ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАЗРАБОТКИ ТЕРМОСТАБИЛЬНЫХ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИХ РАСТВОРОВ С КОМПЛЕКСОМ ВИТАМИНОВ В ДЛЯ РЕГИОНОВ С ЖАРКИМ КЛИМАТОМ

АННОТАЦИЯ

В работе решена проблема термостабильности офтальмологических растворов для лечения синдрома сухого глаза (ССГ) в условиях жаркого климата (до +45°C). Разработана ступенчатая технология производства глазных капель с комплексом витаминов В (B₂ 0.02%, B₆ 0.8%, B₁₂ 0.2%) и гиалуронатом натрия (0.15%), основанная на принципах QbD. Критические параметры: температура растворения полимера (50±2°C), введение витаминов (30±1°C), гомогенизация (120 об/мин). Установлено сохранение стабильности (>95% активных веществ) при ускоренных испытаниях (6 мес./+45°C). Валидация подтвердила воспроизводимость процесса (отсутствие гель-частиц по ГОСТ 33626-2020, стерильность SAL ≤ 10⁻⁶).

ABSTRACT

The study addresses the thermostability challenge of ophthalmic solutions for dry eye syndrome (DES) in hot climates (up to +45°C). A stepwise manufacturing technology was developed for eye drops containing B vitamins complex (B₂ 0.02%, B₆ 0.8%, B₁₂ 0.2%) and sodium hyaluronate (0.15%), based on QbD principles. Critical parameters: polymer dissolution temperature (50±2°C), vitamin introduction (30±1°C), homogenization (120 rpm). Accelerated testing (6 months/+45°C) confirmed stability retention (>95% active ingredients). Validation proved process reproducibility (no gel particles per GOST 33626-2020, sterility SAL ≤ 10⁻⁶). Implementation in Russian and Iraqi production reduced treatment cost by 3.7-fold. Technology protected by know-how patent №416 (13.05.2022).

Ключевые слова: синдром сухого глаза; термостабильность; витамины группы В; гиалуронат натрия; технология ступенчатого смешивания; биофармацевтическая оценка; импортозамещение; жаркий климат.

Keywords: dry eye syndrome; thermostability; B vitamins; sodium hyaluronate; stepwise mixing technology; biopharmaceutical evaluation; import substitution; hot climate.

Введение

Синдром сухого глаза (ССГ) приобретает масштабы эпидемии в регионах с жарким климатом, где экстремальные температуры (до +45°C) и низкая влажность усугубляют патологию [1]. Традиционные слезозаменители на основе гиалуроната натрия (ГК) теряют стабильность в таких условиях, что требует разработки терморезистентных форм. Данное исследование решает технологические задачи создания стабильных глазных капель с комплексом витаминов В (B₂, B₆, B₁₂) для стран Ближнего Востока, интегрируя принципы QbD (Quality-by-Design) и анализ рисков ICH Q9.

Материалы и методы

Исследование проводилось с использованием фармацевтических субстанций, соответствующих фармакопейным стандартам: гиалуронат натрия (EP 8.0 01/2011:1472, Mw 25 кДа), цианокобаламин (ГОСТ Р 57201-2016), рибофлавина гидрохлорид (ГОСТ ЕN 14152-2013) и пиридоксина гидрохлорид (EP 8.0 01/2010:0245). Критические параметры качества, определенные на основе анализа рисков ICH Q9, включали: вязкость (8–12 мм²/с, ротационный вискозиметр Brookfield DV2T), pH (7.0–7.4, pH-метр HM Digital PH200), осмолярность (280–320 мОсм/кг, криоосмометр Advanced Instruments) и стерильность (SAL ≤ 10⁻⁶, мембранная фильтрация 0.22 мкм по ФС.3.3.2.0003.15).

Технологический процесс реализован по принципам QbD (Quality-by-Design):

1. Предварительное растворение полимера: Гиалуронат натрия вводили порционно в воду для инъекций (ФС.2.2.0019.15) при 50±2°C и скорости перемешивания 1000±50 об/мин до гомогенности (30 мин).
2. Введение термолабильных компонентов: Витамины группы В добавляли в охлажденный до 30±1°C буферный раствор (боратная система: кислота борная 0.18% + борат натрия 0.262%, ГОСТ 4198-75).
3. Совмещение фаз: Объединение растворов с последующей гомогенизацией (120 об/мин, 30 мин) и стерилизующей фильтрацией (мембрана 0.22 мкм).

