СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА C

MODERN APPROACHES TO HIV TREATMENT

Valerii Kuptsov

Student, Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University),

Russian, Moscow

Artem Filimonov

Student, Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University),

Russian, Moscow

Aleksandr Litavrin

Student, Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University),

Russian, Moscow

АННОТАЦИЯ

 В статье представлен обзор современных подходов к лечению вирусного гепатита C (ВГС) с акцентом на препараты прямого противовирусного действия (ПППД) и стратегию элиминации заболевания. Описана эволюция противовирусной терапии – от интерферонсодержащих режимов к высокоэффективным пангенотипическим схемам на основе ПППД, обеспечивающим устойчивый вирусологический ответ (УВО) более чем у 95% пациентов. Рассмотрены данные исследований об эффективности и безопасности лечения ПППД у различных групп пациентов, включая носителей ВИЧ, реципиентов трансплантатов и больных с циррозом печени. Особое внимание уделено барьерам на пути внедрения терапии среди потребителей инъекционных наркотиков и мерам по их преодолению. Обсуждаются актуальные задачи в рамках глобальной цели ликвидации ВГС к 2030 году, реальные успехи и оставшиеся препятствия. Отдельно обозначены перспективные направления развития противовирусных средств, включая новые мишени в жизненном цикле HCV и разработку вакцин.

ABSTRACT

This article provides a review of modern approaches to the treatment of hepatitis C virus (HCV) infection, focusing on direct-acting antiviral (DAA) therapies and strategies for disease elimination. It describes the evolution of antiviral treatment from interferon-based regimens to highly effective pangenotypic DAA combinations that achieve sustained virologic response (SVR) in over 95% of patients. We summarize data on the efficacy and safety of DAA therapy in various patient populations, including HIV coinfected individuals, transplant recipients, and patients with cirrhosis. Special attention is given to barriers hindering treatment uptake among people who inject drugs and approaches to overcome these obstacles. We discuss current challenges and progress toward the global goal of HCV elimination by 2030, real-world successes and remaining hurdles. Prospective avenues for antiviral development are outlined, including new targets in the HCV life cycle and vaccine development.

Ключевые слова: вирусный гепатит C; прямые противовирусные препараты; устойчивый вирусологический ответ; трансплантация печени; инъекционные наркотики; элиминация HCV.

Keywords: hepatitis C virus; direct-acting antivirals; sustained virologic response; liver transplantation; people who inject drugs; HCV elimination.

Введение

Вирусный гепатит C – это глобальная проблема здравоохранения, приводящая к хроническому заболеванию печени, циррозу и гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК) в значительной доле случаев [3]. По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), хроническим гепатитом C инфицировано около 50 миллионов человек, ежегодно регистрируется до 1 миллиона новых случаев и около 290 тысяч смертей, связанных с его осложнениями [5]. HCV-инфекция часто протекает бессимптомно, поэтому лишь около 20% инфицированных во всем мире знают о своем диагнозе; из выявленных пациентов противовирусную терапию получают менее 10% [3]. Эти данные свидетельствуют о необходимости активного выявления и лечения пациентов для предотвращения тяжелых исходов и распространения инфекции.

Эволюция противовирусной терапии. До 2010-х годов стандартом терапии гепатита C были интерфероны в комбинации с рибавирином, дававшие низкий процент излечения (50–60% в лучшем случае) и сопровождавшиеся тяжелыми побочными эффектами. Революцию в лечении ВГС произвело появление препаратов прямого противовирусного действия (ПППД, англ. DAA) – молекул, направленных непосредственно на вирусные белки HCV. Первые ПППД (ингибиторы протеазы NS3/4A боцепревир и телапревир) были одобрены в 2011 г. и применялись вместе с интерфероном. Начиная с 2014 г. появились полностью пероральные интерферон-независимые режимы терапии на основе комбинаций ПППД различных классов [1]. Современные ПППД нацелены на три ключевых вирусных мишени: протеазу NS3/4A, белок NS5A и РНК-полимеразу NS5B вируса гепатита C [1]. Комбинированная терапия двумя или тремя препаратами этих классов позволяет блокировать репликацию HCV на разных этапах жизненного цикла и достичь элиминации вируса из организма.

