СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБЭТИОЛОГИИ, МЕТОДАХ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА (ОБЗОР)

MODERN VIEWS OF ETIOLOGY, METHODS OF DIAGNOSIS AND TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE (OVERVIEW)

Olga Chernisheva

student of general medicine faculty A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Russia, Moscow

Anastasia Abramova

PhD., Senior lecturer of the department of normal physiology and medical physics A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Russia, Moscow

Anatoliy Pleten

Dr.Sci.Biol., Professor of the Department of biological chemistry A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Russia, Moscow

АННОТАЦИЯ

Описаны современные представления о болезни Альцгеймера. Дана характеристика этиологии и патогенеза заболевания. Проанализированы современные методы лечения и даны рекомендации по профилактике данного заболевания.

ABSTRACT

The overview describes the current understanding of Alzheimer's disease and presents the characteristic of the pathogenesis of the disease and the reasons for its occurrence. Modern methods of treatment are analyzed and recommendations for prevention of the disease are given.

Ключевые слова: деменция, гипертония, сахарный диабет, амилоидоз, фолдинг, олигомеры, амилоидный белок-предшественник, пресенилин-1, пресенилин-2, аполипопротеин Е.

Keywords: dementia, hypertension, diabetes, amyloidosis, folding, oligomers, аmyloid precursor protein, рresenilin-1, рresenilin-2, apolipoprotein E.

Введение

Болезнь Альцгеймера (БА) – нейродегенеративное заболевание, клинически характеризующееся прогрессирующими когнитивными нарушениями, психологическими изменениями, двигательными расстройствами. В настоящее время БА является одной из наиболее распространенных причин старческой деменции (от 49% до 68% в зависимости от возрастной группы) [1]. Смертность от болезни Альцгеймера также стремительно увеличивается. В 2010 году мировой показатель смертности от БА занимал восьмое место, в 2016 – пятое.

Клинически различают два типа болезни Альцгеймера:

1. Пресенильная деменция альцгеймеровского типа. Первые симптомы проявляются в возрасте от 40 до 55 - 65 лет. Наблюдаются прогрессивные когнитивные нарушения. Дальнейшее развитие заболевания характеризуется двигательными расстройствами, дезориентацией.
2. Сенильная деменция альцгеймеровского типа. Данный тип заболевания характеризуется проявлениями симптомов в возрасте старше 65 лет. Первоначальные когнитивные нарушения малозаметны, и, как правило, списываются окружающими на возрастные изменения. Снижение интеллектуальных способностей постепенно прогрессирует, возникают психологические изменения. При последующем развитии болезни проявляется амнестическая деменция [2, 3].

Этиология

Однозначных представлений о причинах возникновения болезни Альцгеймера не существует. Выделяют наследственные и спорадические формы заболевания. В настоящее время отмечены следующие факторы, оказывающие влияние на возникновение и прогрессирование нейродегенеративного процесса: артериальная гипертензия магистральных артерий головы, атеросклероз, сахарный диабет, гиподинамия, генетическая предрасположенность, низкая умственная активность [1]. Также нельзя исключить влияния гиподинамии на развитие БА, что обусловлено возможным развитием артериальной гипертензии, атеросклероза, ишемической болезни сердца и других заболеваний. Среди перечисленных патологий особое значение при БА имеют сахарный диабет, артериальная гипертензия и атеросклероз, которые, в свою очередь влияют на протекание нейродегенеративного процесса.

Влияние сахарного диабета на развитие нейродегенеративного процесса

При сахарном диабете концентрация глюкозы в крови увеличивается. В результате наблюдается увеличение уровня гликирования белков (неферментативного гликозилирования). В ходе реакции гликирования происходит связывание глюкозы со свободными аминогруппами белковой молекулы, В результате неферментативного гликозилирования возможно изменение заряда белковой молекулы, нарушение конформации белка или блокирование активного центра. Как следствие, происходит нарушение функций белка. В частности, при гликировании гемоглобина снижается уровень доставки кислорода к тканям. Поскольку головной мозг крайне чувствителен к гипоксии, увеличение количества гликированного гемоглобина приводит к развитию нейродегенеративного процесса. Также происходит неферментативное гликозилирование тромбоцитов. В результате этого процесса происходит усиление агрегации тромбоцитов и, как следствие, образование тромбов. В свою очередь, при тромбозе сосудов головного мозга наблюдается ишемический инсульт, что приводит к развитию постинсультной деменции и прогрессированию уже возникшего нейродегенеративного процесса. Также, при сахарном диабете нарушается синтез коллагена, в результате чего развивается повреждение сосудистой стенки. Как следствие, развиваются нарушения кровоснабжения, что способствует возникновению и прогрессированию нейродегенеративного процесса (в случае нарушения кровоснабжения головного мозга).

