СИНТЕЗ  И  СВОЙСТВА  ОСНОВАНИЯ  ТРЕГЕРА  С  ФРАГМЕНТАМИ  ПРОТОННОЙ  ГУБКИ

Власенко  Марина  Павловна

инженер  ЮФУ,  г.  Ростов-на-Дону

E-mail:  mvlasen@mail.ru

Озерянский  Валерий  Анатольевич

д-р  хим.  наук,  профессор  ЮФУ,  г.  Ростов-на-Дону

E-mail: 

Старикова  Зоя  Александровна

канд.  хим.  наук,  ст.  научн.  сотрудник  ИНЭОС,  г.  Москва

E-mail: 

Основание  Трегера  (или  2,8-диметил-6H,12H-5,11-метанодибензо[b,f]  [1,  5]диазоцин)  было  впервые  синтезировано  в  1887  году  [8]  из  п-толуидина  и  формальдегида  в  растворе  кислоты  Ю.  Трегером.  Однако  структура  соединения  была  расшифрована  лишь  в  1935  году  [7].  Позже  было  показано,  что  это  вещество  может  быть  синтезировано  не  только  при  реакции  с  формальдегидом,  но  и  в  системе  ДМСО/соляная  кислота  [3]  или  с  использованием  гексаметилентетрамина  (НМТА)  [4].

Основание  Трегера  —  первое  соединение  с  третичными  асимметрическими  атомами  азота.  Именно  на  примере  2,8-диметил-6H,12H-5,11-метанодибензо[b,f]  [1,  5]диазоцина  было  показано,  что  не  только  атомы  углерода,  но  и  атомы  азота  способны  образовывать  хиральный  центр  в  молекуле.  Разделение  энантиомеров  основания  было  впервые  проведено  В.  Прелогом  в  1944  году  [8].

С  тех  пор,  хиральные  сольватирующие  агенты  и  основания  имеют  большое  фундаментальное  и  прикладное  значение.  Кроме  того,  молекула  основания  Трегера  может  рассматриваться  как  молекулярный  пинцет,  поскольку  бициклический  С,  N-скелет  жестко  зафиксирован  ароматическими  кольцами,  находящимися  в  непосредственной  близости,  что  придает  всей  системе  V-образную  форму  с  межплоскостным  углом  между  двумя  фрагментами  около  95^о[5].  Это  вещество  находит  широкое  применение  в  качестве  молекулярного  распознавателя  и  хирального  сольватирующего  агента.

Целью  нашей  работы  было  получение  основания  Трегера,  содержащего  фрагменты  протонной  губки  [1],  изучение  его  структуры,  способности  к  протонированию,  а  также  некоторых  химических  свойств.

Основание  Трегера  на  основе  протонной  губки  было  получено  с  высоким  выходом  при  циклоконденсации  1-амино-4,5-бис(диметиламино)нафталина  с  параформом  по  аналогии  с  работой  [6].  Присоединение  метиленового  мостика  в  субстрате  возможно  по  положению  5,  с  образованием  соединения  1  или  по  положению  3.  Однако  проведенный  эксперимент  показал,  что  в  ходе  реакции  образуется  только  соединение  3.  Кроме  того,  нами  было  показано,  что  используемый  нами  субстрат  2  вступает  в  реакцию  циклоконденсации  гораздо  быстрее,  чем  соединения,  описанные  в  литературе  [6]. 

Полученное  основание  Трегера  кристаллизуется  из  этилацетата  в  двух  полиморфных  формах:  в  виде  игл  и  кубиков,  плавящихся  при  почти  одинаковой  температуре.  Структура  вещества  была  подтверждена  данными  корреляционной  ЯМР  ¹Н  и  ¹³С  спектроскопии,  масс-спектрометрией.  Кроме  того,  для  кубических  кристаллов  основания,  полученных  упариванием  рацемического  раствора  соединения  3  в  этилацетате,  был  проведен  рентгеноструктурный  анализ.  Результаты  РСА,  полученные  для  одной  из  независимых  молекул,  представлены  на  рисунке  1.

Рисунок  1.  Общий  вид  и  обозначение  атомов  в  молекуле  (±)-4,5,12,13-тетракис  (диметиламино)-7H,15H-8,16-метанодинафто[1,2-b:1`,2`-f]-1,5-диазоцина,  эллипсоиды  теплового  движения  атомов  показаны  на  уровне  50  %

Интересно,  что  в  этих  условиях  основание  Трегера  кристаллизуется  в  виде  сольвата  C₃₁H₃₈N₆·0.25EtOAc,  причем  разупорядоченная  молекула  этилацетата  заключена  в  полости  между  двумя  разными  энантиомерами  основания  3  (рисунок  2).  Диэдральный  угол  между  плоскостями  нафталиновых  систем  при  этом  сокращается  от  104^о  в  «свободных»  молекулах  до  92^о  в  молекулах,  участвующих  в  клатратообразовании.

