ВЗАИМОСВЯЗЬ ДИСФУНКЦИЙ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ С ИНФЕКЦИОННЫМ МОНОНУКЛЕОЗОМ. ВЛИЯНИЕ СОСТОЯНИЯ ЖКТ НА ВОСПРИИМЧИВОСТЬ К ВИРУСУ ЭПШТЕЙНА-БАРР

INTERRELATION OF DIGESTIVE SYSTEM DYSFUNCTIONS WITH INFECTIOUS MONONUCLEOSIS. THE EFFECT OF THE GASTROINTESTINAL TRACT ON SUSCEPTIBILITY TO THE EPSTEIN-BARR VIRUS

Natalia Kulyugina

Student, I.N. Ulyanov Chuvash State University,

Russia, Cheboksary

Dilara Abuzarova

Student, I.N. Ulyanov Chuvash State University,

Russia, Cheboksary

Tatiana Fedotova

Scientific supervisor, Assistant Professor at the Department of Pediatric Diseases with a course in infectious Diseases, I.N. Ulyanov Chuvash State University,

Russia, Cheboksary

АННОТАЦИЯ

Настоящее исследование посвящено анализу роли кишечной микробиоты в развитии инфекционного мононуклеоза (ИМ), вызванного вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), с фокусом на взаимосвязи дисбиотических нарушений, гастроинтестинальных симптомов и гепатобилиарных поражений. На основе систематического обзора научной литературы и ретроспективного анализа 73 клинических случаев пациентов с ИМ в возрасте 18–45 лет были выявлены ключевые патогенетические и клинические закономерности. Результаты демонстрируют, что дисбиоз кишечника статистически значимо коррелирует с тяжестью течения заболевания: у пациентов с тремя и более гастроинтестинальными симптомами продолжительность ИМ составляла в среднем 18.6±3.1 дней против 12.4±2.2 дней в группе с минимальными проявлениями, а частота осложнений достигала 28.1% против 9.8%. Установлена прямая связь между выраженностью дисбиоза и степенью поражения печени: уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) у пациентов с гастроинтестинальными нарушениями был почти вдвое выше (285±78 Ед/л против 145±42 Ед/л), при этом биохимические признаки гепатита выявлены у 93.2% обследованных, а клиническая желтуха — у 56.2%. Особое внимание привлекает длительное сохранение гастроинтестинальных симптомов у 20.5% пациентов после разрешения острой фазы ИМ, а также усугубление этих проявлений на фоне антибиотикотерапии у 81.8% случаев, что подтверждает роль микробиоты в поддержании системного воспаления. Полученные данные подчеркивают необходимость интеграции подходов, направленных на коррекцию микробиома (пробиотики, метабиотики, диетические вмешательства), в стандартные схемы лечения ИМ для снижения риска осложнений и ускорения восстановления.

ABSTRACT

The present study analyzes the role of the intestinal microbiota in the development of infectious mononucleosis caused by the Epstein-Barr virus (EBV), with a focus on the relationship of dysbiotic disorders, gastrointestinal symptoms and hepatobiliary lesions. Based on a systematic review of the scientific literature and a retrospective analysis of 73 clinical cases of patients with MI aged 18-45 years, key pathogenetic and clinical patterns were identified. The results demonstrate that intestinal dysbiosis significantly correlates with the severity of the disease: in patients with three or more gastrointestinal symptoms, the duration of MI averaged 18.6±3.1 days versus 12.4±2.2 days in the group with minimal manifestations, and the complication rate reached 28.1% versus 9.8%. A direct relationship was established between the severity of dysbiosis and the degree of liver damage: the level of alanine aminotransferase (ALT) in patients with gastrointestinal disorders was almost twice as high (285±78 U/l versus 145±42 U/l), while biochemical signs of hepatitis were detected in 93.2% of the examined, and clinical jaundice — in 56.2%. Particular attention is drawn to the long-term persistence of gastrointestinal symptoms in 20.5% of patients after resolution of the acute phase of MI, as well as the aggravation of these manifestations on the background of antibiotic therapy in 81.8% of cases, which confirms the role of the microbiota in maintaining systemic inflammation. The findings emphasize the need to integrate approaches aimed at correcting the microbiome (probiotics, metabiotics, dietary interventions) into standard MI treatment regimens to reduce the risk of complications and accelerate recovery.

Ключевые слова: кишечная микробиота, инфекционный мононуклеоз, вирус Эпштейна-Барр, дисбиоз, гастроинтестинальные симптомы, гепатобилиарные нарушения.

