ПРЕПАРАТИВНЫЕ  ТЕХНОЛОГИИ  В  СИНТЕЗЕ  БИОЛОГИЧЕСКИ  АКТИВНЫХ  3-АЦИЛМЕТИЛЕН-3,4-ДИГИДРОБЕНЗО[B]-1,4-ОКСАЗИН-2-ОНОВ

Козьминых  Владислав  Олегович

д-р  хим.  наук,  профессор,  зав.  кафедрой  химии  Пермского  государственного  гуманитарно-педагогического  университета,  РФ,  г.  Пермь

E-mail: 

PREPARATIVE  TECHNOLOGIES  IN  THE  SYNTHESIS  OF  BIOLOGICALLY  ACTIVE  3-ACYLMETHYLENE-3,4-DIHYDROBENZO[B]-1,4-OXAZIN-2-ONES

Vladislav  O.  Kozminykh

doctor  of  Chemical  Sciences,  Professor,  Head  of  the  Chemical  Section

of  Perm  State  Humanitarian  Pedagogical  University,  Russia  Perm

Исследование  выполнено  в  рамках  проекта  1.3.09  Федерального  агентства  по  образованию  Российской  Федерации  на  2011—2013  гг. 

АННОТАЦИЯ

Представлены  препаративные  химико-технологические  особенности  разнообразных  методов  получения  биологически  активных  3-ацилметилен-3,4-дигидробензо[b]-1,4-оксазин-2-онов. 

ABSTRACT

Preparative  chemical  technology  peculiarities  for  various  procedures  of  synthesis  of  biologically  active  3-acylmethylene-3,4-dihydrobenzo[b]-1,4-oxazin-2-ones  are  presented. 

Ключевые  слова:  3-ацилметилен-3,4-дигидробензо[b]-1,4-оксазин-2-оны;  методы  получения. 

Keywords:  3-acylmethylene-3,4-dihydrobenzo[b]-1,4-oxazin-2-ones;  methods  of  synthesis. 

3-Ацилметилен-3,4-дигидробензо[b]-1,4-оксазин-2-оны  (1),  обладающие  бактериостатической,  противоопухолевой,  противовоспалительной,  анальгетической  активностью  и  некоторыми  другими  видами  биологического  действия  [3,  6,  8,  9,  11,  13],  получены  с  препаративным  выходом  на  основе  высокотехнологичных  реакций  три-  и  тетракарбонильных  соединений,  а  также  их  производных  (2)—(6),  содержащих  сочленённые  a-  и  b-оксофрагменты,  с  о-аминофенолами  (рис.  1). 

Известные  методы  синтеза  3-ароилметилен-3,4-дигидробензо[b]-1,4-оксазин-2-онов  (1:  R1  =  R2  =  X  =  H,  R3  =  Ar),  заключающиеся  во  взаимодействии  ароилпировиноградных  кислот  (2A,B)  с  о-аминофенолом  (метод  А)  [1,  10]  или  5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов  (3:  X  =  H)  с  этим  реагентом  (метод  Б)  [2,  10],  являются  удобными  в  технологии  получения  целевых  соединений  (1)  с  высоким  выходом.  Удалось  усовершенствовать  наиболее  удобный  в  лабораторных  условиях  метод  А,  проводя  реакцию  в  среде  уксусной  кислоты  при  кратковременном  нагревании  (2—3  минуты),  и  получать  наряду  с  известными  значительное  количество  новых  соединений  (1)  с  высоким  выходом.  Метод  Б  удалось  применить  для  синтеза  бензоксазинонов  (1:  X  =  C6H5CO,  R3  =  C6H5),  исходя  из  препаративной  реакции  4-бензоил-5-фенил-2,3-дигидро-2,3-фурандиона  (3:  X  =  C6H5CO,  Ar  =  C6H5)  с  о-аминофенолами  [11,  12]. 

Довольно  удобными  в  препаративном  синтезе  бензоксазинов  (1)  также  оказались  методы  В  и  Г,  которые  заключаются  в  гетероциклизации  доступных  1,3,4,6-тетракарбонильных  соединений  (4)  и  (5)  при  действии  о-аминофенолов  [5,  7,  8,  11].  В  ходе  реакций  гидролитически  отщепляется  соответствующий  метилкетон  (метод  В)  или  амид  малонового  эфира  (метод  Г),  что  существенно  не  влияет  на  сравнительный  выход  окрашенных  в  жёлтый  или  оранжевый  цвет  соединений  (1). 

