ЗАВИСИМОСТЬ  УРОВНЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ  АКТИВНОСТИ НЕКОТОРЫХ  4-АРИЛАМИНОПИРИМИДИНОВ ОТ  ПОЛЯРИЗУЕМОСТИ  ИХ  МОЛЕКУЛ

Еркин  Андрей  Викторович

канд.  хим.  наук,  доцент  СПбГТИ  (ТУ),

  г.  Санкт-Петербург

E-mail:  anerkin@yandex.ru

Высокий  уровень  противомалярийной  и  антибактериальной  видов  активности  препаратов  «Хлоридин»  [2,4-диамино-5-(4-хлор­фенил)-6-этилпирими-дин]  I  и  «Триметоприм»  II  [2,4-диамино-5-(3,4,5-триметоксибензил)  пирими-дин]  инспирировал  общий  интерес  к  2,4-диаминопиримидинам  [4]:

Впоследствии  выяснилось,  что  способностью  ингибировать  рост  патогенных  микроорганизмов  характеризовались  также  пиримидины  III  и  IV,  содержавшие  ароматический  заместитель  у  одной  или  нескольких  аминогрупп  [6,  с.  7]:

Схожим  свойством  обладали  2-аминозамещенные  4-ариламино-6-метил-пиримидины  V  в  виде  гидрохлоридов,  синтезированные  нами  в  соответствии  с  нижеследующей  унифицированной  схемой  и  подав­лявшие  размножение  клеток  культуры  Mycobacterium  smegmatis  [1—3]:

R  =  алкил,  циклоалкил,  аралкил

Конденсация  6-метил-2-метилсульфанилпиримидин-4(3Н)-она  VI  с  аминами  приводила  к  2-амино-6-метилпиримидин-4(3Н)-онам  VII,  которые  в  ходе  обменного  хлорирования  превращались  в  2-амино-6-метил-4-хлорпиримидины  VIII.  Последние,  взаимодействуя  с  аромати­ческими  аминами,  давали  целевые  соединения  V. 

Результаты  расширенного  биологического  скрининга  4-арила­минопири-мидинов  V,  проведенного  под  руководством  докт.  мед.  наук  проф.  В.В.  Теца  (Санкт-Петербургский  государственный  медицинский  университет  имени  академика  И.П.  Павлова),  свидетельствовали  о  том,  что,  помимо  антимикобактериального  действия,  йодзамещенные  соединения  V  (R′  =  I)  проявляли  заметные  ингибирующие  свойства  в  отношении  клеток  золотистого  стафилококка,  и  процесс  подавления  их  роста  мог  быть  описан  количественной  закономерностью.

Уровень  антибактериальной  активности  4-ариламинопирими­динов  V,  выражавшийся  логарифмом  обратной  минимальной  молярной  концентрации  lg  1/C₀,  которая  обеспечивала  100  %  ингибирование  биологического  объекта,  и  параметр  поляризуемости  P  их  молекул  изменялись  симбатно  (см.  таблицу). 

Таблица  1.

Изменение уровня антибактериальной активности и параметра поляризуемости 4-ариламинопиримидинов V (R′ = I)

Поляризация  соединений  V  теоретически  способна  привести  к  возникновению  взаимодействия  между  элементами  их  структуры  с  одной  стороны  и  комплексом  пептидогликана  и  тейхоевых  кислот,  образующих  оболочку  клеток  грамположительных  бактерий,  в  том  числе  Staphylococcus  aureus  [5],  с  другой  стороны.  Не  исклю­чается,  что  результатом  подобного  взаимодействия  может  служить  разрушение  последней  и,  как  следствие  этого,  деградация  биологи­ческого  объекта.  Высказанное  дает  основание  считать  поляризуемость  4-арил-аминопиримидинов  V  количественной  характеристикой  их  молекул,  выбранной  правомерно. 

