ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ТЕЛА МАТКИ ПРИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОМ ЛЕЧЕНИИ

PECULIARITIES OF METABOLIC DISORDERS IN PATIENTS WITH CANCER OF THE BODY OF THE UTERUS IN ANTITUMOR TREATMENT

Marina Ivanenko

сand. biol. Sc., Senior Researcher, Laboratory of Radiation Immunology, SI «Grigoriev Institute for Medical Radiology of National Academy of Medical Sciences of Ukraine»,

Ukraine, Kharkov

АННОТАЦИЯ

Цель работы определить особенности метаболических нарушений при противоопухолевом лечении у больных раком тела матки (РТМ). Обследование проведено 45 больным РТМ перед проведением хирургического лечения, до и после лучевого лечения. У всех пациентов диагноз аденокарцинома подтверждено результатами гистологического исследования и проведено оперативное лечение в объеме экстирпации матки с придатками. Выявлены специфические изменения метаболических расстройств, увеличен индекс массы тела, повышенный уровень триглицеридов, холестерина, инсулина на этапах противоопухолевого лечения у больных РТМ.

ABSTRACT

The aim of the work is to determine the features of metabolic disorders in antitumor treatment in patients with cancer of the uterus (RTM). The examination was carried out by 45 patients with RTM before surgical treatment, before and after radiation treatment. In all patients, the diagnosis of adenocarcinoma was confirmed by histological examination and surgical treatment was performed in the amount of hysterectomy with appendages. Specific changes in metabolic disorders were identified, body mass index, elevated levels of triglycerides, cholesterol, insulin at the stages of antitumor treatment in patients with RTM were increased.

Ключевые слова: рак тела матки; метаболические нарушения; лучевая терапия.

Keywords: cancer of the uterus; metabolic disorders; radiotherapy.

В мире растет уровень заболеваемости раком тела матки, который занимает первое место среди злокачественных новообразований женских половых органов и 7-е место в ряду причин смертности от онкологических заболеваний. В Украине частота РТМ в 2016 году составила 33,4 на 100 тыс. населения [2].

Одними из главных методов терапии онкозаболеваний, в частности рака тела матки, остаются хирургическое и лучевое лечение, сопровождающиеся существенными имунонейроендокринными нарушениями. У значительной части онкологических больных обнаруживают метаболические расстройства, которые, как известно, связаны с повышенным риском развития и прогрессирования онкологического процесса. Реакции организма больных с метаболическими расстройствами на проведение противоопухолевого лечения и течение онкологического заболевания менее изучены. Развитие большинства хронических заболеваний, включая онкологические, тесно связаны с наличием метаболических расстройств. Есть основания полагать, что негативные эффекты метаболических расстройств относительно осложнений и результатов противоопухолевого лечения могут быть вызваны как непосредственно метаболическими расстройствами, так и тесно связанными с ними иммунными нарушениями. Вызванное метаболическими расстройствами повышение медиаторов воспаления может опосредовать негативное влияние метаболических нарушений по осложнению противоопухолевого лечения и течения заболевания. Есть обоснованные доказательства связи метаболических расстройств с повышенным риском развития рака тела матки [1]. В ряде исследований отмечено повышенный риск рецидивирования [11] и возникновения других первичных опухолей при наличии метаболических расстройств у больных раком тела матки [8]. Учитывая тесную связь метаболических, иммунных и нейроэндокринных расстройств, комплексное изучение этих нарушений и их взаимодействия поможет определить надежные предикторы, связанные с развитием осложнений хирургического и лучевого лечения.

Цель. Определить особенности метаболических нарушений при противоопухолевом лечение у больных раком тела матки.

Методы. Клинико-лабораторные исследования проведены 45 больным РТМ перед проведением хирургического лечения, до и после лучевого лечения. Обследовано больных РТМ I-II стадий (T1а-bN0M0-T2a-bN0M0) в возрасте 45-75 лет. У всех пациентов диагноз аденокарцинома подтверждено результатами гистологического исследования и проведено оперативное лечение в объеме экстирпации матки с придатками. Для исследования уровня кортизола в сыворотке крови использовали набор реагентов для иммуноферментного определения кортизола «стероид-ИФА-кортизол-01» (Россия, «Алкор Био»). Уровень инсулина в сыворотке крови определяли с помощью набора реагентов для иммуноферментного определения «DRG Insulin ELISA (EIA-2935)» (Германия, «DRG Instruments GmbH»). Индекс инсулинорезистентности (ИР) (индекс НОМА) рассчитывали по формуле:

НОМА = ,

где:

– глюкоза крови натощак, ммоль/л;

–  инсулин крови натощак, мкMO/мл;  НОМА,  усл. ед.

