КЛИНИКО – БИОХИМИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ СИНДРОМА ВНУТРИПЕЧЕНОЧНОГО ХОЛЕСТАЗА В ГРАДИРОВАНИИ ЕГО ВЫРАЖЕННОСТИ

АННОТАЦИЯ

Теоретически любая патология печени может осложниться развитием синдрома внутрипеченочного холестаза и только случаи продолжительностью более 6 месяцев классифицируются как хрони­ческие. Между понятиями «холестаз» и «печеночная желтуха» не следует ставить знак равенства. Ибо термин «холестаз» - более широкое понятие, а печеночная желтуха является всего лишь его составной частью. Более того, холестаз клинически может протекать как с желтухой, так и без нее. Понятно, что обе формы холестаза даже в пределах одного вида патологии печени могут проявляться в различной степени его выраженности.

ABSTRACT

Theoretically, any liver disease may be complicated by the development of intrahepatic cholestasis and only the cases with duration more than 6 months are classified as chronic. Between "cholestasis" and "hepatic jaundice" should not be equated. For the term "cholestasis" is a broader concept, and hepatic jaundice is only part of it. Moreover, cholestasis clinically can occur with jaundice or without it. It is clear that both forms of cholestasis, even within the same type of pathology of the liver may occur to varying degrees of its severity.

Ключевые слова: холестаз, синдром внутрипеченочного холестаза, общий билирубин.

Keywords: cholestasis, intrahepatic cholestasis, bilirubin total.

Холестаз, существующий в течение нескольких дней, вызывает потенциально обратимые ультраструктурные изменения. Персистирую­щий холестаз с сопутствующим воспалением и реакцией соединительной ткани ведет к необратимым изменениям, а через месяцы/годы к развитию билиарного фиброза и цирроза [1, 3, 15, 16].

Клиническая практика подсказывает целесообразность деления выраженности синдрома внутрипеченочного холестаза (СВХ) на отдельные субъединицы с собственным диапазоном варьирования. Теоретически подобный подход способен усиливать информационный потенциал отдельных степеней, отсюда и их роль в оценке тяжести СВХ. Следовательно, заметно облегчится процесс диагностики СВХ в клинической практике врачей, нередко сталкивающейся с ним по роду своей деятельности. Наряду с этим, формируются благоприятные условия для раннего распознования СВХ и оптимизации суточной дозы используемых лекарственных препаратов.

Вопреки очевидной необходимости по сей день практикующие врачи не располагают удобным способом разграничения тяжести СВХ. По этой причине, они вынуждены испытывать на себя совсем необязательные трудности при ведении больных с холестатическими поражениями печени. Отсюда любое исследование, вектор которого направлен на разработку компетентных способов разграничения СВХ на отдельные градации, является оправданным и востребованным. С учетом вышеизложенного были предприняты попытки для установления степени пригодности ведущих клинико – бохимических признаков холестаза в дифференциации его градаций.

Для осуществления поставленных задач были обследованы 66 больных (18 мужчин и 48 женщин) с хроническими заболеваниями печени, сопровождающимися клинико–биохимическими проявлениями СВХ. 20 из них страдали внутрипеченочным холестазом беременных, 25 – первичный билиарный цирроз (ПБЦ), а остальные 21 больных лекарственно–индуцированным холестазом (ЛИХ). Диагноз верифици­ровали рентгенологически, эндоскопически, ультрасонографически и с помощью компьютерной томографии. Содержание биохимических маркеров СВХ: общий билирубин (ОБ) и его фракции, холестерина (Х), щелочной фосфатазы (ЩФ) и гаммаглутамилтранспептидаза (ГГТП) исследовали общепринятыми методами.

Наличие кожного зуда и повышение хотя бы одного из следующих лабораторных показателей ОБ >20,5 мкмоль/л, Х >5,7 ммоль/л, ЩФ >130 МЕ/л, ГГТП >61 МЕ/л служили основанием для включения больных в круг исследования. Критерии исключения: хронические заболевания печени без клинико–биохимических признаков холестаза, случаи выраженного холелитиаза, кожные заболевания и аллергические реакции.