Современные схемы лечения ВГС представляют собой короткие курсы (обычно 8–12 недель) оральных препаратов с хорошей переносимостью. К настоящему времени зарегистрированы пангенотипические комбинации, эффективные против всех основных генотипов HCV – например, софосбувир/велпатасвир и глекапревир/пибрентасвир. Успешность терапии существенно возросла: частота достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО, отсутствие HCV РНК спустя 12 и более недель после лечения) превышает 95–99% практически у всех категорий пациентов [3]. ВОЗ объявила, что благодаря таким средствам устранение гепатита C как угрозы общественному здоровью к 2030 г. является достижимой целью [1].

Эффективность и безопасность прямых противовирусных препаратов

Многочисленные клинические исследования и накопленный реальный опыт применения ПППД подтверждают их высокую эффективность и безопасность. В реальной клинической практике показатели излечения сопоставимы с результатами контролируемых исследований. Например, в недавнем крупном многоцентровом исследовании в Бразилии (штат Сеара) курсы терапии ПППД обеспечили общий уровень УВО 96,4% среди 1075 пациентов с хроническим гепатитом C [3]. Высокий процент излечения сохранялся во всех подгруппах, включая пациентов с коинфекцией ВИЧ, реципиентов трансплантата печени, пациентов с хронической болезнью почек и больных с циррозом [3]. Отмечено, что эффективность несколько снижалась у пациентов с выраженным фиброзом печени: так, при циррозе УВО достигнута в ~93% случаев, тогда как при минимальном фиброзе – в 98% случаев (p<0,01) [3]. Тем не менее даже среди пациентов с циррозом подавляющее большинство достигает излечения, что было практически недостижимо в эпоху интерфероновой терапии.

Прямые противовирусные препараты характеризуются благоприятным профилем безопасности. Отмена терапии из-за побочных эффектов требуется крайне редко. Наиболее существенные нежелательные явления связаны с рибавирином, который в современных схемах применяется ограниченно. В упомянутом бразильском исследовании серьезные побочные эффекты, ассоциированные с рибавирином (например, анемия), отмечены лишь у 3,5% пациентов [3]. В целом же ПППД хорошо переносятся даже пожилыми и ослабленными больными. Тем не менее, у пациентов с далеко зашедшим циррозом возможны осложнения, связанные скорее с прогрессированием заболевания печени, чем с действием препаратов – в реальных условиях были случаи декомпенсации и смерти таких пациентов во время курса, несмотря на вирусологический успех терапии [3]. Это подчеркивает необходимость как можно более раннего начала лечения, до развития терминальной стадии заболевания печени.

Отдельного внимания заслуживают результаты применения ПППД у пациентов после трансплантации печени. Ранее рецидив HCV-инфекции в трансплантате был ведущей причиной снижения выживаемости трансплантатов и пациентов в посттрансплантационном периоде. В эпоху ПППД ситуация изменилась: современные схемы позволяют эффективно элиминировать вирус и у этой категории больных. Согласно недавнему исследованию, сравнивавшему лечение 165 пациентов после трансплантации печени и 825 без трансплантации, частота УВО составила 95,8% и 95,6% соответственно, то есть трансплантат не ухудшает прогноз терапии [4]. Более того, профили безопасности и переносимости оказались сопоставимы в обеих группах [4]. Таким образом, прямые противовирусные препараты одинаково эффективны и безопасны как для пациентов после пересадки печени, так и для обычных пациентов с гепатитом C [4, с.15]. Примечательно, что почти половина пациентов в данном исследовании получала рибавирин в составе схемы; ретроспективный анализ показал отсутствие влияния рибавирина на успех лечения, но при этом у получавших рибавирин чаще отмечались нежелательные реакции [4]. Авторы делают вывод, что применение рибавирина на фоне высокоэффективных комбинаций ПППД нецелесообразно, поскольку не повышает вероятность излечения, зато увеличивает токсичность терапии [4]. Исключения могут составлять отдельные труднолечимые случаи (например, генотип 3 при тяжёлом фиброзе), где до появления пангенотипических режимов добавление рибавирина или удлинение курса могло рассматриваться для повышения эффективности. В современных рекомендациях рибавирин используется все реже, главным образом при лечении пациентов с декомпенсированным циррозом или после неудачи предыдущей терапии ПППД.