Стабильность оценивали в условиях, моделирующих жаркий климат: ускоренные испытания при +45°C/75% относительной влажности (6 месяцев, ICH Q1A), ВЭЖХ-анализ (Agilent 1260 Infinity II, колонка XSelect CSH C18) для количественного определения витаминов. Биофармацевтическая оценка включала: кинетику высвобождения (аппарат Distek 2100C, модель Крувчинского); проницаемость через искусственную роговицу Cornea-PAM (ячейки Франца, расчет P_app). Статистическая обработка данных выполнена в Microsoft Excel 2013 с применением критерия Стьюдента (ОФС.1.1.0013.15).

Преодоление температурной нестабильности было достигнуто с помощью ступенчатый температурный режим предотвратил деградацию витаминов: деградация B₁₂: < 5% за 6 мес. при +45°C (vs 15–20% при стандартном смешивании), отсутствие гель-частиц (ГОСТ 33626-2020) благодаря контролю скорости сдвига (> 1000 об/мин). Оптимизация вязкостных характеристик представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Влияние полимеров на вязкость при +45°C:

ГК обеспечила оптимальный баланс: сохранение реологических свойств и пролонгация действия (8–10 ч). Технологическая и аппаратурная схема с контрольными точками включала в себя КТ1 (растворение ГК): контроль температуры (50±2°C), скорости (1000±50 об/мин), КТ2 (введение витаминов): pH (7.0–7.4), отсутствие выпадения осадка, КТ3 (стерилизация): мембранная фильтрация 0.22 мкм (ФС.3.3.2.0003.15). Биофармацевтическая оценка проводилась через искусственную роговицу (Cornea-PAM): B₂/B₆: Papp > 5.0×10⁻⁶ см/с (быстрая пенетрация), B₁₂: Papp = 1.5×10⁻⁶ см/с (пролонгированное действие), ГК: Papp < 0.1×10⁻⁶ см/с (формирование депо).

Заключение

Разработанная ступенчатая технология производства офтальмологических растворов решает ключевую проблему термостабильности для регионов с жарким климатом. Экспериментально подтверждено, что контролируемые температурные режимы (растворение гиалуроната натрия при 50±2°C с последующим введением витаминов группы В при 30±1°C) предотвращают деградацию термолабильных компонентов: сохранность цианокобаламина после 6 месяцев хранения при +45°C превышает 95%, что на 15–20% выше показателей традиционных методик. Оптимизация реологических свойств (вязкость 8.9±0.3 мм²/с при +45°C) обеспечивает пролонгированное действие (8–10 ч) без потери стабильности.

Валидация критических стадий процесса (гомогенизация при 120 об/мин, мембранная стерилизация 0.22 мкм) гарантирует воспроизводимость параметров качества: отсутствие гель-частиц (ГОСТ 33626-2020), соответствие pH (7.0–7.4) и осмолярности (290–310 мОсм/кг) физиологическим показателям слезной жидкости. Биофармацевтическая оценка доказала синергизм композиции: высокая проницаемость витаминов B₂/B₆ (Papp > 5.0×10⁻⁶ см/с) обеспечивает быстрый терапевтический эффект, а депо-формирующие свойства гиалуроната усиливают регенерацию эпителия.

Список литературы:

1. Tsubota K. et al. A New Perspective on Dry Eye Classification // Eye & Contact Lens. 2020. Vol. 46. P. S2–S13.
2. Онуфрийчук О.Н. Эпидемиология синдрома сухого глаза // Клиническая офтальмология. 2021. №2. С. 78–82.
3. Sheppard J. Pathophysiology of Dry Eye Disease: Novel Therapeutic Targets // Ophthalmology Therapy. 2023. Vol. 12(1). P. 47–62.
4. ICH Q9 Guideline. Quality Risk Management. Geneva, 2023. 28 p.
5. Tsubota K., Yokoi N., Shimazaki J. et al. New Perspectives on Dry Eye Treatment: Role of Hyaluronan Synergy with B Vitamins // Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2022. Vol. 63(5). P. 12–25.
6. Al-Mugheiry T.S., Ciolino J.B. Stability Challenges of Ophthalmic Solutions in Extreme Climates // Pharmaceutical Technology. 2023. Vol. 47(4). P. 38–45.
7. ICH Q1A(R2) Guideline. Stability Testing of New Drug Substances and Products. Geneva: ICH, 2023. 24 p.
8. Сафронова С.А., Зырянов С.К. Современные подходы к валидации технологических процессов производства офтальмологических ЛС // Вестник фармации. 2024. №1(87). С. 56–64.