Влияние артериальной гипертензии на развитие деменции

Артериальная гипертензия – устойчивое повышение артериального давления. В результате развития артериальной гипертензии возможно возникновение структурных и функциональных изменений сосудов. Повышение систолического артериального давления повышает риск развития нарушений мозгового кровообращения, что способствует возникновению постинсультной деменции, а также прогрессированию нейродегенеративных процессов при болезни Альцгеймера. Помимо этого, артериальная гипертензия способствует развитию атипичной формы БА (сочетание сосудистой и альцгеймеровской деменций). При артериальной гипертензии возникают структурные и функциональные нарушения внутримозговых сосудов. Подобного рода нарушения являются одной из основных причин развития сосудистой деменции, которая, в свою очередь, обуславливает прогрессирование нейродегенеративного процесса, характерного для Альцгеймеровской деменции [4]. На основании проведенных в последние годы исследований, можно сделать вывод о том, что артериальная гипертензия способствует возникновению сосудистой и постинсультной деменций. Но при болезни Альцгеймера артериальная гипертензия является фактором, усугубляющим уже имеющийся нейродегенеративный процесс.

Влияние атеросклероза на развитие болезни Альцгеймера

Атеросклероз – хроническое заболевание артерий эластического и мышечно-эластического типа, для которого характерно формирование одиночных и множественных липидных (в основном холестериновых) отложений под эндотелием сосуда. В дальнейшем во внутренней оболочке сосуда происходит разрастание соединительной ткани, развивается кальциноз сосудистой стенки, что приводит к сужению просвета артерии вплоть до полной облитерации. В результате чего развивается недостаточность или нарушение кровоснабжения органа, питаемого пораженной артерией. Также к нарушению кровоснабжения органа приводит острая закупорка просвета сосуда образовавшимся тромбом, либо содержимым распавшейся холестериновой бляшки. Соответственно, при атеросклерозе мозговых артерий нарушается кровоснабжение головного мозга, что способствует развитию и прогрессированию дегенерации нейронов. Таким образом, при болезни Альцгеймера нарушения кровоснабжения головного мозга, связанные с атеросклерозом, способствуют прогрессированию уже возникшей гибели нейронов. Более значимым представляется одинаковая генетическая причина развития, как атеросклероза, так и спорадических форм БА. Соответственно, наличие атеросклероза может быть причиной возникновения нейродегенеративного процесса и дальнейшего его прогрессирования.

Генетические причины развития болезни Альцгеймера

Генетическое наследование болезни происходит по аутосомно-доминантному типу [1]. Характеризуется ранним проявлением симптомов (40 - 60 лет), стремительным прогрессированием. Наследственные формы заболевания связывают с мутациями в генах белка амилоидного предшественника (АPР); пресенилина-1; пресенилина-2. При мутации в гене АРР происходит изменение первичной структуры белка. Как следствие, усиливается образование А–β-42 в результате протеолиза. Пресенилин–1 и пресенилин-2 являются кофакторами ɤ-секретазы, входят в состав ионных каналов клеточной мембраны. Мутации в их генах способствуют образованию А–β-42 из АРР; увеличению поступления Са²⁺ внутрь клетки.

Спорадические формы БА связаны с геном апoлипoпрoтеина Е (АроЕ). Среди пациентов с болезнью Альцгеймера преобладает аллель E – 4. АроE - 4 связывается с β - амилоидом. В результате изменяется плотность сенильной бляшки и общее количество бляшек в паренхиме мозга. Помимо этого АроE – 4 нарушает дендритную и синаптическую регенерацию, тем самым ускоряет процессы дегенерации [1, 3]. Важную роль играет гетеро - или гомозиготное носительство четвертой аллели данного гена (ApoE 4) [3]. В частности, возраст, когда появляются первые симптомы БА, а также плотность сенильных бляшек зависят от гомо - или гетерозиготного состояния по четвертому аллелю гена АроЕ. В настоящее время генетическая предрасположенность к БА считается основным этиологическим фактором развития заболевания.