Симбатность  изменения  величин  lg  1/C₀  и  P  указывала  на  существование  корреляции  между  ними.  Конкретизация  вида  зависимости  lg  1/C₀  =  f  (P)  (экспоненциальная  или  параболическая)  становилась  возможной  лишь  при  получении  минимум  одного  значения  логарифма  обратной  минимальной  молярной  концентрации  аналога  соединений  V  (R′  =  I)  со  значением  поляризуемости,  превы­шавшем  наибольшее  из  указанных.  Для  этой  цели  мы  синтезировали  гидрохлорид  4-(4-йодфенил)  амино-6-метил-2-[2-(4-этилфенокси)  этил]  аминопирими-дина  IX  (Р  =  42.23  Å),  который,  по  данным  биологического  тестирования,  ингибировал  рост  клеток  золотистого  стафилококка  в  концентрации  IC₁₀₀  25  мкг/мл. 

Получение  соединения  IX  осуществлено  с  использованием  приведенной  выше  схемы,  исходя  из  метилсульфанилпиримидина  VI  и  2-(4-этилфен-окси)  этиламина. 

Рассчитанное  на  основании  величины  IC₁₀₀  значение  lg  1/C₀,  оказавшееся  равным  4,31,  позволило  осуществить  выбор  вида  корреляции  lg  1/C₀  =  f  (P)  в  пользу  параболической  зависимости  (см.  рисунок).  Несмотря  на  невысокий  (r  0,83)  коэффициент  корре­ляции,  ценность  получения  данной  зависимости  состоит,  во-первых,  в  выявлении  закона  изменения  рассматриваемых  параметров,  и,  во-вторых,  в  возможности  определения  количественной  характеристики  соединения  ряда  V  (R′  =  I)  с  максимальным  или  близким  к  таковому  уровнем  антибактериальной  активности. 

Рисунок  1.Антибактериальная  активность  4-ариламино­пиримидинов  V  как  функция  поляризуемости  их  молекул

Расчет  параметра  поляризуемости  4-ариламинопиримидинов  V  (R′  =  I)  производили  с  помощью  квантово-химической  программы  HyperChem™  (Release  6.03  for  Windows  Molecular  Modeling  System). 

Список  литературы:

1. Еркин  А.В.,  Крутиков  В.И.  4-Ариламино-2-(2-ацетоксиэтил)  амино-6-метилпиримидины:  синтез,  деацетилирование  и  биологическая  активность  //  ЖОХ.  2007.  Т.  77.  Вып.  11.  С.  1887—1892.

2. Еркин  А.В.,  Крутиков  В.И.  Влияние  локализации  атома  галогена  на  уровень  антимикобактериальной  активности  2-амино-4-ариламино-6-метил-пиримидинов  //  ЖОХ.  2010.  Т.  80.  Вып.  4.  С.  657—663.

3. Еркин  А.В.,  Крутиков  В.И.,  Смирнова  Е.Б.  Синтез  и  антимикобак­териальная  активность  2-замещенных  4-ариламино-6-метилпиримидинов  //  ЖОХ.  2008.  Т.  78.  Вып.  10.  С.  1708—1712.

4. Королева  Е.В.,  Гусак  К.Н.,  Игнатович  Ж.В.  Синтез  и  применение  производных  2-аминопиримидина  в  качестве  ключевых  интермедиатов  синтеза  биомолекул  //  Усп.  химии.  2010.  Т.  79.  Вып.  8.  С.  720—747.

5. Кулаев  И.С.  Бактериологические  ферменты  микробного  происхождения  в  биологии  и  медицине  //  Соросовский  образовательный  журнал.  1997.  №  3.  С.  23—31. 

6. Ghoneim  K.M.,  El-Telbany  F.,  Youssef  K.  Synthesis  and  Evaluation  of  Some  2-,  4-  and  2,  4-Disubstituted  6-Methylpyrimidine  Derivatives  for  Antimicrobial  Activity  //  J.  Indian  Chem.  Soc.  1986.  Vol.  63.  №  10.  P.  914—917.

7. Ghosh  D.  2,  4-Bis(arylamino)-6-methylpyrimidines  As  Antimicrobial  Agents  //  J.  Indian  Chem.  Soc.  1981.  Vol.  58.  №  5.  P.  512—513.