НОВЫЕ  ИНГИБИТОРЫ  ДИГИДРОПИРИМИДИН  ДЕГИДРОГЕНАЗЫ  НА  ОСНОВЕ  НЕКОТОРЫХ  ПРОИЗВОДНЫХ  ПИРИМИДИНА

Трынкина  Вера  Сергеевна

студент  кафедры  физической  химии  Башкирского  государственного  университета,  РФ,  Республика  Башкортостан,  г.  Уфа

E -mail:  tryvera@yandex.ru

Хайруллина  Вероника  Радиевна

канд.  хим.  наук,  доцент  кафедры  физической  химии  Башкирского  государственного  университета,  РФ,  Республика  Башкортостан,  г.  Уфа

E -mail:  veronika1979@yandex.ru

Мустафин  Ахат  Газизьянович

д-р   хим.  наук,  заведующий  кафедрой  физической  химии  и  химической  экологии,  профессор  Башкирского  государственного  университета,  РФ,  Республика  Башкортостан,  г.  Уфа

E -mail:  mustafinag@mail.ru

Гимадиева  Альфия  Раисовна

канд.  хим.  наук,  старший  научный  сотрудник  лаборатории  фармакофорных  циклических  систем  Института  органической  химии  УНЦ  РАН,  РФ,  Республика  Башкортостан,  г.  Уфа

E -mail:  alf_gim@mail.ru

Проблема  борьбы  со  злокачественными  новообразованиями  является  одной  из  наиболее  актуальной  и  острых  в  современной  медицинской  практике.  Она  затрагивает  и  социальную  сферу,  так  как  наряду  с  наследственным  фактором  перерождению  доброкачественных  опухолей  в  злокачественные  способствуют  неблагоприятные  факторы  окружающей  среды.

Известно,  что  рост  опухолевых  клеток  и  процесс  их  перерождения  в  злокачественные  регулируется  комплексом  ферментов,  способных  влиять  как  на  сам  процесс  роста  клеток,  так  и  на  реакцию  иммунной  системы  пораженного  организма.  Одним  из  ферментов,  участвующих  в  росте  опухолевых  клеток,  является  тимидилат  синтаза  (TС)  [1,  с.  273].  Этот  фермент  катализирует  метилирование  дезоксиуридинмонофосфата  (дУМФ)  с  превращением  его  в  тимидинмонофосфат  (ТМФ),  который,  в  свою  очередь,  является  строительным  материалом  для  клеток  ДНК.  Повышенный  уровень  ТС  наблюдается  в  период  интенсивного  роста  клеток,  в  том  числе  и  опухолевых.  Одним  из  наиболее  широко  используемых  препаратов  в  химиотерапии  при  лечении  онкологических  заболеваниях  является  5-фторурацил  (5-ФУ)  [2,  с.  14].  Препарат  достаточно  эффективен,  однако  неустойчив  при  попадании  в  организм  животных  и  человека.  В  частности  известно,  что  лишь  10  %  препарата  достигают  мишени,  при  этом  90  %  5-ФУ  превращается  в  организме  в  неактивную  форму  посредством  фермента  дигидропиримидин  дегидрогеназы  (DPYD)  [3,  с.  4].  Быстрая  биодеградация  5-ФУ  под  влиянием  DPYD  обуславливает  необходимость  увеличения  эффективной  дозы  данного  препарата,  что,  в  свою  очередь,  вызывает  весь  комплекс  токсических  эффектов  от  его  применения.  Таким  образом,  поиск  ингибиторов  DPYD  будет  способствовать  снижению  скорости  биотрансформации  5-ФУ  в  организме  животных  и  человека,  и,  как  следствие,  позволит  снизить  его  эффективную  дозу  в  клинической  практике. 

Целью  настоящей  работы  был  виртуальный  скрининг  некоторых  производных  пиримидина  и  поиск  среди  них  потенциальных  ингибиторов  DPYD. 

Исследования  проводились  с  использованием  метода  молекулярного  докинга.  Изучалась  возможность  ингибирования  каталитической  активности  дигидропиримидин  дегидрогеназы  (DPYD)  некоторыми  производными  пиримидина.  В  качестве  лигандов  были  использованы  семь  соединений,  представленные  на  рис.  1.

Рисунок  1.  Структурные  формулы  исследуемых  соединений

Молекулярный  докинг  структур  производных  пиримидина  проводили  на  основе  Ламарковского  генетического  алгоритма  с  помощью  программы  Autodock  4.2  в  цепь  А  макромолекулы  1  GTH  (http://www.rcsb.org).  Молекула  белка  была  жесткой,  в  то  время  как  молекулы  лигандов  были  подвижными.  Размер  трехмерного  бокса,  в  который  проводили  молекулярный  докинг  лигандов  составлял  50×50×50  шагов  с  разметкой  решетки  0,375  Å.  За  центр  бокса  принимали  положение  естественного  субстрата  DPYD  —  урацил.  Докинг  проводили  с  параметрами  по  умолчанию,  за  исключением  угла  вращения  вокруг  ординарных  связей  и  вращательного  движения  молекул,  которые  были  равны  30º.  Решения  докинга  кластеризовали  на  основе  величины  RMSD  =  2,0  Å.  Оценку  эффективности  связывания  лигандов  с  белком  проводили  по  полуэмпирической  оценочной  функции  AutoDock  4.2  при  наложении  силового  поля  AMBER. 

Результаты  докинга  этих  соединений  в  активный  центр  DPYD  представлены  в  табл.  1. 

Таблица  1.

Энергия  и  константа  связывания  потенциальных  ингибиторов  дигидропиримидин  дегидрогеназы,  5-фторурацила  и  тестового  соединения  —  урацила  —  в  активный  центр  молекулы  1  GTH

Установлено,  что  из  семи  изученных  соединений  лиганды  II  и  VI  могут  быть  эффективными  ингибиторами  дигидропиримидиндегидрогеназы  конкурентного  типа,  сопоставимыми  по  силе  связывания  с  активным  центром  DPYD  с  5-фторурацилом  и  урацилом.  Следовательно,  можно  ожидать,  что  их  совместное  введение  с  5-ФУ  в  состав  противоопухолевых  препаратов,  позволит  снизить  скорость  биотрансформации  данного  вещества,  а  также  снизить  его  терапевтическую  дозу.  Детальное  изучение  этой  гипотезы  является  целью  наших  дальнейших  исследований.

Список  литературы:

1.Гарин  А.  М.  Возможности  лечения  онкологических  заболеваний:  УФТ  или  5-Фторурацил  //  Медицинский  вестник  —  2008.  —  №  35,  —  с.  14.

2.Корман  Д.Б.  Противоопухолевые  препараты,  применяемые  для  лечения  злокачественных  опухолей  органов  пищеварения:  механизмы  действия  и  фармакокинетика.  -  Кафедра  онкологии  и  лучевой  терапии  МГМСУ,  2011,  —  с.  4. 

3.Орлова  Р.В.  Новые  лекарственные  средства  при  лечении  колоректального  рака  //  Практическая  онкология.  —  2002.  —  №  4,  —  с.  273. 

4.Hoff  P.,  Ansari  R.,  Batist  G.  et.  al.  Comparsion  of  oral  capecitabine  vs  intravenous  5-FU  plus  leucovorin  as  first-line  treatment  in  605  patients  with  metastatie  colorectal  cancer:  results  of  randomized  phase  III  study.  J.  Clin.  Oncol.,  —  2001,  —  V.  19,  —  p.  2289.