ПРОВЕРКА ВЫПОЛНЕНИЯ СВОЙСТВА ТРАНЗИТИВНОСТИ В ФРЕЙМОВЫХ МОДЕЛЯХ, ОПИСЫВАЮЩИХ СВЯЗЬ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ РЕГУЛЯЦИИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

STATISTICAL VERIFICATION OF TRANSITIVITY IN FRAME MODELS DESCRIBING THE ASSOCIATION OF GENETIC REGULATION OF METABOLIC PROCESSES WITH DISEASES

Olga Saik

junior researcher, the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences,

Russia, Novosibirsk

Pavel Demenkov

candidate of Science, researcher, the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences,

Russia, Novosibirsk

Vladimir Ivanisenko

candidate of Science, Head of laboratory of computer proteomics, the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences,

Russia, Novosibirsk

АННОТАЦИЯ

В данной работе проведена проверка транзитивности связей между Promedia, описывающих генетическую регуляцию метаболических процессов. Статистическая оценка значимости различий между средними значениями доли общих заболеваний для реальных фреймовых моделей и такими значениями для псевдослучайных фреймовых моделей оцени­валась по т-критерию Стьюдента. Статистический анализ показал достоверное отличие частот случаев выполнения гипотез, наблюдаемых в фреймовых моделях из базы данных Promedia, от ожидаемых по случайным причинам.

ABSTRACT

In t of frame models from the Promedia database, describing the genetic regulation of metabolic processes, was verified. The statistical significance of the differences between the average value of common diseases for real frame models and such value for pseudo-random frame models was estimated by Student's t-test. Statistical analysis showed a significant difference in the frequencies of true cases of hypotheses, observed in frame mode.

Ключевые слова: фреймовые модели; транзитивность; генети­ческая регуляция; метаболические процессы.

Keywords: frame models; transitivity; genetic regulation; metabolic processes.

Введение:

Фреймовые модели были предложены в работах Марвина Мински для описания психологической модели памяти человека и его сознания [1, с. 3]. Фреймовые модели позволяют описывать сложные объекты в виде набора слотов – особых структур данных. В работе Сайк и др., 2011 и Saik et al., 2014 нами было предложено использовать фреймовые модели для описания связи генетической регуляции метаболических процессов с заболеваниями [2, c. 250; 3, c. 74]. Данные модели представляют собой паттерны в ассоциативных генных сетях, участниками которых являются гены, белки, микроРНК и метаболиты, связанные с заболеваниями.

Свойство транзитивности предполагает выполнение отношения О между объектами А и С, если О выполняется для А и В, а также для В идицины в слеr, Urcuioli, 2018 c. 170; 6, c. 125]. Применительно к изучению связи генетической регуляции метаболических процессов с заболева­ниями свойство транзитивности ранее не обсуждалось.

Целью данной работы была проверка транзитивности отношений между участниками фреймовых моделей генетической регуляции метаболических процессов и заболеваниями.

Материалы и методы:

Для статистической проверки выполнения свойства транзитивности связей заболеваний с участниками фреймовых моделей из базы данных Promedia [2, c. 250], для каждой рассмотренной фреймовой модели была построена псевдослучайная фреймовая модель. Псевдослучайные фреймовые модели строились приписыванием связи между анализируемым участником модели и набором случайно выбранных заболеваний. При этом общее количество связей объекта с заболеванием сохранялось. Затем подсчитывалось количество общих заболеваний для пары объектов в реальной и псевдослучайной фреймовых моделях. В каждой фреймовой модели для анализируемого участника рассчитывалась доля общих заболеваний среди всех заболеваний, ассоциированных с данным участником. Затем для оценки статистической значимости различий среднего значения доли общих заболеваний для реальных фреймовых моделей от такого значения для псевдослучайных фреймовых моделей был использован т-критерий Стьюдента. Данный критерий оценивался с помощью функции stats.ttest_ind пакета scipy, язык программирования Python [7, c. 10]. При вероятности p value<0,01 наблюдать по случайным причинам количество общих заболеваний для пары объектов, свойство транзитивности считалось выполненным.

Результаты и обсуждение:

В данной работе были проверены следующие гипотезы транзи­тивности:

1. Если заболевание З связано с фактором транскрипции ТФ и ТФ связан с ферментом Ф, то З должно быть связано и с Ф. И обратное, если заболевание З связано с ферментом Ф и Ф связан с фактором транскрипции ТФ, то З связано с ТФ.
2. Если заболевание З связано с микроРНК миР и миР связан с ферментом Ф, то З должно быть связано и с Ф. И обратное, если заболевание З связано с ферментом Ф и Ф связан с микроРНК миР, то З связано с миР.
3. Если заболевание З связано с ферментом Ф и Ф связан с метаболитом М, то З должно быть связано и с М. И обратное, если заболевание З связано с метаболитом М и М связан с ферментом Ф, то З связано с Ф.

