РАЗРАБОТКА ПРОЛОНГИРОВАННОЙ ПЕРОРАЛЬНОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ФЕКСОФЕНАДИНА ГИДРОХЛОРИДА: ПОДХОДЫ К ОБЕСПЕЧЕНИЮ РАСТВОРИМОСТИ И СТАБИЛЬНОСТИ

АННОТАЦИЯ

Повышение биодоступности и пролонгация действия фексофенадина гидрохлорида – актуальная задача фармацевтической технологии. В работе предложена инновационная методика механохимической активации субстанции (шаровые мельницы LIMING, 30 мин) с последующей солюбилизацией полисорбатом 20 (1:2). Установлено, что комбинированный подход снижает размер частиц с 12,1 до 7,8 мкм и обеспечивает 100% растворимость. Разработан состав пролонгированных пероральных капель на основе гидроксипропилметилцеллюлозы (0,4%, вязкость 12,74 мм²/с), сохраняющий стабильность 24 месяца. Биофармацевтические исследования подтвердили пролонгированное высвобождение (56% за 4 ч). Валидированная ВЭЖХ-методика (R²=0,9996) гарантирует контроль качества.

ABSTRACT

Enhancing bioavailability and prolonging the action of fexofenadine hydrochloride is a priority in pharmaceutical technology. The study introduces an innovative method combining mechanochemical activation (ball mills LIMING, 30 min) with solubilization by polysorbate 20 (1:2). This approach reduces particle size from 12.1 to 7.8 μm and ensures 100% solubility. A prolonged-release oral drops formulation based on hydroxypropyl methylcellulose (0.4%, viscosity 12.74 mm²/s) was developed, demonstrating 24-month stability. Biopharmaceutical studies confirmed prolonged release (56% over 4 h). A validated HPLC method (R²=0.9996) ensures quality control.

Ключевые слова: фексофенадина гидрохлорид; пероральные капли; пролонгированное высвобождение; механохимическая активация; солюбилизация; гидроксипропилметилцеллюлоза; стабильность.

Keywords: fexofenadine hydrochloride; oral drops; prolonged release; mechanochemical activation; solubilization; hydroxypropyl methylcellulose; stability.

Введение

Рост аллергических патологий (40% населения мира, ВОЗ, 2022) требует разработки эффективных и безопасных лекарственных форм [1]. Фексофенадин гидрохлорид – антигистаминный препарат III поколения – обладает низкой растворимостью (1:1000 при 20°C) и биодоступностью (35%), что ограничивает его применение в жидких формах [2]. Анализ фармацевтических рынков России и Ирака выявил доминирование импортных препаратов (70–90%) и отсутствие пролонгированных пероральных растворов [3]. Цель работы: разработка пролонгированных капель на основе фексофенадина с оптимизацией растворимости и стабильности.

Материалы и методы

Материалы

Субстанция фексофенадина гидрохлорида (ФС.2.1.0005.15), полисорбат 20 (Твин-20), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ, D 4000 H 2208), вода очищенная.

Методы

1. Механохимическая активация: обработка в шаровой мельнице LIMING (0–30 мин), анализ размера частиц (микроскопия, увеличение ×30).
2. Солюбилизация: оценка эффективности Твина-20, Твина-80, ПЭГ-400, пропиленгликоля (соотношения 1:1–1:4).
3. Определение вязкости: вискозиметр ВПЖ-2 (ОФС.1.2.1.0015.15).
4. Биофармацевтические исследования: метод диализа по Крувчинскому (мембрана Cellu-Sep, 25Å, среда FaSSIF).
5. ВЭЖХ-анализ: хроматограф Thermo Scientific Dionex UltiMate™ 3000, колонка Synergi Fusion C18 (150×4.6 мм), детектирование при 210 нм.
6. Стабильность: ускоренные (40°C/75% влажности) и длительные (25°C/60% влажности) испытания (ICH Q1A).

Результаты и обсуждение

Оптимизация растворимости заключается в применении механохимической обработки (30 мин), которая снизила размер частиц с 12,1 до 7,8 мкм (рис. 1). Комбинация с Твином-20 (1:2) обеспечила 100% растворимость (табл. 1).

*Таблица 1.

Влияние методов на растворимость фексофенадина (n=3)*

На основании проведенных исследований была разработана рецептурная композиция пероральных капель с пролонгированным высвобождением фексофенадина гидрохлорида. Оптимальная концентрация гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), выбранной в результате скрининга полимеров, имеет признанную концентрацию 0,4%, обеспечивающую необходимую вязкость системы — 12,74 мм²/с, и слабощелочное значение pH — 7,02. Данные параметры способствуют формированию стабильной дисперсной системы и обеспечивают медленное высвобождение реальных веществ.

