ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ  ОЦЕНКА  ГОНАДОТОКСИЧЕСКОГО  ДЕЙСТВИЯ  ЛОРАТАДИНА  НА  КРЫСАХ-САМЦАХ

Кузьминов  Александр  Борисович

научный  сотрудник  Центральной  научно-исследовательской  лаборатории  Львовского  национального  медицинского  университета,  Украина,  г.  Львов

E-mail:  toxcentr@rambler.ru

Лоратадин  —  наиболее  часто  назначаемый  антигистаминный  препарат  2  поколения,  не  обладающий  седативным  действием,  значимыми  лекарственными  взаимодействиями,  в  том  числе  взаимодействиями  с  алкоголем,  и  рекомендуемый  к  применению  больным  всех  возрастных  групп.  Прекрасный  профиль  безопасности  лоратадина  позволил  отнести  препарат  к  списку  безрецептурных  лекарственных  средств  [3.  с.  89]. 

Оригинальный  лоратадин  (Кларитин)  выпускается  фирмой  Шеринг-Плау  (Соединенные  Штаты  Америки)  и  ее  филиалами  Шеринг-Плау  (Швейцария),  Шеринг-Плау  Лабо  Н.В.  (Бельгия),  Шеринг-Плау  (Индонезия).  Химико-фармацевтическими  предприятиями  России  производится  17  генерических  препаратов  лоратадина  [1.  с.  1209].  В  Украине  лоратадин  выпускается  под  10  торговыми  названиями.

Промышленное  производство  лекарственных  средств,  которые  в  большинстве  случаев  являются  биологически  активными  веществами,  диктует  необходимость  эффективной  профилактики  неблагоприятного  воздействия  их  не  только  на  организм  работающих,  но  и  население,  окружающую  среду  [5.  с.  50].

В  рамках  разработки  предельно  допустимой  концентрации  лоратадина  в  воздухе  рабочей  зоны  проведена  оценка  гонадотоксического  действия  препарата,  что  и  являлось  целью  настоящей  работы.

Материалы  и  методы  исследований 

Лоратадин  —  этиловый  эфир-4-(8-хлор-5,6-дигидро-11Н-бензо-[5,6]циклогепта-[1,2-b]пиридин-11-илиден)-1-пиперидинкарбоновой  кислоты.  CAS  №  79794-75-5.  Эмпирическая  формула:  С₂₂Н₂₃N₂ClO₂,  молекулярная  масса:  382,9.  По  внешнему  виду  -  порошок  белого  цвета,  умеренно  растворимый  в  воде,  мало  растворим  в  гексане,  практически  нерастворим  в  спирте  и  хлороформе.  Температура  плавления:  131—137  °С.  Содержание  основного  вещетва  98,5-101,0  %  в  перерасчете  на  сухое  вещество.  Производитель  субстанции  “FARMACHEM  SA  Chem  Limited”,  Индия

Оценку  гонадотокcического  действия  лоратадина  проводили  в  соответствии  с  методическими  указаними  [2]  на  белых  нелинейных  крысах-самцах  массой  180—220  г,  которых  содержали  в  условиях  вивария  Львовского  национального  медицинского  университета  на  стандартном  пищевом  рационе,  согласно  правилам  «надлежащей  лабораторной  практики»  (GLP)  с  соблюдением  общих  этических  принципов  экспериментов  на  животных,  принятых  1  Национальным  конгрессом  по  биоэтике  (Киев,  2000).

В  двух  опытных  и  контрольной  группах  было  по  10  животных.  Опытным  группам  внутрижелудочно  вводили  лоратадин  в  дозах,  которые  не  вызывают  общетоксического  эффекта  —  1/100  DL₅₀  (62,3  мг/кг)  и  1/500  DL₅₀  (12,46  мг/кг).  Исследуемые  уровни  воздействия  лоратадина  превышают  максимальную  терапевтическую  суточную  дозу  (10  мг  или,  исходя  из  среднего  веса  человека  60  кг  —  0,17  мг/кг)  соответственно  в  366,4  раза  и  73,3  раза.

Длительность  введения  препарата  составляла  72  дня,  что  соответствует  полному  циклу  сперматогенеза.