Патогенез

Однозначных представлений о механизмах развития болезни Альцгеймера в настоящее время не существует. Наиболее распространенной является «амилоидная гипотеза». Согласно этой гипотезе отправной точкой для развития БА является нарушение метаболизма предшественника амилоидного белка (АРР), вызывающее амилоидоз. Амилоидный белок-предшественник подвергается трем видам протеолиза с помощью α, β и ɤ-секретаз. Около 90% АРР расщепляется α-секретазой, что не вызывает патологических изменений. Оставшееся количество АРР расщепляется с помощью двух других видов секретаз либо до пептида А–β-40, либо до пептида А–β-42. Пептид А–β-40 также не вызывает патологий. В свою очередь, пептид А–β-42 агрегирует с образованием нерастворимого β–амилоида [1]. Существует множество болезней, возникающих в результате агрегации внутриклеточных белков. Это приводит к нарушению локализации белков и изменению формы клеток. Известны амилоидозы, при которых в различных тканях и органах накапливаются агрегаты амилоидных белков (легких цепей иммуноглобулинов, амилоидного протеина, трансстиретина и др.). Возможно, инициировать агрегацию способны различные воздействия, и прежде всего окислительный и тепловой стрессы [5].

Взаимосвязь нарушения фолдинга белков и развития болезни Альцгеймера

Фолдинг белков – процесс преобразования полипептида в нативную пространственную структуру на стадии посттрансляции. В ходе этого процесса белок принимает единственную верную конформацию. Как правило, при формировании нативной структуры происходит сближение удаленных остатков аминокислот полипептидной цепи. Гидрофобные радикалы занимают центральную часть глобулы, гидрофильные располагаются на поверхности. В результате образуется молекула белка, обладающая наивысшей биологической активностью. Формирование нативной структуры белка зависит от воздействия внешних факторов, в частности от температуры. Кроме того, в процессе фолдинга олигомерные белки могут приобретать нестабильные промежуточные формы, что приводит к агрегации белковых молекул. Защиту от возможных в ходе фолдинга нарушений осуществляют шапероны (белки теплового шока (БТШ), heatshock protein (НSP)). БТШ осуществляют защиту формирующейся на рибосоме полипептидной цепи от воздействия повреждающих факторов, доставляют полипептид к олигомерным комплексам, состоящим из четырнадцати молекул шаперонов-60. В полости такого комплекса происходит АТФ-зависимое формирование энергетически более выгодной нативной конформации белка. Особенностью шаперонов является высокое сродство к гидрофобным радикалам аминокислот. За счет этого свойства шапероны препятствуют денатурации белков, а также способствуют ренатурации, т.е. возвращению белка в нативную конформацию. Таким образом, при нарушении фолдинга возможен переход некоторых белков в плохо растворимые и склонные к агрегации состояния, что приводит к образованию фибриллярных отложений, амилоидных форм белка, «сенильных бляшек» в паренхиме мозга. При болезни Альцгеймера для амилоидов характерно наличие большого числа α-спиральных участков, вторичной β-складчатой структуры (по сравнению с нормальным аналогом). Образующиеся при этом нерастворимые фибриллы повышают устойчивость амилоида к воздействию протеолитических ферментов.

Последствия образования амилоидных бляшек в паренхиме мозга

Отложения амилоидных бляшек в паренхиме мозга вызывают гибель прилежащих нейронов. Существует несколько факторов, которые, как считается, влияют на этот процесс. При скоплении β-амилоида около нейронов происходит открытие кальциевых каналов. В результате чего повышается внутриклеточное содержание ионов Ca²⁺ в нейроне. Как следствие, усиливается выброс возбуждающих медиаторов, повышается митохондриальная проницаемость, активируются внутриклеточные ферменты [1]. Также отложение сенильных бляшек способствует развитию свободнорадикального окисления мембран нейронов [6]. Предполагается, что избыточное поступление ионов кальция в клетку и свободнорадикальное окисление инициирует экспрессию генов-индукторов апоптоза [7]. Возможно и прямое токсическое воздействие амилоида на клетки микроглии. Экспериментально было показано, что при длительном воздействии амилоида происходит активация макрофагов микроглии, что приводит к деструкции нейронов [1, 8]. Согласно экспериментальным данным, на скорость отложения амилоидного белка в тканях оказывают влияние не только генетические факторы, но и гормональный фон. Так, снижение уровня эстрогена усиливает формирование сенильных бляшек в мозге [9]. Эти данные подтверждают предположение о том, что БА не является исключительно генетически обусловленным заболеванием.

