ литературных данных показал, что галогенциклизация функционально замещенных алкенов является удобным способом для получения различных азот- или кислородсодержащих гетероциклов, т.к. она протекает в мягких условиях и в большинстве случаев с высокой регио- и стереоселективностью. До настоящего времени мало сведений о применении метода галогенциклизации для циклизации орто-алкениланилинов и их производных. Известно большое число алкалоидов [11], которые в своем составе имеют пергидроциклопент[b]индолиновую часть. Орто-циклопентенил­анилины циклизуются в индолины под действием кислот или фотохимически [12, 13], но они не имеют функциональных групп в циклопентановом фрагменте. Галогенциклизация [7, 8] орто-(циклопент-2-енил-1) анилинов может оказаться перспективной для синтеза гетероциклов этого ряда и одновременно заложить условия для последующей их легкой функционализации. С целью выхода к таким соединениям были проведены исследования в области йодциклизации орто-алкениланилинов. Так, взаимодействие ариламина 1 с I₂ в неполярных растворителях приводит исключительно к 3-йод-5-метил-1,2,3,3а,4,8b-гексагидроцик-лопент[b]индолу 2 с выходом 85%. Доля 3,5-дийодпроизводного 3 мала и составляет менее 1%. В полярных растворителях, таких как ацетонитрил или этанол, реакция замедляется и наблюдается увеличение доли дийодида 3 (до 6-7%). Предполагается, что йодциклизация протекает по механизму электрофильного присоединения. Образующийся при этом комплекс 1а претерпевает внутримолекулярную циклизацию в индолин 2 через переходное состояние 1b. Из индолина 2 взаимодействием c хлорацетилхлоридом в CH₂Cl₂ в присутствии K₂CO₃ получено N-хлорацетильное производное 4 с выходом 91%.

При нагревании гетероцикла 3 в автоклаве в среде 16%-го метанольного аммиака образуется 3-амино-5-метил-1,2,3,3а,4,8b-гексагидроциклопент[b]индол 6 с выходом 83%. Содержание индолина 5 составляет менее 1%. При выдерживании соединения 4 в этих же условиях образуется амин 6 (81%) и 5-метил-1,2,3а,8b-тетрагидро-4Н-циклопент[b]индол 5 (8%).

                         5                                    6

Структура соединений 2-5 установлена на основании спектральных характеристик и данных элементного анализа. Так, цис-расположение протонов Н-8b и Н-3а соединения 2 подтверждается большими значениями вицинальных констант между ними (³J_H-3a,H-8b=8.50 Гц) [116], а близкое к нулю значение КССВ между протонами Н-3а и Н-3 указывает на их транс-состояние. Присоединение хлорацетильной группы к индолину 2, увеличивает вицинальную константу между протонами Н-3а и Н-3 (³J_H-3a,H-3=3.22 Гц) в соединении 4 при небольшом уменьшении константы между Н-3а и Н-8b (³J_H-3a,H-8b=7.82 Гц). В спектре ЯМР ¹³С индолина 2 снятого с использованием импульсной последовательности J-модулированного спин-эха, узловые углеродные атомы С-8b, С-3а и С-3 резонируют в области 45.99, 73.87 и 37.17 м.д., соответственно. В спектре ЯМР ¹³С амида 4 значения сигналов С-8b, С-3а и С-3 при d=45.50, 75.25 и 36.57 м.д., соответственно, не претерпели существенных изменений. В области d=42.52 и 164.70 м.д. проявились сигналы углеродных атомов метиленовой и С=О- групп хлорацетильного фрагмента. В спектрах ЯМР ¹Н соединений 5 (J=8.5 Гц) и 6 (J=9.0 Гц) КССВ между протонами Н-3а и Н-8b большие и указывают на их цис-состояние. В диамине 6 протоны Н-3 и Н-3а между собой также имеют цис-конфигурацию, что подтверждается большим значением КССВ между ними (J=6.3 Гц). Протоны при двойной связи у соединения 5 резонируют в области 5.66 (ддд, J₁=2.06, J₂=4.07, J₃=5.90), и 5.88 м.д. (ддд, J₁=1.62, J₂=3.63, J₃=5.90) [10].

