СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ АМИДОВ АДАМАНТАН-1-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ С ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМ ФРАГМЕНТОМ

SYNTHESIS AND BIOLOGICAL ACTIVITY OF ADAMANTANE-1-CARBOXYLIC ACID AMIDES WITH A HETEROCYCLIC FRAGMENT

Semen Dyachkov

Graduate student, assistant, Volgograd State Medical University,

Russia, Volgodrad

Anatoly Brel

Doctor of Science, Head of chemistry department, professor, Volgograd State Medical University,

Russia, Volgodrad

АННОТАЦИЯ

Осуществлен синтез амидов адамантан-1-карбоновой кислоты с гетероциклическим фрагментом по реакции Шоттена-Баумана в две стадии без выделения хлорангидрида в оптимальных условиях. Оценен спектр биологической активности соединений с использованием программы PASS (Predictor of Activity Spectra for Substance).

ABSTRACT

The synthesis of adamantane-1-carboxylic acid amides with a heterocyclic fragment was carried out by the Schotten-Baumann reaction in two stages without isolating the acid chloride under optimal conditions. The spectrum of biological activity of the compounds was estimated using the PASS (Predictor of Activity Spectra for Substance) program.

Ключевые слова: адамантан-1-карбоновая кислота; 4-метилтиазол-2-амин; 5-метилтиазол-2-амин; бензотиазол-2-амин; 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-амин; 5-метилизоксазол-3-амин, биологическая активность, амиды, гликирование

Keywords: adamantane-1-carboxylic acid; 4-methylthiazol-2-amine; 5-methylthiazol-2-amine; benzothiazol-2-amine; 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine; 5-methylisoxazol-3-amine, biological activity, amides, glycation

Производные адамантана – перспективная отрасль органической химии, которая зачастую приносит новые эффективные лекарственные препараты. Известны противовирусные препараты адамантан-1-амина – амантадин, римантадин, занамивир, осельтамивир. В лечении болезни Альцгеймера применяется селективный блокатор N-метил-D-аспартат-глутаматных рецепторов мемантин. Для лечения сахарного диабета второго типа рекомендован ингибитор дипептидилпептидазы – вилдаглиптин. По данным фармакологических исследований, производные адамантана проявляют противоопухолевую [1, с. 2] и антитромбическую [2, с. 186] активности.

Пятичленное ядро тиазола содержит тиамин – витамин B1. Производные тиазол-2-амина обладают разнообразной терапевтической активностью. Цефдинир – антибиотик из ряда цефалоспоринов, активных в отношении возбудителей пневмонии, бронхита, тонзиллита. Фамотидин – блокатор H2-гистаминовых рецепторов, используется в лечении язвенной болезни. Производное 5-метилтиазола – мелоксикам обладает анальгезирующим, противовоспалительным и жаропонижающим действием. Прамипексол – агонист дофаминовых рецепторов, нашёл применение как противопаркинсонический препарат.

Среди производных тиадиазола найдены антибиотики цефалоспоринового ряда – цефазолин и цефазедон, подавляющие синтез бактериальной клеточной стенки. Ацетазоламид – селективный ингибитор карбоангидразы, применяется для лечения глаукомы. Ксаномелин – агонист М1 и М4 мускариновых рецепторов, антипсихотический препарат.

Известны препараты, содержащие изоксазолильное кольцо: ингибитор циклооксигеназы-2 (вальдекоксиб), агонисты нейромедиаторов АМРА, антибиотики, устойчивые к бета-лактамазе (клоксациллин, диклоксациллин).

Учитывая широкий спектр направлений терапии производными адамантана, аминотиазола, изоксазола и тиадиазоламина разработка эффективных методов синтеза новых потенциально биологически активных веществ, сочетающих эти фармакофорные фрагменты, а также прогноз фармакологической активности новых амидов - актуальные задачи.

Для получения амидов адамантан-1-карбоновой кислоты проводилось ацилирование гетероциклических аминов предварительно синтезированным адамантаноилхлоридом по Шоттен-Бауману.