Биохимических индикаторы холестаза ОБ, Х, ЩФ и ГГТП по количественным показателям делили на степени. Содержание ОБ до 100 мкмоль/л (N=4–20,5), Х до 6 ммоль/л (N=3,3 – 5,7), активность ГГТП до 80 МЕ/л (N=11 – 61) и ЩФ до 200 МЕ/л (N=45 – 130) оценивались как легкая (+) степень. Случаи с повышением содержания ОБ до 200 мкмоль/л, Х до 8 ммоль/л, активности ГГТП до 100 МЕ/л и ЩФ до 300 МЕ/л принимались за среднюю (++) степень. За выраженную (+++) степень принимались случаи повышения концентрации ОБ 300 мкмоль/ли ↑, Х 10 ммоль/л и ↑, ГГТП 120 МЕ/л и ↑, ЩФ 400 МЕ/л и ↑. Сумма отведенных баллов для оценки каждого отдельного клинико – биохимического признака холестаза варьировала от 1 до 3 единиц.

Для количественной оценки ведущих клинико – биохимических признаков холестаза использована модифицированная шкала оценки параметров по Likert. В зависимости от степени выраженности каждому клинико – биохимическому показателю холестаза было отведено то или иное количество баллов. Исходя из диапазона варьирования суммы набранных баллов, клинико – биохимические признаки холестаза разграничивался на индивидуальные градации.

Для разграничения выраженности желтухи оценивали масштабы ее распространения, а для кожного зуда – интенсивность его прояв­лений. Если желтуха ограничивалось склерами, то ее расценивали как локальную. Случаи распространения желтухи на склеры и слизистые зева называли региональными. При наличии желтухи на склерах, слизистых оболочках полости рта и на кожных покровах, она расценивалась как тотальная.

Основанием для разграничения симптома кожного зуда на степени служила его интенсивность. Кожный зуд с частотой возникновения 1‑2 раза в течение 10 дней расценивали как – умеренный (+), 1-2 раза в течение недели – выраженный (++), 1-2 раза в течение суток с преимущественным проявлением в вечернее и ночное время – мучи­тельный (+++). Ведущие клинико – биохимические признаки холестаза с учетом их выраженности оценивали количественно в пределах от 1 до 3 баллов. В зависимости от набранных баллов устанавливали степень выраженности того или иного клинико-биохимического признака холестаза (рис. 7).

Следует отметить, что информационный потенциал клинико – биохимического признака холестаза оказался вполне пригодным для разделения его на степени. При этом среди прочих клинико–биохимических индикаторов холестаза наиболее информативными оказались показатели желтухи и билирубина (табл. 4).

В зависимости от количества набранных баллов выраженность СВХ разделяли на степени. Если сумма баллов не превышала 6 – 8, это расценивали как легкую (+) его степень. В случаях, когда сумма набранных баллов колебалась в пределах 9 – 12, как среднюю (++) степень выраженности. Если итоговое количество набранных баллов варьировало в пределах 13 – 18, то это расценивали как тяжелую (+++) степень СВХ.

Рисунок 7. Количественная оценка ведущих клинических симптомов холестаза

В наших исследованиях из общего количества случаев, в 26 % (17) сумма итоговых баллов варьировала между 6 и 8 баллами, что соответствовала легкой (+) степени выраженности СВХ. В 50 % (33) случаев совокупность набранных баллов колебалась в пределах 9 – 12, что соответствовала средней (++) степени выраженности СВХ. В остальных 24 % (16) случаев количество набранных баллов варьи­ровало в пределах 13 – 18, что соответствовало тяжелой (+++) степени выраженности СВХ. Наиболее часто выявляли среднюю (++) степень холестаза, которая была установлена в 50 % случаев. Оставшуюся часть поделили между собой легкая (+) и тяжелая (+++) степени СВХ, частота которых выглядела примерно равной и составила 26 % и 24 % соответственно.