Способы диагностики болезни Альцгеймера

Для диагностики болезни Альцгеймера используются следующие критерии МКБ-10 (международная классификация болезней десятого пересмотра) и DSM-IV (Diagnosticand Statistical Manual of mental disorders IV):

1. непрерывно прогрессирующее ослабление памяти;
2. прогрессирующее снижение уровня интеллектуальных способностей;
3. нарушение социального поведения (раздражительность, апатия);
4. нарушение высших кортикальных функций (афазия, апраксия);
5. продолжительность симптомов не менее шести месяцев;
6. наличие случаев деменции в семейном анамнезе;
7. отсутствие других заболеваний, способных вызвать нейродегенеративный процесс, т.е. фактически, диагноз болезни Альцгеймера является диагнозом исключения.

Перечисленные критерии делают возможной диагностику БА только на поздних стадиях заболевания. Однако с момента начала патологического процесса до проявления первых признаков болезни Альцгеймера проходит, как правило, от десяти до пятнадцати лет. Соответственно, более актуальным является применение методов диагностики БА на ранних этапах развития.

Применение методов нейровизуализации для диагностики болезни Альцгеймера

По мере прогрессирования БА, при появлении первичных когнитивных нарушений, происходит церебральная атрофия. При проведении компьютерной (KТ) или магнитно-резонансной томографии (MРТ) это проявляется как увеличение желудочков и борозд головного мозга, уменьшение объема медиальных отделов височных долей, энторинальной коры, гиппокампа. Для диагностики на более ранних стадиях развития БА большее значение имеют методы функциональной нейровизуализации. Также функциональные методы применяются для отличия БА от других видов деменции. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) используется для оценки местного мозгового кровотока. При БА наблюдается снижение гемоперфузии в теменно-височной области. В то же время, при лобно-височной деменции наблюдается снижение перфузии в лобных долях, а при деменции с тельцами Леви - в затылочных долях, что отличает их от БА. Таким образом, применение ОФЭКТ повышает точность клинической диагностики БА, и позволяет отличить ее от других нейродегенеративных заболеваний [1]. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) позволяет определить функциональное состояние различных участков головного мозга. С помощью ПЭТ возможно определить отложение амилоидного белка в паренхиме мозга, гипоактивность различных участков мозга, отложение τ-протеина. На основании вышеизложенного можно сделать вывод о том, что ПЭТ является специфичным методом диагностики БА на ранних стадиях развития. Дальнейшее применение ПЭТ в клинической практике представляется весьма перспективным.

Диагностика болезни Альцгеймера с помощью определения биомаркеров в цереброспинальной жидкости

Для диагностики БА на доклинических и на ранних клинических стадиях развития используется также определение биомаркеров в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Для БА биомаркерами являются β-амилоид и τ-протеин. В норме β-амилоид может присутствовать в ЦСЖ. При развитии БА происходит накопление β-амилоида в паренхиме головного мозга, как следствие, снижается его концентрация в ЦСЖ. Изменения уровня β-амилоида сочетается с повышением концентрации τ-протеина и появлением его специфической формы – гиперфосфорилированного τ-протеина. Таким образом, БА может быть диагностирована при снижении уровня амилоидного белка и одновременном повышении уровня τ-протеина в ЦСЖ в сочетании с появлением гиперфосфорилированных форм τ-протеина [1, 2].