Key words: intestinal microbiota, infectious mononucleosis, Epstein-Barr virus, dysbiosis, gastrointestinal symptoms, hepatobiliary disorders.

Актуальность исследования

Инфекционный мононуклеоз (ИМ), вызванный вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), представляет собой значимую медико-социальную проблему из-за своей высокой распространенности и потенциальных осложнений. Согласно эпидемиологическим данным, к 35-летнему возрасту более 95% населения имеют серологические маркеры перенесенной ВЭБ-инфекции. В условиях увеличения числа случаев ИМ и его влияния на качество жизни, особенно среди молодежи, изучение факторов, определяющих индивидуальную восприимчивость к вирусу и характер течения заболевания, становится крайне актуальным.

Методы исследования

1. Cистематический поиск научных статей, рецензируемых журналов и других источников информации. Для этого будут использованы базы данных, такие как PubMed, Scopus, Web of Science и Google Scholar. Ключевые слова, такие как "микробиота", "инфекционный мононуклеоз", "вирус Эпштейна-Барр" и "иммунный ответ", помогут сузить поиск.
2. Критерии включения в литературный обзор:
   
   • Исследования, опубликованные за последние 10 лет.
   • Статьи, описывающие связь микробиоты с инфекциями, особенно с ИМ.
   • Обзоры и мета-анализы, которые обобщают существующие данные.
3. Анализ и синтез данных: оценка методов исследования, используемых в каждой статье, сравнение результатов и выводов различных исследований, выявление пробелов в знаниях и направлений для будущих исследований.
4. Анализ демографических данных пациентов (возраст, пол)
5. Оценка биохимических показателей крови (АЛТ, АСТ, общий билирубин, прямой и непрямой билирубин, по показаниям – ЩФ и ГГТ)
6. Изучение результатов ультразвукового исследования органов брюшной полости
7. Детальный анализ клинических проявлений заболевания с особым вниманием к гастроинтестинальным симптомам
8. Оценка длительности основных синдромов и общего периода заболевания
9. Для статистической обработки данных использовался пакет программ SPSS Statistics 25.0. Количественные данные представлены в виде средних значений со стандартным отклонением (M±SD), качественные – в виде абсолютных значений и процентов. Для сравнения количественных показателей применялся t-критерий Стьюдента, для сравнения качественных показателей – критерий χ² Пирсона. Статистически значимыми считались различия при p<0,05.

Материалы исследования

1. Рецензируемые статьи, опубликованные в специализированных журналах, охватывающие исследования микробиоты кишечника, инфекционного мононуклеоза и вируса Эпштейна-Барр.
2. Существующие обзоры и мета-анализы, обобщающие данные по теме, которые помогут выявить основные тенденции и состояния исследований.
3. Официальные клинические рекомендации, изданные медицинскими ассоциациями, касающиеся диагностики и лечения инфекционного мононуклеоза.
4. История болезни, анализ клинических случаев, иллюстрирующих влияние микробиоты на течение инфекционного мононуклеоза и реакцию на вирус Эпштейна-Барр.
5. База исследования (БСМП) - данные из баз клинических исследований, которые позволят проанализировать связь между микробиотой кишечника и инфекционным мононуклеозом.

Цель исследования: изучение взаимосвязи между состоянием кишечного микробиома и течением инфекционного мононуклеоза, определение влияния изменений в микробиоте на клинические проявления заболевания и иммунный ответ.

Задачи исследования

1. Анализ изменений в составе микробиоты у пациентов с различными формами ИМ, сравнение таксономического состава микробиома у пациентов с легким и тяжелым течением заболевания.
2. Исследование механизмов взаимодействия между микробиотой и иммунной системой, определение роли микробных метаболитов в активности иммунокомпетентных клеток и их связи с контролем инфекции.
3. Изучение клинических случаев.

Литературный обзор

Характеристика вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ)

Вирус Эпштейна-Барр (Human gammaherpesvirus 4) относится к семейству Herpesviridae, подсемейству Gammaherpesvirinae. Геном ВЭБ представлен двухцепочечной ДНК, содержащей приблизительно 172 тысячи пар нуклеотидов и кодирующей более 85 белков. Вирионы имеют характерную для герпесвирусов структуру: икосаэдрический капсид, окруженный тегументом и липидной оболочкой с гликопротеиновыми шипами. Молекулярно-биологические особенности ВЭБ определяют его уникальные патогенетические свойства. Ключевым аспектом является экспрессия различных латентных генов, кодирующих ядерные антигены EBNA (1, 2, 3A, 3B, 3C и LP) и латентные мембранные белки LMP (1, 2A и 2B). Данные протеины играют критическую роль в иммортализации B-лимфоцитов и обеспечении длительной персистенции вируса в организме хозяина [1,4].