Статистический анализ показал достоверное отличие частот случаев выполнения гипотез, наблюдаемых в ассоциативных фрей­мовых моделях из базы данных Promedia, от ожидаемых по случайным причинам. Для гипотезы 1 среднее значение доли общих заболеваний было 34.58 % в 844 реальных фреймовых моделях и 5.21 % для псевдослучайных моделей (p-value<10^-148). Обратная гипотеза 1 также показала статистическую значимость отличий: для пары фактор транскрипции-фермент среднее значение доли общих заболеваний в реальных фреймовых моделях составило 20.81 %, а для псевдо­случайных моделей – 3.08 % (p-value<10^-105). На рисунке 1 приведена схема анализа для проверки гипотезы 1 «Если заболевание З связано с фактором транскрипции ТФ и ТФ связан с ферментом Ф, тогда З также связано с Ф».

Рисунок 1. Статистический анализ транзитивности отношений заболеваний с факторами транскрипции и ферментами для проверки гипотезы «Если некое заболевание З связано с фактором транскрипции ТФ и ТФ связан с ферментом Ф, тогда З также связано с Ф»

При проверке гипотезы 2 среднее значение доли общих заболеваний было 1.12 % для связи микроРНК-фермент, рассчитанное на 69852 реальных фреймовых моделях; для псевдослучайных моделей это значение было 0.04 % (p-value<10^-230). При проверке обратной гипотезы 2 среднее значение доли общих заболеваний в реальных фреймовых моделях было 2.77 %, а в псевдослучайных моделях – 1.29 % (p-value < 10^-196).

При проверке гипотезы 3 было показано, что среднее значение доли общих заболеваний при рассмотрении связи фермент-метаболит в 28512 реальных фреймовых моделях было 3.88 %, а для псевдо-случайных моделей составило 0.49 % (p-value < 10^-100). Обратное утверждение в гипотезе 3 также оказалось значимым: 13.26 % общих заболеваний в реальных моделях и 1.29 % в псевдослучайных (p value<10^-94).

Таким образом, была показана статистическая значимость выпол­нения гипотез, описывающих свойство транзитивности отношений объектов в фреймовых моделях с заболеваниями. Свойство транзи­тивности может быть использовано для предсказания кандидатов из числа участников фреймовых моделей генетической регуляции метаболических процессов для дальнейшей экспериментальной проверки их связи с заболеваниями.

Список литературы:

1. Minsky M. A Framework for Representing Knowledge: Patrick Henry Winston / The Psychology of Computer Vision. New York (U.S.A.): McGraw-Hill, 1975. – С. 1-81.
2. Сайк О.В., Мошкин М.П., Балдин М.Н., Грузнов В.М., Козлов В.А., Самороков С.Н., Деменков П.С., Иванисенко В.А., Колчанов Н.А. PROMEDIA–база данных химических соединений, потенциальных био­маркеров заболеваний, имеющих значение для неинвазивной диагностики // Математическая биология и биоинформатика. – 2011. – Т. 6. №. 2. – С. 250-263.
3. Saik O.V., Demenkov P.S., Ivanisenko V.A. Database of frame models of genetic regulation of the metabolic processes associated with diseases // INTERNATIONAL CONFERENCE Mathematical Modeling and High Performance Computing in Bioinformatics, Biomedicine and Biotechnology, MM-HPC-BBB-2014. – Новосибирск, 2014. – С. 74.
4. Fang Y.C., Huang H.C., Chen H.H., Juan H.F. TCMGeneDIT: a database for associated traditional Chinese medicine, gene and disease information using text mining // BMC complementary and alternative medicine. – 2008. – Т. 8. – 1. С. 58-68.
5. Curie‐Cohen M., Usinger W.R., Stone W.H. Transitivity of response in the mixed lymphocyte culture test // HLA. – 1978. – Т. 12. – №. 3. – С. 170-178.
6. Swisher M., Urcuioli P.J. Reflexivity without identity matching training: a first demonstration // Journal of the experimental analysis of behavior. – 2018. – Т. 109. – С. 125-147.
7. Oliphant T.E. Python for scientific computing // Computing in Science & Engineering. – 2007. – Т. 9. №. 3. – С. 10-20.