В качестве исходных веществ были использованы реагенты и растворители зарубежного (Sigma-Aldrich, США, Fluorochem Ltd, Англия, Carl Roth GmbH + Co. KG, SERVA Electrophoresis GmbH, Германия, Acros Organics B.V.B.A., Бельгия) и отечественного (АО «Вектон», АО «ЭКОС-1», Россия) производства, с чистотой не менее 98,5 мас. %. Для установления структуры и чистоты полученных образцов были применены следующие методы анализа: спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) 1Н, 13С и 1H-N15 2D, тонкослойная хроматография (ТСХ) на пластинках Sorbfil (ИМИД, Россия, элюент – система: толуол-ацетон в соотношении 13:7), определение температуры плавления капиллярным методом на приборе Stuart SMP-30 при скорости нагрева 5 ℃ / мин.

В реакторе, снабженном перемешивающим устройством получали хлорангидрид адамантан-1-карбоновой кислоты по известной методике [3]. Гетероциклический амин растворяли в небольшом количестве метиленхлорида, добавляли небольшой избыток гидрокарбоната натрия для акцептирования выделяющегося хлороводорода и вносили в реактор. Реакционную масссу перемешивали при охлаждении 2 часа. По окончании реакции pH составляла 8-9. Реакционная масса отфильтровывалась от избытка гидрокарбоната. После отгонки дихлорэтана получали кристаллы, промывали их небольшим количеством холодной воды и перекристаллизовывали из изопропанола.

N-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил) адамантан-1-карбоксамид (1). Выход 67%. Т_пл 198-200 °C. R_f  0,65 (Толуол-ацетон 13:7).

Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 11.45 (s, 1 C) 28.16 (s, 1 C) 28.42 (s, 1 C) 28.82 (s, 1 C), 36.42 (s, 1 C), 36.50 (s,1C), 36.62(s,1C), 38.63 (s, 1 C) 38.97 (s, 1 C), 39.40(s,1C), 39.74, 108.84 (s, 1 C) 144.35 (s, 1 C) 158.27 (s, 1 C) 176.14 (s, 1 C).

Спектр ЯМР ¹H (600 MHz, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1,63 (12H, dt, J=13.1, 2.5 Hz), 1.79 (4H,d, J=2.8 Hz), 2.21(1H,s), 6.62( 1H, s,), 11.81(1,H, s, NH).

N-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил) адамантан-1-карбоксамид (2). Выход 73%. Т_пл 130-133 °C. R_f  0,7 (Толуол-ацетон 13:7).

Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 11.45 (s, 1 C) 28.18 (s, 1 C) 28.41 (s, 1 C) 28.80 (s, 1 C) 36.28 (s, 1 C), 36.52(s,1C), 36.62(s,1C), 38.10 (s, 1 C) 38.97 (s, 1 C), 39.42(s,1C), 39.72, 106.84 (s, 1 C) 134.35 (s, 1 C) 157.37 (s, 1 C) 176.50 (s, 1 C).

Спектр ЯМР ¹H (600 MHz, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1,63 (12H, dt, J=13.1, 2.5 Hz), 1.79 (4H,d, J=2.8 Hz), 2.21(3,H,s), 7.10( 1H, s,), 11.51(1,H, s, NH).

N-(5-метил-1,2-оксазол-3-ил) адамантан-1-карбоксамид (3). Выход 66%. Т_пл 207-209 °C. R_f  0,72 (Толуол-ацетон 13:7).

Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 11.45 (s, 1 C) 28.18 (s, 1 C) 28.41 (s, 1 C) 28.80 (s, 1 C) 36.28 (s, 1 C), 36.52(s,1C), 36.62(s,1C), 38.10 (s, 1 C) 38.97 (s, 1 C), 39.42(s,1C), 39.72, 106.84 (s, 1 C) 134.35 (s, 1 C) 157.37 (s, 1 C) 176.50 (s, 1 C).

Спектр ЯМР ¹H (600 MHz, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1,63 (12H, dt, J=13.1, 2.5 Hz), 1.79 (4H,d, J=2.8 Hz), 2.21(3,H,s), 6.60 ( 1H, s,), 10.28(1,H, s, NH).

N-(1,3-бензотиазол-2-ил) адамантан-1-карбоксамид (4). Выход 72%. Т_пл 158-160 °C. R_f  0,63 (Толуол-ацетон 13:7).

Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 27.88 (s, 1 C) 28.41 (s, 1 C) 28.75 (s, 1 C) 36.22 (s, 1 C), 36.55(s,1C), 36.62(s,1C), 38.27 (s, 1 C), 39.42(s,1C), 39.72, 116.84 (s, 1 C),12190(s,1C),125.61(s,1C) 131.35 (s, 1 C),145.2(s,1C), 160.37 (s, 1 C) 176.50 (s, 1 C).