Выраженность ведущих клинико – биохимических признаков холестаза: желтухи, кожного зуда, ЩФ, ГГТП, ОБ и Х также разграничивали по степеням, исходя из количественных показателей. Случаи повышения концентрации ОБ до 100 мкмоль/л, Х до 6 ммоль/л, ГГТП до 80 МЕ/л и ЩФ до 200 МЕ/л, кожного зуда умеренной интен­сивности и иктеричности склер, классифицировали как легкую (+) степень СВХ.

Среднюю (++) степень СВХ устанавливали при повышении концентрации ОБ до 200 мкмоль/л, Х до 8 ммоль/л, ГГТП до 100 МЕ/л, ЩФ до 300 МЕ/л при наличии выраженного кожного зуда и желтушного окрашивания склер и слизистой оболочки зева. Как тяжелую (+++) степень СВХ расценивали случаи повышения показателей ОБ на 200 и >мкмоль/л, Х на 10 и >ммоль/л, ГГТП на 100 и > МЕ/л и ЩФ на 300 и > МЕ/л с наличием мучительного кожного зуда, желтушной окраски склер, видимых слизистых оболочек и кожных покровов. С практи­ческой точки зрения подобное деление оправдано, т. к. в запутанных случаях определение степени СВХ заметно упрощалась.

Таблица 4.

Количественная оценка клинико–биохимических показателей СВХ

Как и следовало ожидать, частота распространения основных клинико – биохимических признаков холестаза по степеням оказалась различной у обследованных больных с заболеванием печени (табл. 5). Даже на уровне беглого анализа частоты встречаемости клинико – биохимических маркеров холестаза сразу же заметно доминирующее положение отдельных видов над другими. Как следует из полученных результатов, чаще всех у обследованных лиц регистрировалась гипер­билирубинемия и связанная с нею желтуха. В этой связи указанные признаки были более важными в дифференциации степени СВХ.

Анализ структуры частоты встречаемости отдельных групп ведущих клинико – биохимических признаков холестаза показал следующее. Гипербилирубинемия и связанная с нею желтуха были представлены в основном (около 47 %) за счет средней (++) степени, а остальное пришлось на долю легкой (+) и тяжелой (+++) степеней. В 18 (27,3 %) случаях распространение желтухи носило локальный характер и ограничивалось иктеричностью склер.

Таблица 5.

Частота распространения основных клинико–биохимических показателей холестаза в зависимости от степени

Локальным формам желтухи согласно условиям количественной оценки отводился 1 балл, что соответствовало легкой (+) степени шкалы оценок. В 31 (47,0 %) случаев распространение желтухи ограничивалось склерами и слизистой оболочкой полости рта. Такая форма желтухи называлась региональной, оценивалась в 2 балла и соответствовала средней (++) степени. У 17 (25,7 %) больных желтушность охватывала не только склеры и слизистую оболочку полости рта, но и кожные покровы. Такая форма желтухи именовалась тотальной. Количественно она оценивалась 3 баллами и соответствовала тяжелой (+++) степени СВХ.

Анализ структуры степеней кожного зуда и холестерина показал, что наиболее часто (более 40 %) регистрировалась их легкая (+) форма. Две остальные формы– средняя (++) и тяжелая (+++) встречались гораздо реже. Частота распространения кожного зуда оказалась несколько иной и существенно отличалась от таковых показателей желтухи. Если желтушный синдром имел место у всех больных, включенных в группу обследования, то кожный зуд наблюдался у 58 из общего числа больных, что составило 87,9 %. В 25 (43,2 %) случаев исследования кожный зуд беспокоил больных в среднем 1-2 раза в течение последних 10 дней. Кожный зуд подобной интенсивностью оценивался количественно в 1 балл, что соответствовало легкой (+) степени. У 19 (32,7 %) пациентов кожный зуд был более выраженным и давал о себе знать минимум 1-2 раза в течение недели. Подобные случаи кожного зуда количественно оценивали в 2 балла, что соответствовало средней (++) степени. В 14 (24,1 %) случаев выражен­ность кожного зуда была очень наглядной, порой носила мучительный характер с ежесуточным проявлением, преимущественно в ночное время. Указанные случаи кожного зуда были оценены в 3 балла и соответствовали тяжелой степени.