Рисунок  2.  Образование  клатрата  между  молекулами  3  и  этилацетатом  (атомы  водорода  не  показаны)

Поведение  этого  вещества  оказалось  высокоспецифичным.  Так,  его  протонирование,  в  отличие  от  классических  оснований  Трегера,  затрагивает  сначала  остатки  протонной  губки,  а  не  гетероциклическое  ядро.  Серия  экспериментов  с  привлечением  метода  динамического  ЯМР  выявила  высокую  конфигурационную  устойчивость  нового  соединения,  как  в  нейтральном  виде  (не  подвергается  энантиомеризации  до  120^оС),  так  и  в  кислой  среде  (до  75^оС). 

По  данным  ЯМР  ¹Н-спектроскопии  вещество  3  легко  образует  дикатион  4  и  способно  протонироваться  далее.

Интересно,  что  попытка  его  кватернизации  не  дает  продукта  алкилирования  по  гетероциклическому  азоту  N1  или  N2  (рисунок  2).  Нагревание  основания  с  250  кратным  избытком  йодметана  в  хлороформе  или  толуоле  постепенно  приводит  к  выпадению  осадка,  который  оказался  дигидройодидом  6,  т.  е.  протекает  дегидрогалогенирование  галогеналкана.,  а  не  образование  четвертичной  соли.  Этот  факт  косвенно  указывает  на  высокую  нуклеофильность  (из-за  донорного  эффекта  четырех  диметиламиногрупп)  диазоциновых  атомов  азота.  Нуклеофильность  NMe₂-групп  в  протонных  губках,  как  известно,  сильно  понижена  [1].

Введение  основания  Трегера  3  в  реакцию  с  ещё  одним  эквивалентом  параформа  в  полифосфорной  кислоте  приводит  к  раскрытию  гетероциклической  связки  N–CH₂–N  и  образованию  с  выходом  около  40%  нового  соединения,  кристаллизующегося  из  н-гексана  при  сильном  охлаждении  в  виде  мелких  светло-бежевых  игл.  По  данным  ЯМР  ¹Н,  ¹³С  и  масс-спектрометрии  полученному  веществу  была  приписана  структура  4,5,12,13-тетракис(диметиламино)-16-метил-15,16-дигидродинафто[1,2-b:1',2'-f]  [1,  5]диазоцин-8(7H)-карбальдегида  (7). 

В  результате  затрудненного  внутреннего  вращения,  характерного  для  подобных  гетероциклических  амидов,  многие  сигналы  в  углеродных  и  протонных  спектрах  ЯМР  диазоцина  7  сильно  двоятся  из-за  фиксации  цис-  и  транс-форм.

Экспериментальная  часть.

  (±)-4,5,12,13-Тетракис(диметиламино)-7H,15H-8,16-метанодинафто[1,2-b:1`,2`-f]-1,5-диазоцин  получали  из  амина  2  [1]  по  аналоги  с  работой  [6],  время  реакции  —  8  ч.  Спектр  ЯМР  ¹Н  (250  МГц,  CDCl₃,  d,  м.  д.,  J/Гц):  2,65  (с,  12  H,  5,13-NMe₂),  2,74  (с,  12  H,  4,12-NMe₂),  4,23  (д,  J  =  17,0,  2  H,  7-Н  (endo),  15-H  (endo)),  4,56  (с,  2  H,  CH₂),  4,80  (д,  J  =  17,0,  2  H,  7-Н  (exo),  15-H  (exo)),  6,39  (c,  2  H,  6-Н,  14-H),  6,93  (дд,  J  =  7,4,  J  =  1,0,  2  H,  3-Н,  11-H),  7,41  (т,  J  =  7,9,  2  H,  2-Н,  10-H),  7,97  (дд,  J  =  8.2,  J  =  1,0,  2  H,  1-Н,  9-H).  Спектр  ЯМР  ¹³C  (150  МГц,  CDCl₃,  d,  м.  д.,  J/Гц):  43,9  (уш.  с,  5,13-NMe₂),  46,1  (4,12-NMe₂),  56,7  (NCH₂C),  69,1  (NCH₂N),  112,0  (C-6,14),  113,7  (C-3,11),  116,8  (C-1,9),  121,6,  125,6,  126,8  (C-2,10),  134,6,  138,2,  148,8,  152,5.  Масс-спектр,  m/z  (I_отн  (%)):  494  [M]⁺  (19),  480  [M  —  CH₂]⁺  (2),  449  (3),  247  (6),  222  (9),  209  (19),  197  (13),  182  (11),  168  (10),  154  (6),  139  (5),  58  (100),  44  (14),  30  (8).  Кристаллографические  данные  и  параметры  рентгеноструктурного  эксперимента:  C₃₂H₄₀N₆O_0.50,  100  K,  триклинная,  P-1,  a  =  12,0196(8),  b  =  16,0292(10),  c  =  16,8253(11),  α=  116,5110(10)°,  β=  99,6990(10)°,  γ=  92,0810(10)°,  V  =  2836,4(3)  ų,  Z=  4,  D_выч=  1,210  г  см^–3,  m=  0,074  мм^–1,  число  отражений:  всего  25781/независимых  13587,  число  параметров  708,  R₁  =  0,0747.