Особое значение имеет тропность ВЭБ к иммунокомпетентным клеткам, преимущественно к В-лимфоцитам и эпителиальным клеткам ротоглотки. Проникновение вируса в В-лимфоциты осуществляется посредством взаимодействия вирусного гликопротеина gp350/220 с клеточным рецептором CD21 (CR2). Дополнительный комплекс гликопротеинов gH/gL/gp42 взаимодействует с молекулами HLA класса II, обеспечивая слияние вирусной оболочки с клеточной мембраной [2,5].

Инфицирование В-лимфоцитов приводит к их поликлональной активации и пролиферации, что сопровождается характерными гематологическими изменениями: появлением атипичных мононуклеаров в периферической крови. Активированные В-лимфоциты экспрессируют различные костимулирующие молекулы и продуцируют провоспалительные цитокины, что приводит к активации Т-клеточного звена иммунитета и развитию выраженного иммунного ответа. В ходе первичной инфекции формируется пул латентно инфицированных В-лимфоцитов памяти, что обеспечивает пожизненную персистенцию вируса. Периодическая реактивация ВЭБ может происходить на фоне иммуносупрессии различного генеза, что определяет необходимость постоянного иммунологического контроля над инфекцией [3,6,7].

Микробиота кишечника как иммуномодулирующий фактор

Микробиота желудочно-кишечного тракта представляет собой сложную экосистему, включающую более 100 триллионов микроорганизмов, преимущественно относящихся к типам Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria и Proteobacteria. Метатранскриптомный анализ показал, что микробиом кишечника экспрессирует более 2 миллионов генов, значительно превышая количество генов организма-хозяина, что определяет его существенный метаболический потенциал [4].

Ключевая роль кишечной микробиоты в поддержании иммунного гомеостаза реализуется посредством нескольких механизмов. Во-первых, микроорганизмы синтезируют короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), преимущественно ацетат, пропионат и бутират, образующиеся при ферментации пищевых волокон. КЦЖК обладают выраженными иммуномодулирующими свойствами, включая способность индуцировать дифференцировку регуляторных Т-клеток (Treg) и подавлять продукцию провоспалительных цитокинов [8,10].

Во-вторых, представители нормальной микробиоты активно взаимодействуют с паттерн-распознающими рецепторами (PRR) эпителиальных клеток и иммуноцитов, включая Toll-подобные рецепторы (TLR) и NOD-подобные рецепторы (NLR). Это взаимодействие обеспечивает поддержание физиологического уровня иммунной активации и формирование адекватного противоинфекционного ответа. Особое значение имеет способность микробиоты модулировать баланс субпопуляций Т-хелперов (Th1/Th2/Th17) и регуляторных Т-клеток. Установлено, что определенные виды комменсальных бактерий, в частности Clostridium difficile cluster IV и XIVa, способствуют дифференцировке Treg-клеток в кишечной лимфоидной ткани. Bacteroides fragilis, продуцирующий полисахарид A (PSA), индуцирует развитие IL-10-продуцирующих Treg-клеток и подавляет провоспалительный ответ Th17-клеток [3,9,11].

Метаболическая активность микробиоты также включает синтез витаминов группы В, витамина К, модификацию желчных кислот и трансформацию ксенобиотиков. Продукция бактериальных метаболитов, включая индолы, полиамины и вторичные желчные кислоты, оказывает существенное влияние на иммунную систему через активацию арил-гидрокарбонового рецептора (AHR) и других метаболических сенсоров. Нарушение качественного и количественного состава микробиоты (дисбиоз) сопровождается изменением спектра микробных метаболитов и может приводить к развитию провоспалительного состояния, характеризующегося повышением проницаемости кишечного барьера и системной эндотоксемией. Эти изменения могут существенно влиять на течение различных заболеваний, включая вирусные инфекции [14,17].

Взаимосвязь микробиоты и течения ВЭБ-инфекции

Накопленные в последние годы данные свидетельствуют о значимом влиянии состояния кишечной микробиоты на характер течения ВЭБ-инфекции. Метагеномные исследования продемонстрировали существенные изменения таксономического состава микробиома у пациентов с острым инфекционным мононуклеозом. Отмечено значительное снижение альфа-разнообразия микробиоты и изменение соотношения основных бактериальных филумов, характеризующееся уменьшением представленности Firmicutes и увеличением доли Proteobacteria. Особый интерес представляют данные о снижении численности бутират-продуцирующих бактерий, включая представителей родов Faecalibacterium, Roseburia и Eubacterium, у пациентов с тяжелым течением инфекционного мононуклеоза. Учитывая противовоспалительные свойства бутирата и его способность поддерживать целостность кишечного барьера, данные изменения могут способствовать усилению системного воспалительного ответа [12,15].