Рисунок  1.  Препаративные  технологичные  методы  получения  3-ацилметилен-3,4-дигидробензо[b]-1,4-оксазин-2-онов  (1)

При  наличии  концевых  алкильных  заместителей  в  исходных  тетракетонах  (4:  R³  =  CH₃,  C₂H₅,  (CH₃)₃C)  реакция  протекает  с  образованием  иных  слегка  желтоватых  продуктов,  в  составе  которых  имеются  оба  алкильных  звена.  Их  строение  обсуждается  в  работах  [4,  7]. 

Модификацию  известного  метода  Д  —  реакцию  метилового  эфира  ацетилпировиноградной  кислоты  (6)  с  о-аминофенолами  —  также  удалось  успешно  применить  в  синтезе  3-ацетилметилен-3,4-дигидробензо[b]-1,4-оксазин-2-она  (1:  R³  =  CH₃)  [4]. 

3-Ацилметилен-3,4-дигидробензо[b]-1,4-оксазин-2-оны  (1)  могут  быть  использованы  для  получения  3-ацилметилен-1H-3,4-дигидро-2-хиноксалонов,  обладающих  широким  спектром  биологической  активности  [3,  9,  13].  Так,  3-пивалоилметилен-1H-3,4-дигидро-2-хиноксалон  (7)  получен  рециклизацией  соединения  (1:  R³  =  (CH₃)₃C)  в  мягких  условиях  [3]. 

Получение  3-ацилметилен-3,4-дигидробензо[b]-1,4-оксазин-2-онов  (1)  (метод  В).  Смесь  0,005  моля  соответствующих  1,6-дизамещённых  3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов  (4)  и  0,54  г  (0,005  моля)  о-аминофенола  кипятят  в  50—100  мл  этанола  в  течение  0,5—2  часов  (контроль  ТСХ).  Осадок  отфильтровывают,  перекристаллизовывают  из  этанола,  ацетонитрила  или  толуола.  Получают  жёлтые  или  оранжевые  кристаллы  соединений  (1). 

(Z)-3-Ацетилметилен-3,4-дигидробензо[b]-1,4-оксазин-2-он  (1а).  ИК  спектр,  n  (см-1):  3150—3300  (NH,  широкий  сигнал),  1767  (CO  лактона),  1648,  1600-1618  (=CHСО  NH-хелата),  1519,  1477,  1458,  1389,  1373.  Спектр  ЯМР  1Н  (СDCl3,  d,  м.д.):  2,24  с  (3  H,  CH3),  6,32  с  (1  H,  CHCOCH3),  7,11  м  (4  H,  C6H4),  12,48  уш.  с  (1  H,  NH). 

(Z)-3-Пивалоилметилен-3,4-дигидробензо[b]-1,4-оксазин-2-он  (1б).  ИК  спектр,  n  (см-1):  1766  (CO  лактона),  1628,  1605  (=CHСО  NH-хелата).  Спектр  ЯМР  1Н  (ДМСО-d6,  d,  м.д.):  1,21  с  (9  H,  3  CH3),  6,35  с  (1  H,  CHCOCMe3),  7,08  д  (1  H,  C5H),  7,16  т  (2  H,  C6H,  C7H),  7,46  д  (1  H,  C8H),  12,37  с  (1  H,  NH). 

6-Нитро-(Z)-3-пивалоилметилен-3,4-дигидробензо[b]-1,4-оксазин-2-он  (1в)  (R1  =  NO2).  Спектр  ЯМР  1Н  (ДМСО-d6,  d,  м.д.):  1,19  с  (9  H,  3  CH3),  6,42  с  (1  H,  CHCOCMe3),  7,40  д  (1  H,  C7H),  7,89  д  (2  H,  C8H),  8,64  с  (1  H,  C5H),  12,18  с  (1  H,  NH).  Масс-спектр,  m/z  (I,  %),  приведены  пики  ионов  с  I  >  5%:  290  (18)  M  ^]+,  234  (27),  233  (92)  M  –  (CH3)3C  ^]+,  217  (6),  206  (36)  M  –  (CH3)2C=CH2  –  CºO  ^]+,  205  (8)  M  –  (CH3)3C-CºO  ^]+,  187  (29)  M  –  (CH3)3C  –  NO2  ^]+,  178  (5),  159  (13)  M  –  (CH3)3C-CºO  –  NO2  ^]+,  131  (8),  103  (5),  92  (6),  91  (9),  78  (8),  76  (9),  63  (11),  57  (100)  (CH3)2CH-CH2  ^]+,  53  (10),  51  (12),  50  (7),  41  (54),  40  (12),  39  (15). 