Обнаружение β-амилоида в плазме крови при болезни Альцгеймера

Одним из наиболее ранних признаков развития БА является отложение в паренхиме мозга β - амилоида. В настоящее время для обнаружения данного биомаркера используются ПЭТ и анализ цереброспинальной жидкости. За последний год был разработан альтернативный способ определения отложений β – амилоида по анализу крови. Предыдущие попытки выявить β-амилоид в плазме крови с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) оставались безуспешным. В исследовании использовался модифицированный метод иммунопреципитации с последующей MALDI-TOF масс - спектрометрией. В ходе иммунопреципитации использовалось моноклональное антитело 6Е10, связанное с Dynabead M-270 Epoxy (сферические полимеры, способные адсорбироваться на молекулах). При присоединении Dynabead M-270 Epoxy к антителу происходит ковалентное связывание аминогрупп и сульфгидрильных групп, что облегчает дальнейшее присоединение к исследуемому протеину антител. Дальнейшая иммунопреципитация проводилась в два этапа и была направлена на улучшение регистрации количества связанного β – амилоида. Для этого использовался стабильный изотопный маркер (stable isotope labeled, SIL) Aβ _1-38 белка (для регистрации специфической связи между антителом и β – амилоидом). Результаты проведенной масс–спектрометрии совпадали с данными диагностических тестов, проведенных на предварительном этапе исследования [10].

Способы профилактики и лечения болезни Альцгеймера

Для предотвращения развития деменции альцгеймеровского типа целесообразно применять меры профилактики основных факторов риска. Соответственно, необходим высокий уровень физической активности, как профилактика гиподинамии. Также необходимо повышение уровня когнитивной нагрузки. Особое внимание следует уделить профилактике артериальной гипертензии. В настоящее время показано, что адекватная гипотензивная терапия способствует замедлению развития деменции. На основе полученныхв ходе последних исследований результатов можно сделать вывод о том, что гипотензивная терапия у пациентов с артериальной гипертензией уменьшает частоту возникновения деменции [4].

Способы лечения болезни Альцгеймера

Основными направлениями при лечении болезни Альцгеймера являются компенсаторная терапия, а также психологическая коррекция и уход за больными. Компенсаторная терапия направлена на восполнение нейротрансмиттерного дефицита в различных медиаторных системах. Наибольший положительный эффект этого способа лечения наблюдается на стадии легких и умеренных когнитивных нарушений.

Применение фармацевтических препаратов

В настоящее время фармакотерапия при БА включает два основных класса препаратов: ингибиторы ацетилхолинэстеразы (ИАХЭ) и антагонисты NMDA (N-метил-D-аспартат)-рецепторов. В ходе исследований было установлено, что холинергическая система играет большую роль в когнитивных процессах. Вещества, вызывающие блокирование мускариновых рецепторов, приводят к нарушению приобретения новых навыков и ухудшают выполнение уже приобретенных. В настоящее время для лечения БА применяют три основных препарата ИАХЭ: галантамин (обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы, агонист никотиновых рецепторов), ривастигмин (ингибитор бутирил-холинэстеразы и ацетил-холинэстеразы), донепезил (обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы). При приеме ИАХЭ когнитивные нарушения становятся менее выраженными. Эффективность препаратов отличается на разных стадиях заболевания. При наличии легких и умеренных когнитивных нарушений все три препарата обладают одинаково высокой эффективностью. При тяжелых формах деменции доказана эффективность донепезила [11]. Терапевтический эффект ИАХЭ зависят от дозы применяемого препарата. Однако в результате длительного применения больших доз ИАХЭ наблюдаются побочные эффекты, которые проявляются в желудочно-кишечных расстройствах и мышечных судорогах. Побочные эффекты проходят при отмене препарата или при снижении применяемой дозы, что приводит к снижению эффективности лечения [2]. Однако при БА нейрофибриллярные сплетения обнаруживаются не только в холинергических нейронах, но и в нейронах, высвобождающих другие нейромедиаторы (норадреналин, серотонин, дофамин, ГАМК, глутамат и др.). Поэтому попытки облегчить когнитивные нарушения исключительно воздействием на холинергические нейроны оказывают лишь частичный эффект.

Значительно увеличило возможности терапии при деменции применение селективных блокаторов NMDA-глутаматных рецепторов, в частности, мемантина (акатинолмемантин). Увеличение активности глутаматергической системы приводит к нарушению распознавания значимого импульса. Как следствие, появляются нарушения внимания и ухудшение запоминания. Повышение уровня фонового шума вызывается активизацией постсинаптических рецепторов экзогенной стимуляцией. Соответственно, применение селективных блокаторов NMDA-глутаматных рецепторов снижает уровень фонового шума, способствует распознаванию значимого импульса. Также в настоящее время показано, что мемантин способен предотвращать эксайтотоксическое воздействие и токсический эффект β-амилоида на холинергические нейроны, а также уменьшать уровень аномального фосфорилирования τ-протеина и образования нейрофибриллярных клубочков [11]. При выборе препарата для лечения пациентов с БА большое внимание уделяется влиянию лекарственных средств на психику. В ряде исследований было показано, что применение селективных блокаторов NMDA-глутаматных рецепторов способствует уменьшению выраженности психологических нарушений.