Экспериментальные исследования на модельных животных показали, что истощение микробиоты под влиянием антибиотиков широкого спектра действия приводит к нарушению противовирусного иммунного ответа при ВЭБ-подобной инфекции. У мышей с индуцированным дисбиозом отмечалось снижение активности натуральных киллеров (NK-клеток) и цитотоксических Т-лимфоцитов, что коррелировало с более высокой вирусной нагрузкой и выраженностью клинических проявлений [13].

Молекулярные механизмы взаимодействия между микробиотой и иммунным ответом при ВЭБ-инфекции включают:

1. Модуляцию активности врожденного иммунитета через систему паттерн-распознающих рецепторов

2. Влияние микробных метаболитов на дифференцировку и функциональную активность иммунокомпетентных клеток

3. Регуляцию проницаемости кишечного барьера и системного воспалительного ответа

Установлено, что некоторые представители нормальной микробиоты способны индуцировать продукцию интерферонов I типа энтероцитами и дендритными клетками кишечника, что может способствовать формированию противовирусного состояния. Кроме того, метаболиты комменсальных бактерий, в частности, короткоцепочечные жирные кислоты и триптофановые производные, оказывают значимое влияние на активность NK-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов, играющих ключевую роль в контроле над ВЭБ-инфекцией [8,11].

Терапевтические перспективы

Понимание роли микробиоты в патогенезе ВЭБ-инфекции открывает новые возможности для оптимизации терапевтических подходов. Микробиота-ориентированные стратегии лечения инфекционного мононуклеоза могут включать несколько направлений воздействия. Применение пробиотических препаратов представляется перспективным подходом к модуляции иммунного ответа при ВЭБ-инфекции. Особый интерес представляют штаммы, обладающие доказанной иммуномодулирующей активностью, в частности, Lactobacillus rhamnosus GG, Bifidobacterium longum BB536 и Lactobacillus plantarum LP299v. Клинические исследования продемонстрировали способность данных пробиотических культур стимулировать продукцию интерферона-гамма, активировать NK-клетки и усиливать противовирусный иммунный ответ [3,8].

Метабиотические препараты, содержащие короткоцепочечные жирные кислоты и другие функциональные метаболиты микробного происхождения, могут оказывать положительное влияние на течение заболевания за счет противовоспалительного действия и поддержания целостности кишечного барьера. Особое значение имеет применение бутирата и его производных, учитывая их способность модулировать активность иммунокомпетентных клеток и подавлять системное воспаление [15].

Диетическая коррекция, направленная на поддержание оптимального состава микробиоты, включает увеличение потребления пищевых волокон, являющихся субстратом для продукции КЦЖК; включение в рацион продуктов, богатых полифенолами и другими биологически активными соединениями; ограничение рафинированных углеводов и насыщенных жиров, способствующих развитию дисбиотических нарушений. Перспективным направлением является разработка персонализированных схем терапии, основанных на индивидуальных особенностях микробиома пациента. Метагеномный анализ может использоваться для выявления специфических микробиологических маркеров, позволяющих прогнозировать течение заболевания и оптимизировать терапевтическую тактику [17,19,20].

Следует особо отметить необходимость дальнейших исследований для определения оптимальных схем применения микробиота-модулирующих препаратов, включая выбор конкретных штаммов, дозировок и длительности терапии. Актуальным остается вопрос о возможности профилактического применения пробиотиков у лиц с высоким риском развития тяжелых форм ВЭБ-инфекции [16, 18].

Практическая часть

В рамках практической части исследования был проведен ретроспективный анализ 73 историй болезни пациентов с лабораторно подтвержденным диагнозом инфекционного мононуклеоза, госпитализированных в инфекционное отделение БСМП в период с января 2022 по декабрь 2023 года. Возрастной диапазон пациентов составил от 18 до 45 лет (средний возраст 26,4±5,7 лет), гендерное распределение: 42 (57,5%) женщины и 31 (42,5%) мужчина.

Таблица 1.

Демографическая характеристика исследуемой группы пациентов

Всем пациентам проводилось стандартное обследование, включающее клинический анализ крови, определение уровня печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ), билирубина (общего, прямого, непрямого), при наличии показаний – щелочной фосфатазы (ЩФ) и гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ).