Финальный состав капель включает в себя следующие компоненты: фексофенадина гидрохлорид — 1,2 мг/мл (терапевтическая дозировка), Твин-20 — 12,5 мкл/мл (солюбилизатор для повышения растворимости ЛВ), ГПМЦ — 2 мг/мл (пролонгатор), консерванты — бензойная кислота и натрия эдетат (для обеспечения микробиологической стабильности), буферная система на основе лимонной кислоты и гидрофосфата натрия, а также корригентов (натрия сахарината) для улучшения органолептических свойств.

Исследования in vitro показали, что применение ГПМЦ обеспечивает выраженное пролонгированное высвобождение веществ: за 4 из матрикса выделяется 56% фексофенадина, тогда как в эталонном варианте с использованием гидроксипропилметилцеллюлозы другой марки (ГЭЦ) этот показатель составил лишь 47%. Кинетический анализ подтвердил, что механизм высвобождения соответствует модели Хигуччи (R² = 0,98), что указывает на диффузионную природу процесса.

Для аналитического контроля качества разработанных капель была валидирована ВЭЖХ-методика количественного определения фексофенадина гидрохлорида. Методика показывает высокую специфичность (идентификационный пик наблюдаемого вещества наблюдается на 4,2 минуте), линейность в зависимости от концентрации от 0,5 до 150 мкг/мл (коэффициент сравнения R² = 0,9996), достоверность (среднее значение — 99,97%) и прецизионность (RSD = 0,69%). Таким образом, метод полностью соответствует требованиям регуляторных документов и может быть предпочтительным для использования в производственных условиях.

Исследования физико-химической стабильности разработанной лекарственной формы показали ее сохранность в течение 24 месяцев хранения при температуре 25 °С и условной влажности 60%. По ключевым показателям установлены следующие значения: содержание содержания вещества — 98,5–101,2%, вязкость — 12,3–13,1 мм²/с, рН — 7,0–7,3.

Полученные данные подтверждают возможность длительного хранения без потери его прочности и качественных характеристик. Разработанные условия соблюдают все правила, предусмотренные для дальнейшей регистрации и обеспечения в качестве современных и экономически эффективных альтернатив импортным противоаллергическим препаратам, включая стероиды.

Заключение

В ходе проведенного исследования был успешно разработан и научно обоснован комбинированный подход к решению одной из основных фармацевтических проблем — низкой растворимости фексофенадина гидрохлорида. Применение механохимической активирующей субстанции в Великобритании с добавлением солюбилизатора — Твина-20 — ограничивает полную растворимость веществ в водной среде, что подтверждено экспериментальными данными (остаток нерастворенного вещества 0 мг при оптимальных параметрах обработки). Данный метод не только повышает биодоступность препарата, но и предоставляет возможность создания пероральных лекарственных форм с улучшенными технологиями.

Аналитическое обеспечение разработки принципа валидации ВЭЖХ-методики цифрового определения фексофенадина, которое полностью соответствует требованиям Государственной Фармакопеи. Методика показывает высокую специфичность, линейность в цепи 80–120 % (коэффициент корреляции R² = 0,9996), правильность (99,97 %) и прецизионность (RSD = 0,69 %), что обусловливает точность и воспроизводимость результатов анализа на

Разработанные капли фексофенадина гидрохлорида пролонгированного действия представляют собой перспективную альтернативу импортным противоаллергическим препаратам, в том числе содержащим стероидные средства. Их внедрение позволит расширить арсенал доступных отечественных лекарств, что особенно актуально для таких стран, как Российская Федерация и Ирак, где наблюдается высокая зависимость от импортных препаратов. Предложенная технология может положить начало созданию аналогичных форм других антигистаминных средств, способствуя перспективам развития отечественной фармацевтики и сохранению доступности современной аллергологической помощи.

Список литературы:

1. ВОЗ. Аллергические заболевания: эпидемиология и стратегии контроля. Женева; 2022.
2. Pozdnyakova A.E. Биодоступность фексофенадина: проблемы и решения // Фармация. 2022. № 3. С. 45–49.
3. Bakri A.A. Анализ рынка антиаллергических препаратов России и Ирака // Вестник фармации. 2023. Т. 76, № 4. С. 112–118.
4. ICH Q1A (R2). Стабильность лекарственных средств. Женева; 2003.
5. Zhilyakova E.T. Валидация ВЭЖХ-методов для контроля качества // Химико-фармацевтический журнал. 2021. Т. 55, № 8. С. 34–39.
6. ГОСТ Р 7.0.5–2008. Библиографическая ссылка. М.; 2008.
7. Khan A. Пролонгированные системы доставки антигистаминных препаратов // Int J Pharm. 2022. Vol. 615. P. 121–135.