Индекс НОМА более чем 2,77 усл. Ед. расценивали как наличие инсулинорезистентности. Уровень лептина определяли с помощью набора реагентов для иммуноферментного анализа «Leptin Sandwich Elisa» (Германия, «DRG Instruments GmbH»). Анализ уровней С-реактивного белка, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в сыворотке крови проводили на автоматическом биохимическом анализаторе «RESPONS 910» (Германия). Полученные результаты обрабатывались с помощью пакета программ STATISTICA 6.0. Все исследования проводились с письменного согласия пациенток под контролем комитета по биоэтике.

Результаты. Для выяснения особенностей метаболических расстройств при комбинированном противоопухолевом лечении больные РТМ были распределены на 3 группы. Онкологическим больным было проведено антропометрическое обследования и на основании полученных данных рассчитаны индекс массы тела (табл. 1). По индексу массы тела (ИМТ) больные были разделены на группы. Больные с нормальным весом (ИМТ = 20,0-24,9 кг/м²) составили контрольную группу (К); больные с ожирением I степени (ИМТ = 25,0-34,9 кг/м²) - I группу, больные с ожирением II (ИMT = 35,0-39,9 кг/м²) и III (ИMT> 40 кг/м²) степени, соответственно, II и III группу (табл.2-5).

Таблица 1.

Основные характеристики исследуемых групп больных раком тела матки

У больных раком тела матки нормальный вес имели 18% больных, ожирение I степени констатировали у 39% больных, II - у 18% и III степени у 25% больных.

Повышенный индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR> 2,77 усл. ед.) выявлено у 60% больных РТМ. В ответ на увеличение массы тела растет секреторная активность инсулярного аппарата поджелудочной железы. Чем выше степень ожирения, тем больше инсулина в крови пациентов с ожирением [3, 9].

Оценка липидного профиля показала, что в контрольной группе уровни ТГ, ЛПНП, ЛПВП, холестерина и коэффициент атерогенности находились в пределах нормы. У больных I и II групп несколько выше нормы были уровни общего холестерина (> 5,5 ммоль / л) и ЛПНП (> 3,4 ммоль / л). У больных III группы выше нормы были уровни общего холестерина, ТГ, ЛПНП.

Таблица 2.

Метаболические показатели больных раком тела матки контрольной группы на этапах лечения

Примечание. * - показатели на I и II этапах достоверно различные.

Таблица 3.

Метаболические показатели больных раком тела матки I группы на этапах лечения

Медиана коэффициента атерогенности тоже превышала норму и равна 3,5 усл. ед. у больных этой группы. В целом повышенный уровень триглицеридов имели 50% больных, а повышенное содержание холестерина наблюдалось у 63% больных.

После хирургического лечения медиана коэффициента атерогенности (КА) росла во всех исследованных группах больных. Достоверными эти изменения были в контрольной группе и II группе больных. После лучевого лечения КА уменьшался,  и показатели липидного профиля во всех группах приближались к исходным.

Таблица 4.

Метаболические показатели больных раком тела матки II I группы на этапах лечения

Примечание 1. * - показатели на I и II этапах достоверно различные.

Примечание 2. X - показатели на I и III этапах достоверно различные.

Таблица 5.

Метаболические показатели больных раком тела матки III группы на этапах лечения

Примечание 1. * - показатели на I и II этапах достоверно различные.

Примечание 2. X - показатели на I и III этапах достоверно различные.

Уровень лептина у больных РТМ был низким у больных контрольной группы. Более высокие уровни лептина регистрировали у больных III группы. Такая гиперлептинемия играет роль компенсаторного механизма, поскольку лептин способствует тормозному действию инсулина на глюконеогенез в печени, усиливая активность фосфоенолпируваткарбоксикиназы, подавляя фосфорилирования тирозина - субстрата инсулинового рецептора в мышечной ткани и стимулированный инсулином транспорт глюкозы в жировой ткани [6]. Исследования последних лет предполагают роль лептина / дисрегуляции рецептора лептина в развитии онкологических заболеваний, включая рак тела матки, главным образом из JAK / STAT сигнальный путь, который модулирует, ERK1 / 2 сигнальную передачу, экспрессию антиапоптотичного белков (таких как XIAP), системное воспаление (ФНО-a, IL6) и экспрессию ангиогенных факторов и гипоксия-индуцибельной фактор-1a [10]. Сообщают также о привлечении гормона к развитию резистентности до химиотерапевтического лечения [4]. Анализ медиаторов воспаления обнаружил более высокие уровни С-реактивного белка (СРБ) у больных РТМ с метаболическими нарушениями до лечения (табл. 6). Уровни белка существенно росли после хирургического лечения у больных всех групп. Обнаруженный нами повышенный уровень СРБ у лиц с избыточной массой тела является признаком активации системного воспаления, носящего умеренный характер [5,7]. После лучевого лечения уровни белка в группах были сопоставимы с зарегистрированными до лечения. Корреляционный анализ выявил положительную корреляционную связь СРБ и уровня инсулина у больных РТМ (R = 0,619; p = 0,0000001). Положительные корреляционные связи у больных РТМ установлено также между уровнями СРБ и весом и ИМТ (R = 0,427; p = 0,00066 и R = 0,379; p = 0,0028 соответственно). Так, что у больных с выраженными метаболическими нарушениями, происходят системные изменения, которые способствуют развитию и прогрессированию онкологического заболевания, а также развития резистентности к противоопухолевому лечению.