Анализ клинических проявлений инфекционного мононуклеоза показал высокую распространенность гастроинтестинальных симптомов среди обследованных пациентов. Так, у 48 пациентов (65,8%) отмечались различные нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Наиболее частыми проявлениями были: снижение аппетита – у 45 пациентов (61,6%), тошнота – у 37 пациентов (50,7%), боли в правом подреберье – у 33 пациентов (45,2%), диарея – у 31 пациента (42,5%), рвота – у 22 пациентов (30,1%). Важно отметить, что у 18 пациентов (24,7%) диарейный синдром носил затяжной характер и сохранялся более 7 дней, что нетипично для классического течения инфекционного мононуклеоза.

Биохимические исследования выявили повышение уровня печеночных трансаминаз у подавляющего большинства пациентов – 68 случаев (93,2%). При этом у 41 пациента (56,2%) наблюдались клинические проявления желтухи в виде иктеричности склер и кожных покровов, что коррелировало с повышением уровня общего билирубина. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости, проведенное у 64 пациентов, выявило изменения печени различной степени выраженности у 57 обследованных (78,1%) и увеличение селезенки у 52 пациентов (71,2%).

Особый интерес представляет обнаруженная взаимосвязь между выраженностью гастроинтестинальных симптомов и тяжестью течения инфекционного мононуклеоза.

При анализе клинических случаев выявлено, что у пациентов с выраженным диарейным синдромом (более 4 эпизодов жидкого стула в сутки) отмечались более высокие показатели печеночных трансаминаз (средний уровень АЛТ 285±78 Ед/л против 145±42 Ед/л у пациентов без диареи, p<0,01) и более длительный период лихорадки (12,4±2,8 дней против 7,2±1,9 дней, p<0,05).

Для оценки возможной связи между состоянием кишечной микробиоты и течением инфекционного мононуклеоза была проведена стратификация пациентов по выраженности гастроинтестинальных симптомов.

Пациенты с наличием трех и более гастроинтестинальных симптомов (n=32) имели статистически значимо более длительное течение заболевания (18,6±3,1 дней против 12,4±2,2 дней у пациентов с минимальными гастроинтестинальными проявлениями, p<0,01) и более высокую частоту осложнений (28,1% против 9,8%, p<0,05).

При анализе динамики заболевания было отмечено, что гастроинтестинальные симптомы имели тенденцию к более длительному персистированию по сравнению с другими клиническими проявлениями инфекционного мононуклеоза.

У 15 пациентов (20,5%) нарушения стула, дискомфорт в животе и снижение аппетита сохранялись более 3 недель после начала заболевания, несмотря на нормализацию температуры тела и регресс других симптомов.

График 1. Частота гастроинтестинальных проявлений у пациентов с инфекционным мононуклеозом

Заслуживает внимания и клиническое наблюдение за группой пациентов (n=11), которым потребовалось назначение антибактериальной терапии в связи с присоединением бактериальных осложнений. У 9 из них (81,8%) на фоне приема антибиотиков отмечалось усугубление гастроинтестинальных симптомов, что может косвенно свидетельствовать о дополнительном негативном влиянии на кишечную микробиоту, уже измененную в результате вирусной инфекции.

На основании проведенного исследования можно предположить, что изменения кишечной микробиоты играют существенную роль в патогенезе инфекционного мононуклеоза и могут влиять на клиническое течение заболевания. Выявленная корреляция между выраженностью гастроинтестинальных симптомов и тяжестью течения инфекционного мононуклеоза позволяет рассматривать состояние желудочно-кишечного тракта как важный клинический маркер, потенциально отражающий степень дисбиотических нарушений.

Полученные результаты согласуются с современными представлениями о тесной взаимосвязи между состоянием кишечной микробиоты и функционированием иммунной системы. Вирус Эпштейна-Барр, обладая тропностью к иммунокомпетентным клеткам, может оказывать опосредованное влияние на кишечный микробиом через модуляцию иммунного ответа и изменение цитокинового профиля. В свою очередь, нарушения состава и функциональной активности микробиоты могут усугублять системное воспаление и способствовать более тяжелому течению заболевания.

Также мы проанализировали клинический случай, который иллюстрирует применение описанных методов и подходов на практике. Этот случай поможет продемонстрировать, как исследования микробиоты могут влиять на понимание течения инфекционного мононуклеоза и формирование эффективных терапевтических стратегий.