Немедикаментозные способы лечения

Применение лекарственных препаратов при БА должно сопровождаться немедикаментозными способами лечения, направленными на улучшение когнитивных функций и сглаживанию психологической и эмоциональной симптоматики на ранних стадиях развития. Нефармакологические методы включают в себя поддержание физической активности пациента, социальные контакты, активную умственную деятельность. Особое внимание уделяется рациону питания (рекомендуется низкокалорийная диета). Также одной из обязательных составляющих комплексного лечения БА является проведение когнитивных тренингов.

Выводы

Болезнь Альцгеймера следует рассматривать как полигенное заболевание. Основным фактором развития заболевания является генетическая предрасположенность, в частности, мутации в генах белка амилоидного предшественника, пресенелина-1 и пресенелина-2 при семейных формах БА; носительство четвертого аллеля гена аполипопротеина Е (АроЕ4) для спорадических форм заболевания. Однако генетические факторы не являются достаточными для развития БА. Появлению заболевания способствуют различные биохимические процессы (например, нарушение фолдинга белков) и сопутствующие заболевания (сахарный диабет, атеросклероз, артериальная гипертензия).

Для диагностики БА целесообразно использовать методы функциональной нейровизуализации и анализ цереброспинальной жидкости, так как они позволяют диагностировать заболевание на ранних стадиях развития. Весьма перспективным представляется способ диагностики БА с помощью обнаружения β-амилоида в плазме крови. Лечение пациентов с БА должно носить комплексный характер и включать в себя как медикаментозные, так и нефармакологические способы.

Среди лекарственных препаратов наиболее эффективными можно считать селективные блокаторы NMDA-глутаматных рецепторов.

Список литературы:

1. Яхно Н.Н., Преображенская И.С. Болезнь Альцгеймера и деменция с тельцами Леви: некоторые аспекты клиники, диагностики и лечения // Русский медицинский журнал. 2006. № 10. С. 641.
2. Коберская Н.Н. Болезнь Альцгеймера: новые критерии диагностики и терапевтические аспекты в зависимости от стадии болезни // Медицинский совет. 2017. № 10. С. 18–24.
3. Lane R.M., Farlow M.R. Lipid homeostasis and apolipoprotein E in the development and progression of Alzheimer’s disease // Journal of Lipid Research. 2005. №. 46. С. 949–968.
4. Остроумова О.Д., Корсакова Н.К., Баграмова Ю.А. Деменция и артериальная гипертензия у пожилых больных: возможности препарата Физиотенз // Русский медицинский журнал. 2002. №1. С. 7–12.
5. Муронец В.И., Плетень А.П. Нобелевская премия получена – загадки остались // Природа. 2005. № 3. С. 43–47.
6. Wilkinson D. Drugs for treatment of Alzheimer’s disease // Clin. Pract. 2001. №. 55. С. 129–134.
7. Anderson A.J., Pike C.J., Cotman C.W. Differential induction of immediate early gene proteins in cultured neurons by beta–amyloid (A beta): association of c–Jun with A beta–induced apoptosis // Neurochem. 2009. № 65. С. 1487–1498.
8. Maat–Schieman M.L., RozemullerA.J., van–Duinen S.G. Microglia in diffuse plaques in hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis (Dutch). An immunohistochemical study // Neuropathology. 2014. № 53. С. 483–491.
9. Yue X, Lu M, Lancaster T, et al. Brain estrogen deficiency accelerates A plaque formation in an Alzheimer’s disease animal model // Neuroscience. 2005. №. 102. С. 198–203.
10. Nakamura A., Kaneko N., et al. High performance plasma amyloid-β biomarkers for Alzheimer’s disease // Nature. 2018. № 554. С. 249–254.
11. Mendiola-Precoma J, Berumen L.C., Padilla K. Therapies for Prevention and Treatment of Alzheimer’s Disease // BioMed Research International. 2016. № 26. С. 385–391.