Спектр ЯМР ¹H (600 MHz, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1,63 (12H, dt, J=13.1, 2.5 Hz), 1.79 (4H,d, J=2.8 Hz), 2.21(3,H,s), 7.10( 1H, s,), 7.31 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.39 (d,J=7.7 Hz, 2H),  7.62,d,J=8.2Hz, 2H) 7.78 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.07 Hz, 2 H) 7.94 (d, J=8.07 Hz,1H), 12,74 (1,H, s, NH).

N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) адамантан-1-карбоксамид (5). Выход 68%. Т_пл 259-260 °C. R_f  0,6 (Толуол-ацетон 13:7).

Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 15.45 (s, 1 C) 28.18 (s, 1 C) 28.41 (s, 1 C) 28.80 (s, 1 C) 36.28 (s, 1 C), 36.52(s,1C), 36.62(s,1C), 38.10 (s, 1 C) 38.97 (s, 1 C), 39.42(s,1C), 39.72, 157.35 (s, 1 C) 158.87 (s, 1 C) 176.14 (s, 1 C).

Спектр ЯМР ¹H (600 MHz, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1,63 (12H, dt, J=13.1, 2.5 Hz), 1.79 (4H,d, J=2.8 Hz), 2.57(3,H,s), 11.98(1,H, s, NH).

Проведен анализ потенциальной биологической активности синтезированных соединений с помощью нахождения связи структура-активность в программе PASS Online. Вещества 1, 2, 4, 5 обладают схожими видами активности: вещество 5 лидер (Ра = 0,83) в лечении ожирения и по антидиабетической активности (Ра = 0,76), вещество 1 с наивысшей вероятностью (Ра = 0,71) является ингибитором обратного захвата серотонина и обладает самой высокой в ряду активностью по отношению к пикорнавирусу (Ра = 0,69), вещество 4 обладает средней (Ра = 0,63) противопаркинсонической активностью и с вероятностью (Ра = 0,61) может применяться в лечении нейродегенеративных заболеваний, все вещества обладают небольшой (Ра < 0,55) активностью по отношению к аденовирусу и вирусу гриппа. Вещество 3 с вероятностью (Ра = 0,9) является ингибитором киназы рецептора тромбоцитарного фактора роста, стимулятором АТФ-связывающих транспортных белков (Ра = 0,74), ингибитором инсулина (Ра = 0,7), обладает анальгезирующей (Ра = 0,64) и противовоспалительной (Ра = 0,64) активностью (Табл. 1).

Таблица 1.

Прогнозируемая биологическая активность синтезированных амидов

Гликирование – это процесс неферментативного гликозилирования белков, выступающий механизмом повреждения тканей при сахарном диабете, что ведёт к осложнениям патологии.  Проведены испытания антигликирующей активности синтезированных соединений. За препарат сравнения взят алагебриум - антигликатор, выходивший на клинические испытания. Антигликирующее действие соединений изучалось посредством реакции неферментативного гликирования белков в системе «глюкоза-альбумин».

Синтезированные соединения показали среднюю антигликирующую активность. Лидером в ряду явилось вещество 4 (27.3±0.7) (Табл. 2).

Таблица 2.

Результаты тестов на антигликирующую активность

Авторы выражают благодарность за проведённые испытания антигликирующей активности коллегам из научного центра инновационных лекарственных средств с опытно-промышленным производством, отдела фармакологии и биоинформатики, лаборатории метаботропных лекарственных средств.

Список литературы:

1. Turk‐Erbul B., Karaman E.F., Duran G.N., Ozbil M., Ozden S., Goktas F./ Synthesis, in vitro cytotoxic and apoptotic effects, and molecular docking study of novel adamantane derivatives. // Archiv der Pharmazie. -2021. – Vol. 354 – P. 1-13.
2. Корнева А. К., Ермохин В. А., Клёнова Н. А./ Влияние производных адамантана на серотонин индуцируемую агрегацию тромбоцитов человека in vitro. // Известия ПГУ им. В.Г. Белинского, 2008, 10, С. 185-190.
3. Пат. 2601309 РФ, МПК 7 С 07 С 51/58, 65/03, 65/10 Улучшенный способ получения хлорангидридов гидроксибензойных кислот / А. К. Брель, С. В. Лисина, С. С. Попов. – 2016.