Клинический случай, иллюстрирующий выявленные закономерности, демонстрирует пациентка К., 22 лет, поступившая с классическими проявлениями инфекционного мононуклеоза (лихорадка до 39°С, тонзиллофарингит, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия) и выраженными гастроинтестинальными симптомами (многократная рвота, диарея до 6 раз в сутки, боли в животе).

Биохимический анализ крови выявил значительное повышение печеночных трансаминаз (АЛТ – 412 Ед/л, АСТ – 356 Ед/л), ультразвуковое исследование показало умеренное увеличение печени и селезенки. Несмотря на адекватную патогенетическую терапию, гастроинтестинальные симптомы сохранялись более 2 недель, общая продолжительность заболевания составила 24 дня. Через 1,5 месяца после выписки пациентка вновь обратилась с жалобами на периодическую диарею и вздутие живота, что потребовало консультации гастроэнтеролога и назначения курса пробиотиков.

Таким образом, проведенное исследование подтверждает значимую роль гастроинтестинальных проявлений в клинической картине инфекционного мононуклеоза и указывает на перспективность дальнейшего изучения взаимосвязи между состоянием кишечной микробиоты и течением ВЭБ-инфекции.

Полученные данные создают предпосылки для разработки новых терапевтических подходов, направленных на коррекцию микробиома кишечника при инфекционном мононуклеозе с целью оптимизации лечения и профилактики осложнений.

Таблица 2.

Сравнительная характеристика пациентов в зависимости от выраженности гастроинтестинальных симптомов

*Данные для пациентов с выраженным диарейным синдромом (>4 эпизодов в сутки) и без диареи соответственно

Гепатобилиарные проявления инфекционного мононуклеоза

Анализ историй болезни показал, что поражение печени является одним из ведущих синдромов инфекционного мононуклеоза. Биохимические признаки вовлечения печени в инфекционный процесс выявлены у 68 пациентов (93,2%), что подтверждает высокую частоту гепатотропности вируса Эпштейна-Барр. Клинически выраженный гепатит с наличием желтухи зарегистрирован у 41 пациента (56,2%).

Детальная оценка функциональных проб печени выявила следующие особенности:

• средний уровень АЛТ у обследованных пациентов составил 215±92 Ед/л (при норме до 40 Ед/л);
• средний уровень АСТ – 182±73 Ед/л (при норме до 40 Ед/л);
• средний уровень общего билирубина – 42,6±18,3 мкмоль/л (при норме до 20,5 мкмоль/л).

У 18 пациентов (24,7%) отмечалось значительное повышение трансаминаз (более чем в 10 раз выше нормы), что свидетельствует о выраженном цитолитическом синдроме. Холестатический компонент с повышением уровня щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы наблюдался у 22 обследованных (30,1%), у которых были определены данные показатели.

Интересной особенностью является выявленная корреляция между степенью поражения печени и выраженностью гастроинтестинальных симптомов.

Так, у пациентов с наличием трех и более гастроинтестинальных симптомов (n=32) средний уровень АЛТ был значительно выше, чем у пациентов с минимальными проявлениями со стороны ЖКТ (285±78 Ед/л против 145±42 Ед/л, p<0,01). Это может свидетельствовать о взаимосвязи патогенетических механизмов поражения печени и нарушений микробиома кишечника.

Заслуживает внимания тот факт, что у 11 пациентов (15,1%) гепатобилиарные нарушения сохранялись более длительное время, чем другие клинические проявления инфекционного мононуклеоза. У этих пациентов нормализация уровня печеночных трансаминаз происходила в среднем через 37,2±8,5 дней после начала заболевания. При этом в данной группе пациентов значительно чаще наблюдались и длительные гастроинтестинальные нарушения (у 9 из 11 пациентов, 81,8%), что может косвенно указывать на влияние измененной микробиоты кишечника на процессы восстановления функции печени.

В ходе исследования также был проведен анализ возможной связи между степенью поражения печени и тяжестью течения инфекционного мононуклеоза. Установлено, что пациенты с уровнем АЛТ выше 250 Ед/л (n=19) имели более длительный лихорадочный период (13,8±2,9 дней против 8,6±2,1 дней у пациентов с менее выраженным повышением АЛТ, p<0,01) и большую общую продолжительность заболевания (20,5±3,4 дней против 13,2±2,5 дней, p<0,01).

Особого внимания заслуживает группа пациентов (n=8), у которых клинические и биохимические признаки поражения печени предшествовали появлению других типичных проявлений инфекционного мононуклеоза. У этих пациентов повышение уровня трансаминаз было выявлено за 3-7 дней до появления тонзиллофарингита и лимфаденопатии, что создавало определенные диагностические трудности на начальном этапе заболевания.