В спектре ЯМР ¹³С соединения 6 сигналы узловых углеродных атомов С-3а и С-8b проявились в области 74.06 и 46.69 м.д., соответственно. А углеродный атом С-3 резонирует в области 63.68 м.д. В спектре ЯМР ¹³С индолина 5 в алифатической области d=40.31, 44.75 и 68.52 м.д. представлены три сигнала, отвечающие углеродам С-1, С-8b и С-3а, и сигнал метиленового углерода при d=16.98 м.д. В ароматической части спектра проявились восемь сигналов - шести ароматических углеродных атомов и двух олефиновых углеродов циклопентенового кольца.

Йодирование в ароматическое ядро подтверждается наличием в спектре ЯМР ¹³С соединения 3 характеристичного сигнала йодзамещенного углеродного атома ароматического кольца в области 79 м.д. В спектре ЯМР ¹Н индолина 3 в ароматической области представлены два однопротонных синглетных сигнала, указывающие на С-7-замещение.

При взаимодействии орто-(циклогекс-2-енил-1) анилина 8 с I₂ получены регио-изомеры 9, 10, а также продукт йодирования в ароматическое ядро 11. Соотношение полученных соединений зависит от полярности растворителя.

8                                  9                                    10                                    11  

В полярных растворителях преобладает соединение 10. В полярных средах отмечается снижение скорости превращения вещества 8 в продукты реакции.

Зависимость соотношения изомеров 9-11 от полярности растворителя

Примечание* - Соотношение продуктов вычислено по ЯМР ¹³С спектрам.

Вероятно, йодциклизация анилина 8 протекает по механизму электрофильного присоединения с образованием комплекса 8а.

 8с                                            8а                                        8b

В карбазоле 9 протоны Н-9а при d=3.88 м.д., J₁=7.14, J₂=8.99 Гц и Н-1 при d=3.97 м.д., J₁=3.97, J₂=9.14 и J₃=11.97 Гц расположены аксиально и константы между ними (J₂ ~ 9 Гц) в спектре ЯМР ¹Н большие. Протон Н-1 с протонами углеродного атома С-2 имеет аа- (J₃=11.97) и ае-расположение (J₁=3.97 Гц). Вицинальной константы между протонами Н-9а и Н-4а увидеть не удается, хотя они имеют аа-расположение, так как сигнал протона Н-4а проявяется в виде широкого неразрешенного триплетоподобного пика в области d=3.22 м.д.

Циклизация в шестичленные гетероциклы 10 и 11 приводит к тому, что в соединениях 10 и 11 протоны Н-1, Н-9 и Н-13 занимают экваториальное положение. Во всех этих случаях КССВ между ними малы [9, 10].

В соединении 10 протон Н-9 резонирует в области 4.94 (J = 1.94 Гц), Н-1 - при d=3.22 м.д, и Н-13 - при d=3.71 м.д. в виде уширенных синглетов. Аналогичные сигналы соединения 11 прослеживаются также в виде уширенных синглетов в области d=4.74, 3.09 и 3.67 м.д., соответственно. Йодирование в ароматическое ядро определено по характеристичному сигналу йодзамещенного углеродного атома ароматического кольца в области 80.33 м.д. [17].

Анализ литературных источников позволяет сказать, что гетероциклизация орто-(циклопент-2-енил) анилинов в условиях йодциклизации или при термолизе хлористоводородных солей протекает региоселективно с образованием циклопент[b]индолов, тогда как анилин с пентенильным заместителем в ароматическом ядре в присутствии йода приводит к хинолинам, а при термолизе его хлористоводородной соли образуются индолины и хинолины с преобладанием последних.

В работе представлены новые препаративные методы синтеза функционализированных орто-циклопентениланилинов с использованием йода.

Предложен механизм 5-exo- или 6-endo-циклизации для реакции взаимодействия орто-циклопентенил-, циклогексенил- и пентениланилинов с йодом, направление которой зависит от природы растворителя и строения алкенильного заместителя. Орто-циклопентениланилин циклизуется в 3-йодзамещенный циклопент[b]индол, а 2-(1-метилбутен-2-ил-1) анилин образует производные хинолинового ряда [17].