Биохимические маркеры холестаза также носили полезную инфор­мацию, пригодную для дифференцированной оценки их степеней. Во всех случаях показатели ОБ были высокими и достаточно вариа­бель­ными. И потому они соответствовали в одних случаях легкой (+), в других – средней (++), а в третьих – тяжелой (+++) степеням СВХ. По своей выраженности показатели ОБ у 19 (28,8 %) пациентов отвечали легкой, у 31 (47,0 %) больных средней (++) и у оставшихся 16 (24,2 %) больных тяжелой (+++) степени.

Хотя показатели холестерина по сравнению с аналогичными данными билирубина, были менее чувствительными в идентификации холестаза, но в ряде случаев были полезными в дифференциации собственных степеней выраженности. Из общего числа 66 обсле­дованных, в 54 (81,8 %) случаев показатели холестерина оказались выше нормальных величин. Анализ структуры последних показал, что у 22 (40,7±4,1 %) из них они соответствовали статусу легкой (+), у 18 (33,3±3,4 %) лиц средней (++), а в остальных 14 (26,0±3,1 %) случаев высокой (+++) степени выраженности.

В структуре зарегистрированных степеней ЩФ и ГГТП доми­нировала средняя (++), которая встречалась более чем в 40 % случаев исследования, другие градации – легкая (+) и тяжелая (+++) заметно реже встречались. Наиболее характерные изменения наблюдались в показателях энзима ЩФ, признанного в качестве раннего биохими­ческого индикатора холестаза. Так, из общего количества 66 больных в 61 случаев показатели ЩФ превосходили нормальные величины, что составило 92,4 %. По информативности они уступали лишь показа­телям ОБ, величина которых была выше контрольных во всех случаев исследования. Анализ структуры возросших показателей ЩФ показал, что более чем в ¾ случаев (75,4 %) исследований они были представлены легкой (+) и средней (++) степенями с незначительным превосходством последних. В остальных 15 (24,6±3,7 %) случаях исследований показатели ЩФ по выраженности соответствовали тяжелой степени (+++) холестаза.

Показатели другого биохимического индикатора холестаза – ГГТП оказались менее информативными в сравнении таковыми данными ЩФ. Только лишь в 55 случаев исследования они оказались выше контрольных величин, что составило 83,3 % общего количества. Почти ¾ случаев (74,5 %) исследования количественные показатели ГГТП соответствовали статусу легкой (+) и средней (++) степеней холестаза. Показатели остальных 14 случаев (25,5±3,4 %) по выраженности соответствовали статусу тяжелой (+++) степени СВХ.

Таким образом, на основании проведенных исследований можно заключить, что с позиций клинической практики весьма востребовано деление синдрома внутрипеченочного холестаза на отдельные градации. Выраженность показателей ведущих клинико – биохимических маркеров холестаза позволяет разграничивать СВХ на индивидуальные градации с самостоятельным информационным потенциалом. Подобное деление наглядно усиливает информационно – диагностическую возможность количественных показателей, отсюда, возрастает их роль в адекватной оценке тяжести течения СВХ.

Список литературы:

1. Буеверов А.О. Лекарственное поражение печени как причина внутри­печеночного холестаза / Буеверов А.О. // Клин.перспективы гастрол. гепатол. – 2005. – №6. – С. 2‑6.
2. Деева Т.А. Алгоритм ведения пациента с острым холестатическим гепатитом / Деева Т.А., Герман Е.Г., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. // Рос.журн. гастрол. гепатол. колопроктол. – 2011. – Т. XXI. – № 6. – С. 56‑63.
3. Ивашкин В.Т. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологи­ческой ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению холестаза / Ивашкин В.Т., Широкова Е.Н., Маевская М.В. и др. // Рос.журн. гастрол. гепатол. колопроктол. – 2015; 25(20) : 41‑57.
4. Маев И.В. Влияние урсодезоксихолевой кислоты в качестве монотерапии и в комбинации с лактулозой на биохимические показатели крови больных неалкогольным стеатогепатитом /Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Морозов С.В. и др. // Рос.журн. гастрол. гепатол. колопроктол. – 2013. – №1. – С.37 – 51.