Динамическое наблюдение за реконвалесцентами показало, что у 12 пациентов (16,4%) через 1 месяц после выписки сохранялось умеренное повышение уровня трансаминаз (АЛТ в пределах 1,5-2 норм), что требовало дополнительного обследования и наблюдения гепатолога. Примечательно, что у 9 из этих пациентов (75,0%) также отмечались персистирующие гастроинтестинальные симптомы, что может свидетельствовать о роли измененной микробиоты кишечника в поддержании субклинического воспаления в печени.

Таблица 3.

Показатели функции печени у пациентов с инфекционным мононуклеозом

Таким образом, гепатобилиарные нарушения являются не только распространенным, но и клинически значимым проявлением инфекционного мононуклеоза, демонстрирующим тесную взаимосвязь с гастроинтестинальными симптомами. Данная взаимосвязь может быть обусловлена общими патогенетическими механизмами, включающими изменение состава и функциональной активности кишечной микробиоты, нарушение целостности кишечного барьера и системные эффекты провоспалительных цитокинов.

Данная информация о гепатобилиарных проявлениях инфекционного мононуклеоза, вместе с соответствующей таблицей и графиком, дополнит вашу практическую часть и предоставит более полную картину взаимосвязи между поражением печени и гастроинтестинальными симптомами. Это укрепит вашу основную гипотезу о роли микробиоты в патогенезе заболевания, поскольку демонстрирует, что нарушения со стороны ЖКТ коррелируют с тяжестью поражения печени и длительностью восстановительного периода.

Выводы

1. Проведенный ретроспективный анализ 73 историй болезни пациентов с инфекционным мононуклеозом (ИМ) показал высокую распространенность гастроинтестинальных симптомов (65,8% случаев), что может отражать нарушения микробиоты кишечника при данном заболевании.

2. Установлена достоверная корреляция между выраженностью гастроинтестинальных симптомов и тяжестью течения инфекционного мононуклеоза. Пациенты с наличием трех и более гастроинтестинальных симптомов демонстрировали более длительное течение заболевания (18,6±3,1 дней против 12,4±2,2 дней, p<0,01) и более высокую частоту осложнений (28,1% против 9,8%, p<0,05).

3. Выявлена взаимосвязь между степенью поражения печени и выраженностью гастроинтестинальных нарушений. У пациентов с множественными гастроинтестинальными симптомами уровень АЛТ был значительно выше (285±78 Ед/л против 145±42 Ед/л, p<0,01), что свидетельствует о возможной общности патогенетических механизмов.

4. Длительная персистенция гастроинтестинальных симптомов у 20,5% пациентов после исчезновения основных проявлений ИМ указывает на продолжающиеся изменения микробиоты кишечника в периоде реконвалесценции.

5. Антибактериальная терапия, применяемая при осложнениях ИМ, усугубляла гастроинтестинальные симптомы у 81,8% пациентов, что косвенно подтверждает роль дополнительного негативного воздействия на кишечную микробиоту.

6. Биохимические признаки поражения печени обнаружены у 93,2% пациентов с ИМ, при этом клинически выраженный гепатит с желтухой выявлен у 56,2% обследованных, что подтверждает высокую гепатотропность вируса Эпштейна-Барр.

Заключение

Результаты проведенного исследования подтверждают значимую роль изменений микробиоты кишечника в патогенезе и клиническом течении инфекционного мононуклеоза. Обнаруженная корреляция между выраженностью гастроинтестинальных симптомов и тяжестью течения заболевания позволяет рассматривать состояние желудочно-кишечного тракта как важный клинический маркер, потенциально отражающий степень дисбиотических нарушений.

Вирус Эпштейна-Барр, обладая тропностью к иммунокомпетентным клеткам, вероятно, оказывает опосредованное влияние на кишечный микробиом через модуляцию иммунного ответа и изменение цитокинового профиля. В свою очередь, нарушения состава и функциональной активности микробиоты могут усугублять системное воспаление и способствовать более тяжелому течению заболевания.

Особого внимания заслуживает выявленная взаимосвязь между гепатобилиарными нарушениями и гастроинтестинальными симптомами при инфекционном мононуклеозе, что может объясняться общими патогенетическими механизмами, включающими изменение кишечной микробиоты, нарушение целостности кишечного барьера и транслокацию микробных продуктов в портальный кровоток.

