ЧИСЛЕННЫЕ МЕТОДЫ РЕШЕНИЯ ЗАДАЧ ФАРМАКОКИНЕТИКИ

NUMERICAL METHODS FOR SOLVING THE PROBLEMS OF PHARMACOKINETICS

Aliya Takuadina

doctoral of the department of information technology and information security L.N. Gumilev Eurasian National University,

Kazakhstan, Astana

АННОТАЦИЯ

Цель работы состоит в анализе численных методов решения задач фармакокинетики. Даны понятия фармакокинетики, камерного подхода, математического моделирования. Выявлены сложности при формулировке решении вычислительной задачи.

ABSTRACT

The background of the paper is to analyze numerical methods for solving the problems of pharmacokinetics. The concepts of pharmacokinetics, the chamber approach, and mathematical modeling are given. The difficulties in formulating the solution of a computational problem are revealed.

Ключевые слова: фармакокинетика; моделирование; численные; методы.

Keywords: pharmacokinetics; modeling; numerical; methods.

Фармакокинетика — раздел фармакологии, изучающий кинетику всасывания, распределения, метаболизма и выделения лекарственного препарата в человеческом и животном организмах.

Изучить происходящие в организме перечисленные кинетические процессы можно с помощью математического моделирования. Сам организм представляют в виде одного или нескольких частей, которые удобно называть камерами. Камеры должны быть объединены специальными связями между собой. Это означает, что в них равномерно распределяется и перемещается лекарственное средство. Понятия фармакокинетики и камерного подхода были рассмотрены подробно ранее в [1].

Такая формализация понятия камеры необходима для построения и расчета соответствующих математических моделей и позволяет свести сложную физиологическую систему к конечному количеству камер. Количество необходимых камер исследователь выбирает сам, отталкиваясь от изучаемой системы, а также от разнообразия экспериментальных возможностей. В зависимости от этого, камерная модель всегда уникальна для каждой изучаемой модели.

Наиболее часто в фармакокинетике используется однокамерная модель распределения лекарства, однако более применимы на практике двух- или трехкамерные (многокамерные) модели. Так как в данной модели исследуемый препарат поступает через кровь не в один орган, а также вступает в различные состояния и входит из них. Тогда можно говорить о пропорциональности потока выхода препарата из камеры количеству вещества в камере. За камеру можно взять, например, плазму, глюкоза плазмы, цинк в костях и т.д.

Кинетические процессы в организме описываются системой дифференциальных уравнений. В статье [1] была рассмотрена эта система в матричной форме:  с указанием общего вида, а также с учетом путей попадания лекарственного препарата в исследуемый орган.

Система нелинейных дифференциальных уравнений описывает нелинейную камерную модель фармакокинетики [3], линейные камерные модели рассматриваются в работах Jacquez 1985.

Линейный характер процесса или, другими словами, процесс кинетики первого порядка предполагает, что скорость процесса пропорциональна количеству или концентрации препарата в системе. В случае невыполнения хотя бы одного из перечисленных условий применимости линейной модели в [1] фармакокинетические данные необходимо описывать нелинейной фармакокинетической моделью.

Исследование фармакокинетических закономерностей основано на математическом моделировании. Оно представляет собой метод исследования и процессов реального мира объекта с помощью их приближенных описаний, поскольку человеческий организм является самым сложным аппаратом и тем более, что каждый объект уникален. Поэтому метод используется широко в биосистемах в целом, чрезвычайно плодотворен и известен уже несколько тысячелетий. А с внедрением компьютеров позволило раскрыть возможности математического моделирования, чем и возросло влияние на научно-технический прогресс в десятки раз.

Чтобы создать математическую модель фармакокинетических процессов, необходимо сформулировать последовательные действия:

1. построить математическую модель;
2. определиться с постановкой, исследованием и решением соответствующих вычислительных задач (прямые, обратные и задачи идентификации);
3. проверить качество модели на практике.

Остановимся на втором этапе и рассмотрим основное его содержание.