По  окончании  эксперимента  животных  подвергали  эвтаназии  под  легким  эфирным  наркозом. 

Возможный  гонадотоксический  эффект  лоратадина  оценивали  на  основании  макроскопических  исследований  семенников  (внешний  осмотр,  вес,  размеры),  определения  функциональных  (концентрация  сперматозоидов  в  камере  Горяева,  количества  патологических  форм  и  мертвых  сперматозоидов,  время  подвижности  сперматозоидов,  осмотической  и  кислотной  резистентности)  и  морфометрических  (суммарное  количество  нормальных  сперматогоний,  количество  канальцев  со  слущенным  эпителием)  показателей.

Полученные  результаты  сравнивали  с  показателями  контрольнй  группы  и  величинами  нормы  у  лабораторных  животных  [4]. 

Статистическую  обработку  результатов  проводили  с  помощью  программы  Microsoft  Exсel,  о  достоверности  судили  по  t-критерию  Стьюдента.

Результаты  исследований  и  их  обсуждение

По  результатам  эксперимента  установлено,  что  воздействие  лоратадина  в  дозах  1/100  DL₅₀  (62,3  мг/кг)  и  1/500  DL₅₀  (12,46  мг/кг)  не  изменяет  размер  и  массу  семенников  белых  крыс.  Весовые  коэффициенты  семенников  составили  соответственно  10,17±0,11  г/кг  и  10,13±0,10  г/кг  и  существенно  не  отличались  от  контроля  (10,60±0,83).

Отмечено  статистически  недостоверное  дозозависимое  снижение  общего  количества  сперматозоидов  и  их  подвижности  (табл.1).

Таблица  1.

Функциональные  показатели  сперматогенеза  у  белых  крыс  при  воздействии  лоратадина

Примечание:  *  —  статистически  значимые  изменения  (p  <  0,05) 

Уровень  воздействия  лоратадина  1/100  DL₅₀  (62,3  мг/кг)  вызывал  снижение  осмотической  и  кислотной  резистентности,  соответственно  на  14,18  %  (p<0,05)  и  10,84  %  (p<0,05).  Окислительно-восстановительные  процессы  сперматозоидов  возростали  на  7,9  %  (p>0,05).  Количество  неподвижных  форм  сперматозоидов  оставалось  на  уровне  контрольных  значений.

При  затравке  животных  лоратадином  в  дозе  1/500  DL₅₀  эти  изменения  были  менее  выражены  и  статистически  недостоверны.

Морфометрические  показатели  сперматогенеза  белых  крыс  при  воздействии  лоратадина  в  исследованных  дозах  были  близки  к  контрольной  группе  (табл.2).

Таблица  2.

Морфометрические  показатели  сперматогенеза  у  белых  крыс  при  воздействии  лоратадина

Вывод.  Лоратадин  в  дозе  1/100  DL₅₀  (62,3  мг/кг)  оказывет  влияние  на  функциональные  показатели  сперматогенеза  белах  крыс. 

Список  литературы:

1. Горячкина  Л.А.  Исследование  эффективности  и  безопасности  препаратов  лоратадина  при  круглогодичном  аллергическом  рините  /  Л.А.  Горячкина,  О.С.  Дробик  //  Русский  медицинский  журнал.  —  2004.  —  №  21.  —  С.  1208—1212. 
2. Методы  экспериментального  исследования  по  установлению  порогов  действия  промышленных  ядов  на  генеративную  функцию  с  целью  гигиенического  нормирования:  МУ  №  1741-77  [Утв.  МЗ  СССР  10.07.77].  М.,  1977.  —  20  с. 
3. Разработка  методов  контроля  качества  лоратадина  //Научные  ведомости  Белгородского  государственного  университета.  Серия:  Медицина,  Фармация.  —  2010.  —  Выпуск  12/2.  —  №  22  (93).  —  С.  89—93.
4. Проблемы  нормы  в  токсикологии  (современные  представления  и  методические  подходы,  основные  параметры  и  константы).  М.:  Медицина,  1991.  —  208  с. 
5. Принципы  и  методы  определения  допустимого  содержания  химических  веществ  в  воздухе  химико-фармацевтических  предприятий  //  Вісник  фармакології  та  фармації.  —  2007.  —  №  10.  —  С.  50—55.