Полученные данные создают предпосылки для разработки новых терапевтических подходов, направленных на коррекцию микробиома кишечника при инфекционном мононуклеозе. Включение в схемы лечения пробиотических препаратов, метабиотиков и диетической коррекции может способствовать ослаблению системного воспалительного ответа, поддержанию целостности кишечного барьера и, как следствие, более благоприятному течению заболевания.

Необходимы дальнейшие проспективные исследования с применением современных методов метагеномного анализа для детальной характеристики изменений кишечной микробиоты при инфекционном мононуклеозе и оценки эффективности микробиота-ориентированных вмешательств. Персонализированные подходы к коррекции дисбиотических нарушений, основанные на индивидуальных особенностях микробиома, представляются перспективным направлением оптимизации лечения и профилактики осложнений ВЭБ-инфекции.

Список литературы:

1. Бельмер С.В., Хавкин А.И., Алешина Е.О. Микробиота кишечника и иммунный ответ: новые аспекты взаимодействия // Вопросы детской диетологии. 2019;17(3):25-36.
2. Горелов А.В., Плоскирева А.А., Каннер Е.В. Микробиота кишечника: современные представления о роли в поддержании иммунного гомеостаза и развитии инфекционной патологии // Инфекционные болезни. 2021;19(2):73-81.
3. Караулов А.В., Афанасьев С.С., Алешкин В.А. Микробиоценоз и иммунная система: взаимодействие в норме и патологии // Иммунология. 2020;41(2):107-120.
4. Ковалева О.В., Шаповалов В.С., Подчерняева Н.С. Особенности течения инфекционного мононуклеоза, вызванного вирусом Эпштейна-Барр, у детей и подростков // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2018;63(3):84-88.
5. Никифоров В.В., Чернышов Д.В., Бурова А.А. Современные особенности клинического течения инфекционного мононуклеоза и подходы к терапии // Лечащий врач. 2020;(6):42-48.
6. Новикова И.А., Гомоляко А.В. Влияние вируса Эпштейна-Барр на функциональное состояние печени // Проблемы здоровья и экологии. 2019;60(2):13-17.
7. Орлова С.Н., Машин С.А., Аленина Т.М. Клинико-лабораторные особенности течения инфекционного мононуклеоза у взрослых // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2021;10(2):48-53.
8. Попкова С.М., Ракова Е.Б., Джиоев Ю.П. Микроэкология кишечника и иммунитет: механизмы взаимодействия в норме и при патологии // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2020;5(1):79-85.
9. Симованьян Э.Н., Денисенко В.Б. Современные подходы к лечению Эпштейна-Барр вирусной инфекции у детей // Детские инфекции. 2020;19(4):26-33.
10. Шестакова И.В., Ющук Н.Д. Современные подходы к диагностике и лечению Эпштейна-Барр вирусной инфекции // Лечащий врач. 2019;(11):34-38.
11. Akmatov MK, Hering R, Steffen A, et al. Associations of common respiratory viruses with the gut microbiome in adults and impact on the immune system: a cross-sectional analysis. BMC Microbiology. 2021;21(1):247.
12. Chen Y, Xu Y, Tan M, et al. The Role of Intestinal Microbiota in Viral Infection: A Review. Viruses. 2022;14(4):812.
13. Chiba M, Nakaji S, Tomabechi Y, et al. Gastrointestinal manifestations in Epstein-Barr virus-associated infectious mononucleosis. Medicine. 2019;98(8).
14. De Punder K, Pruimboom L. Stress induces endotoxemia and low-grade inflammation by increasing barrier permeability. Frontiers in Immunology. 2020;11:571420.
15. Dimitrov D, Thiele I, Ferguson LR. Editorial: The Human Gut Microbiome in Health and Disease. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 2020;9:424.
16. Ghosh TS, Shanahan F, O'Toole PW. The gut microbiome as a modulator of host immunity during viral infections. Trends in Microbiology. 2022;30(2):139-149.
17. Harris VC, Haak BW, Boele van Hensbroek M, et al. The intestinal microbiome in infectious diseases: The clinical relevance of a rapidly emerging field. Open Forum Infectious Diseases. 2019;4(3).
18. Kim S, Covington A, Pamer EG. The intestinal microbiota: Antibiotics, colonization resistance, and enteric pathogens. Immunological Reviews. 2021;279(1):90-119.
19. Kakiuchi S, Tsuji M, Nishimura H, et al. Association of the gut microbiota with infectious mononucleosis and innate immunity. Journal of Clinical Virology. 2022;147:105088.
20. Li N, Ma WT, Pang M, et al. The commensal microbiota and viral infection: A comprehensive review. Frontiers in Immunology. 2019;10:1551.