Решение вычислительной задачи является одной из сложных этапов, так как не удается выразить через входные данные это решение в виде конечной формулы. Однако это не означает, что решение такой задачи не существует. Имеются определенные методы, которые называют численными (или вычислительными), что позволят свести получение численного значения решения к последовательности арифметических операций над численными значениями входных данных. Задача решается на основе численного решения системы кинетических уравнений модели в том случае, когда количество камер превышает четырех (считается более сложной для анализа), в ином случае можно получить аналитические формулы для решения соответствующих систем дифференциальных уравнений. Ярким примером такого метода является открытие Леверье (1846г.) планеты Нептун. Объемные вычисления стали причиной редкого использования численных методов для решения задач. Поэтому в большинстве случаев до появления компьютеров приходилось избегать использования сложных математических моделей и проводить исследования в простейших ситуациях, когда возможно найти аналитическое решение. Несовершенство вычислительного аппарата становилось фактором, сдерживающим широкое использование математических моделей в науке и технике.

Появление компьютеров кардинально изменило ситуацию. Класс математических моделей, нуждающихся в подробном исследовании, резко расширился. Решение многих, еще недавно недоступных, вычислительных задач стало обыденной реальностью [4].

Начало развития численных методов решения задач биомедицинских проблем связано с появлением методов математической статистики, уравнения Вольтерра, методов решения жестких обыкновенных дифференцированных уравнений, теории хаоса и порядка, конечных автоматов, нейросети.

Метод простой итерации, или метод последовательных приближений является одним из простейших численных методов. Суть данного метода решения уравнения заключается в том, чтобы уравнение  привести к эквивалентному следующему уравнению , где отображение  было сжимающим. Данный метод можно использовать, если ставится задача о поиске кривой концентрации препарата в центральной камере. За центральную (обычно меньшую) камеру возьмем плазму крови. Однако, если необходима постановка задачи о поиске констант скорости и основных фармакокинетических величин, то он имеет следующие недостатки:

1. параметры констант уравнения вычисляются с невысокой степенью точности, что говорит об отсутствии реальных данных фармакокинетических показателей;

2. при применении метода простой итерации можно близко восстановить функцию концентрации, однако возникнут проблемы со сходимостью, что приведет к невозможности получения фармакокинетических параметров.

Вывод. Когда встает вопрос о профиле функции концентрации, необходимо применить метод простой итерации, когда же ставится задача о поиске фармакокинетических показателей, следует применить метод Ньютона-Канторовича. И. Ньютон предложил эффективный метод вычисления решений уравнения  для случая функции  с вещественными значениями, зависящей от вещественной переменной. Впоследствии метод Ньютона был перенесен на системы уравнений, а затем обобщен в работах В. Канторовича. Чтобы избежать трудностей с выбором начального приближения логичным выходом является применение метода Levenberg – Marcvardt, который является комбинацией этих двух методов [5] и направленный на решение задач о наименьших квадратах. Над этим методом ученые работали независимо друг от друга. Помимо высокой скорости сходимости (адаптивная), достоинствами этого метода являются также наибольшая устойчивость, наибольшие шансы найти глобальный экстремум среди рассмотренных методов.

Список литературы:

1. Сагиндыков К.М., Такуадина А.И. «Математические модели по описанию процесса распределения концентрации препаратов в камерах», V международная научно-практическая конференция, г.Астана, 2018, 377-379.
2. Воронов Д.А., Ильин А.И., Кабанихин С.И. «Теория и численные методы решения обратных и некорректных задач», V международная молодежная научная школа-конференция, г.Новосибирск, 2013, 28.
3. Ильин А.И., Кабанихин С.И., Воронов Д.А. «Универсальный подход к решению обратной задачи фармакокинетики в случае произвольного количества камер», Сиб. электрон. матем. изв., 2014, том 11, 41–50.
4. Петров И.Б. Математическое моделирование в медицине и биологии на основе моделей механики сплошных сред// Труды МФТИ. 2009. Т. 1. № 1. С. 5-16.
5. А.И. Ильин, С.И. Кабанихин, Д.А. Воронов, «Численное решение обратной задачи фармакокинетики для трехкамерной фармакокинетической модели с внутрисосудистым способом введения препарата», Сиб. электрон. матем. изв., 2014, том 11, 51–61.