4,5,12,13-Тетракис(диметиламино)-16-метил-15,16-дигидродинафто[1,2-b:1',2'-f][1,5]диазоцин-8(7H)-карбальдегид.  Спектр  ЯМР  ¹Н  (600  МГц,  CDCl₃,  d,  м.  д.,  отн.  инт.  инт-ти,  J/Гц):  2,35—2,54  (м,  6,9  H),  2,65—2,94  (м,  69,1  H),  3,03  (с,  3,6  H),  4,03—4,19  (м,  3,4  H),  4,64  (д,  J  =  13,5,  1,1  H),  5,17  (д,  J  =  13,7,  1,6  H),  5.51  (д,  J  =  14,9,  1,0  H),  6,49  (с,1,1  H),  6,60  (с,1,1  H),  6,82—6,88  (м,  2,4  H),  6,89—6,99  (м,  5,8  H),  7,28—7,47  (м,  10,3  H),  7,63—7,72  (м,  2,8  H).  Спектр  ЯМР  ¹³C  (150  Гц,  CDCl₃,  d,  м.  д.,  J/Гц):  38,8,  42,5,  43,1  (уш.  с.),  45,0  (уш.  с.),  45,6  (уш.  с.),  50,1,  52,9,  55,8,  58,9,  60,0,  111,8,  111,9,  112,0,  112,1,  112,3,  113,0,  113,9,  115,0,  115,4,  116,9,  117,2,  117,4,  119,3,  119,4,  120,7,  120,9,  124,9,  125,1,  125,5,  125,8,  126,2,  126,4,  126,6,  126,9,  127,2,  130,2,  131,6,  134,1,  134,6,  135,6,  136,4,  136,8,  137,1,  137,3,  138,2,  143,2,  147,8,  148,0,  150,5,  150,6,  150,7,  150,8,  151,0,  164,3,  164,4.  Масс-спектр,  m/z  (I_отн  (%)):  594  [M]⁺  (35),  594  (5),  451  (16),  436  (6),  262  (15),  238  (13),  209  (20),  195  (15),  182  (14),  168  (8),  58  (100),  44  (21).

Список  литературы:

1.Озерянский  В.А.  Синтез  1,4,5–трис(диметиламино)нафталина  и  других  4–аминопроизводных  «протонной  губки»  /  В.А.  Озерянский,  А.Ф.  Пожарский  //  Изв.  АН  Сер.  хим.  —  1997.  —  С.  1501—1504.

2.Goswami  S.  Troger's  Base  Molecular  Scaffolds  in  Dicarboxylic  Acid  Recognition  //  Journal  of  Organic  Chemistry.  —  2000.  Vol.  65.  №  7.  —  P.  1907—1914. 

3.Li  Z.  An  Unusual  Synthesis  of  Tröger’s  Bases  Using  DMSO/HCl  as  Formaldehyde  Equivalent  //  Synthesis.  —  2005.  №  8  —  P.  1228—1230.

4.Masa  T.  A  shorter  synthesis  of  symmetrical  2,11-dimethyl-bis-Tröger's  bases.  A  new  molecular  tweezer  //  Arkivoc.  —  2004.  —  P.  86—93.

5.Pardo  C.  New  Chiral  Molecular  Tweezers  with  a  Bis-Tröger's  Base  Skeleton  //  Journal  of  Organic  Chemistry.  —  2001.  Vol.  66.  №  5.  —  P.  1607—1611.

6.Sergeyev  S.  Enantioseparations  of  non-benzenoid  and  oligo-Tröger’s  bases  by  HPLC  on  Whelk  O1  column  //  Tetrahedron:  Asymmetry.  —  2009.  Vol.  20.  —  P.  1918—1923.

7.Spielman  M.A.  The  Structure  of  Troeger's  Base  //  Journal  of  the  American  Chemical  Society.  —  1935.  Vol.  57.  №  3.  —  P.  583—585.

8.Tröger  J.  Ueber  einige  mittelst  nascirenden  Formaldehydes  entstehende  Basen  //  Journal  für  Praktische  Chemie.  —  1887.  Vol.  36.  №  1.  —  P.  225—245.