7-Нитро-(Z)-3-пивалоилметилен-3,4-дигидробензо[b]-1,4-оксазин-2-он  (1г)  (R2  =  NO2).  Спектр  ЯМР  1Н  (СDCl3,  d,  м.д.):  1,28  с  (9  H,  3  CH3),  6,66  с  (1  H,  CHCOCMe3),  7,11  д  (1  H,  C5H),  8,00  с  (2  H,  C8H),  8,15  д  (1  H,  C6H),  12,58  уш.  с  (1  H,  NH).  Спектр  ЯМР  1Н  (ДМСО-d6,  d,  м.д.):  1,22  с  (9  H,  3  CH3),  6,51  с  (1  H,  CHCOCMe3),  7,75  д  (1  H,  C5H),  7,98  с  (2  H,  C8H),  8,04  д  (1  H,  C6H),  12,24  с  (1  H,  NH). 

(Z)-3-Бензоилметилен-3,4-дигидробензо[b]-1,4-оксазин-2-он  (1д).  ИК  спектр,  n  (см-1):  1754  (CO  лактона),  1602,  1590  (сопряжённый  СО  NH-хелата).  Спектр  ЯМР  1Н  (ДМСО-d6,  d,  м.д.):  6,91  с  (1  H,  CH-COC6H5),  7,13-7,24  м,  7,55  м,  8,03  д  (9  H,  C6H5,  C6H4),  12,86  с  (1  H,  NH). 

Список  литературы:

1.Андрейчиков  Ю.С.,  Воронова  Л.А.,  Козлов  А.П.  Химия  оксалильных  производных  метилкетонов.  XX.  Кинетика  взаимодействия  бензоилпировиноградных  кислот  с  о-аминофенолом  //  Журнал  органической  химии.  —  1979.  —  Т.  15.  —  №  3.  —  С.  520—526. 

2.Андрейчиков  Ю.С.,  Воронова  Л.А.,  Милютин  А.В.  Взаимодействие  5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов  с  1,2-оксиаминосоединениями  //  Журнал  органической  химии.  —  1979.  —  Т.  15.  —  №  4.  —  С.  847—850. 

3.Зыкова  С.С.,  Игидов  Н.М.,  Козьминых  В.О.,  Березина  Е.С.,  Козьминых  Е.Н.  Способ  получения  биологически  активных  3-пивалоилметиленпроизводных  1,4-бензоксазин-2-она  и  2-хиноксалона  //  V  Молодёжная  научная  школа-конференция  по  органической  химии.  Тез.  докл.  Екатеринбург,  22—26  апреля  2002  г.  Екатеринбург:  изд-во  УрО  РАН,  2002.  —  С.  188. 

4.Карманова  О.Г.,  Козьминых  Е.Н.,  Муковоз  П.П.,  Козьминых  В.О.  1,6-Диалкилзамещённые  3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионы:  синтез,  строение  и  реакции  с  N-динуклеофилами  //  Вестник  Пермского  государственного  гуманитарно-педагогического  университета.  Серия  №  2.  Физико-математические  и  естественные  науки.  Электронный  научный  журнал.  Пермь:  изд-во  ПГГПУ,  2013.  —  Вып.  1.  —  С.  79—90  [Электронный  ресурс].  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://www.vestnik2.pspu.ru  (дата  обращения  23.11.2013). 

5.Касаткина  Ю.С.,  Игидов  Н.М.,  Козьминых  В.О.  Взаимодействие  эфиров  4-гидрокси-3,6-диоксо-4-гексеновой  кислоты  с  орто-аминофенолом  //  V  Молодёжная  научная  школа-конференция  по  органической  химии.  Тез.  докл.  Екатеринбург,  22—26  апреля  2002  г.  Екатеринбург:  изд-во  УрО  РАН,  2002.  —  С.  222. 