Таблица 6.

Уровни С-реактивного белка у больных РТМ на этапах противоопухолевого лечения, пг / мл

Примечание 1.* - показатели на I и II этапах достоверно различные.

Примечание 2.^X - разница достоверна по сравнению с показателями группы контроля.

Выводы

1. После хирургического лечения во всех группах больных индекс атерогенности увеличивался и оставался повышенным после завершения лучевого лечения.

2. У большинства больных РТМ имеющиеся метаболические расстройства: увеличенный ИМТ выявлено у 73% больных РТМ, повышенный уровень триглицеридов имели 50% больных РТМ, повышение содержания холестерина наблюдалось у 63% больных РТМ, инсулинорезистентность зарегистрировано у 60% больных РТМ.

3. Уровни С-реактивного белка существенно росли после хирургического лечения у больных всех групп. После лучевого лечения уровни белка в группах были сопоставимы с зарегистрированными к лечению.

Список литературы:

1. Лактионов К. П. Метаболический синдром и рак органов репродуктивной системы (обзор литературы) / К. П. Лактионов, Л. О. Николаенко, А. И. Беришвили // Опухоли женской репродуктивной системы. – 2014. – № 2. – С. 56–58.
2. Федоренко С. П. Рак в Украине, 2016-2017. Заболеваемость, смертность, показатели деятельности онкологической службы / С. П. Федоренко, Ю. И. Михайлович, Л. А. Гулак и др. // Бюллетень национального канцер-реестра Украины.– К., 2018. – № 19. – 136 с.
3. Barazzoni R. Relationships between desacylated and acylated ghrelin and insulin sensitivity in the metabolic syndrome / R. Barazzoni, M. Zanetti, C. Ferreira, et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2007. – Vol. 92, № 10. – Р. 3935–3940.
4. Candelaria P. V. Leptin signaling and cancer chemoresistance: Perspectives /P. V. Candelaria, A. Rampoldi, A.Harbuzariu, R. R. Gonzalez-Perez // – 2017. Vol. 8, № 2. – Р. 106–119.
5. Castro A. M. Low-grade inflammation and its relation to obesity and chronic degenerative diseases // A. M. Castro, L. E. Macedo-de la Concha, C. A. Pantoja-Meléndez // Rev. Méd. Hos. Gen. Méx. – 2017. Vol. 80, № 2. – Р. 101–105.
6. Dutta D. Leptin and cancer: Pathogenesis and modulation / D. Dutta, S. Ghosh, K. Pandit et al. // Indian J. Endocrinol. Metab. – 2012. Vol. 16 (Suppl 3). – Р. S596–S600.
7. Fraenkel P. G. Anemia of Inflammation: A Review / P. G. Fraenkel // Med. Clin. North. Am. – 2017. Vol. 101, № 2. – Р. 285–296.
8. Mahdi H. The impact of obesity on the 30-day morbidity and mortality after surgery for endometrial cancer / H. Mahdi, A. M. Jernigan, Q. Aljebori // J. Minim. Invasive Gynecol. – 2015. Vol. 22, № 1. – Р. 94–102.
9. Purnell J. Q. Ghrelin levels correlate with insulin levels, insulin resistance, and high-density lipoprotein cholesterol, but not with gender, menopausal status, or cortisol levels in humans / J. Q. Purnell, D.S. Weigle, P. Breen et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2003. Vol. 88, № 12 – Р. 5747–5752.
10. Saxena N. K. Multifaceted leptin network: the molecular connection between obesity andbreast cancer / N. K. Saxena, D. Sharma //J Mammary Gland Biol Neoplasia. – 2013. Vol. 18, № 3–4. – Р. 309-20.
11. Trabert B. Metabolic syndrome and risk of endometrial cancer in the united states: a study in the SEER-medicare linked database / B. Trabert, N. Wentzensen, A. S. Felix et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. – 2015. Vol. 24, № 1. – Р. 261–267.