6.Кириллова  Е.А.,  Шамбулатова  А.Т.,  Козьминых  В.О.  Трёхкомпонентная  гетероциклизация  4-нитроацетофенона  и  2-ацетилфурана  с  диэтилоксалатом  и  ароматическими  аминами  в  снтезе  хиноксалинонов  и  бензоксазинонов  //  Проблемы  теоретической  и  экспериментальной  химии.  Тез.  докл.  XXII  Российской  молодёжной  науч.  конф.,  посвящённой  100-летию  со  дня  рождения  А.А.  Тагер.  Екатеринбург,  24—28  апреля  2012  г.  Екатеринбург:  изд-во  Уральского  ун-та,  2012.  —  С.  336—337. 

7.Козьминых  В.О.,  Игидов  Н.М.,  Козьминых  Е.Н.  Взаимодействие  5,6-дигидрокси-2,2,9,9-тетраметилдека-4,6-диен-3,8-диона  с  о-аминофенолом  и  о-аминотиофенолом  //  Химия  гетероциклических  соединений.  —  2003.  —  №  4  (430).  —  С.  627—629. 

8.Козьминых  Е.Н.,  Игидов  Н.М.,  Шавкунова  Г.А.,  Козьминых  В.О.  Химия  2-метилен-2,3-дигидро-3-фуранонов.  Сообщение  16.  Взаимодействие  5-арил-2-ацилметилен-2,3-дигидро-3-фуранонов  с  ароматическими  аминами  и  N-арилиденаминами  //  Известия  Академии  Наук.  Серия  химическая.  —  1997.  —  №  7.  —  С.  1340—1345. 

9.Муковоз  П.П.,  Козьминых  В.О.,  Кириллова  Е.А.,  Иванов  А.С.,  Фадеев  А.А.  Новые  достижения  в  синтезе  оксоилиденпроизводных  имидазола,  1,4-бензоксазина  и  хиноксалина  //  Новые  направления  в  химии  гетероциклических  соединений.  Материалы  Международной  конф.  Кисловодск,  3—8  мая  2009  г.  Кисловодск,  2009.  —  С.  392—393. 

10.Перевалов  С.Г.,  Бургарт  Я.В.,  Салоутин  В.И.,  Чупахин  О.Н.  (Гет)ароилпировиноградные  кислоты  и  их  производные  как  перспективные  «строительные  блоки»  для  органического  синтеза  //  Успехи  химии.  —  2001.  —  Т.  70.  —  №  11.  —  С.  1039—1058. 

11.Софьина  О.А.,  Игидов  Н.М.,  Козьминых  Е.Н.,  Березина  Е.С.,  Трапезникова  Н.Н.,  Козьминых  В.О.  Методы  синтеза  биологически  активных  3-ацилметилен-3,4-дигидро-2H-бензо[b]-1,4-оксазин-2-онов  //  Органический  синтез  и  комбинаторная  химия.  Международная  науч.  конф.  Тез.  докл.  Москва,  Звенигород,  4—7  марта  1999  г.  М.,  1999.  —  С.  105. 

12.Трапезникова  Н.Н.,  Козьминых  Е.Н.,  Игидов  Н.М.,  Махмудов  Р.Р.,  Козьминых  В.О.  Взаимодействие  4-бензоил-5-фенил-2,3-дигидро-2,3-фурандиона  с  о-аминофенолами  и  о-фенилендиаминами  //  Перспективы  развития  естественных  наук  в  высшей  школе.  Труды  Международной  науч.  конф.  Том  I.  Органическая  химия.  Биологически  активные  вещества.  Новые  материалы.  Пермь:  изд-во  Пермского  ун-та,  2001.  —  С.  215. 

13.Трапезникова  Н.Н.,  Козьминых  Е.Н.,  Махмудов  Р.Р.,  Игидов  Н.М.,  Вахрин  М.И.,  Козьминых  В.О.  Синтез  и  биологическая  активность  некоторых  2-оксопроизводных  бензоксазина,  бензотиазина  и  хиноксалина  //  Актуальные  проблемы  фармацевтической  науки  и  образования:  итоги  и  перспективы.  Материалы  межвуз.  юбил.  науч.-практ.  конф.,  посвящённой  85-летию  высшего  образования  на  Урале.  Пермь:  изд-во  Пермского  обл.  комитета  госстатистики,  2001.  —  С.  60—61.