Проблемы лечения отдельных групп пациентов

Коинфекция HCV/ВИЧ. Благодаря развитию антиретровирусной терапии прогноз жизни пациентов с ВИЧ существенно улучшился, и лечение вирусного гепатита C у них стало крайне актуальным. У ВИЧ-инфицированных лиц прогрессирование поражения печени при гепатите C идет быстрее, однако современные ПППД показывают сопоставимую эффективность и у этой категории пациентов. По данным клинических исследований, схемы на основе софосбувира, ледипасвира, велпатасвира и других ПППД достигают >95% излечения у пациентов с коинфекцией HCV/ВИЧ, аналогично моноинфицированным HCV. В реальной практике отмечается лишь незначительно более низкий УВО у носителей ВИЧ, что связывают с общим более тяжелым состоянием и возможными лекарственными взаимодействиями. Таким образом, наличие ВИЧ-инфекции не является препятствием для успешного лечения гепатита C; напротив, все международные и российские рекомендации настаивают на приоритете терапии HCV у коинфицированных пациентов ввиду повышенного риска прогрессирования заболеваний печени.

Пациенты с хроническими заболеваниями и после трансплантации. Как показано выше, больные после пересадки печени так же хорошо отвечают на терапию ПППД, как и остальные [4]. Это касается и реципиентов других органов: прямые противовирусные препараты успешно применяются после почечных и сердечных трансплантаций, что открывает возможность использования органов от HCV-позитивных доноров. Ранее трансплантация от донора с HCV считалась крайне нежелательной, однако в последнее время опубликован успешный опыт пересадки почек, сердца и лёгких от инфицированных доноров реципиентам без HCV с последующим профилактическим курсом ПППД у реципиента. В результате дефицит донорских органов может быть частично восполнен, а риск передачи вируса нивелируется посттрансплантационным лечением современными препаратами, эффективность которых близка к 100% в этом контексте.

Лечение пациентов, употребляющих инъекционные наркотики. Наиболее значимой группой, влияющей на продолжение эпидемии HCV, являются люди, употребляющие наркотики инъекционно (PWID, Persons Who Inject Drugs). В развитых странах основной путь распространения HCV – парентеральный при совместном использовании инъекционного инструментария. Несмотря на высокую распространенность гепатита C в этой группе (до 50–80% инфицированных) и доступность высокоэффективного лечения, охват терапией среди PWID исторически оставался низким [2]. Ранее существовало мнение, что активные потребители наркотиков нецелесообразно лечить из-за риска реинфицирования и проблем с приверженностью. Однако современная концепция элиминации гепатита C предполагает, что без охвата этой ключевой группы невозможно прекратить передачу инфекции. Поэтому международные рекомендации призывают не откладывать лечение ПППД у людей с активной наркотической зависимостью при их информированном согласии.

Основные препятствия для лечения PWID носят не медицинский, а социально-организационный характер. Опросы пациентов выявили, что самые распространенные причины, по которым люди, употребляющие наркотики, не обращаются за лечением гепатита C – это продолжающееся употребление веществ, отсутствие стабильного доступа к системе здравоохранения (логистические трудности) и недоверие к медицине либо опасение осуждения [2]. Многие боятся, что им откажут в терапии из-за наркотической зависимости, либо не имеют возможности регулярно посещать врача. Для преодоления этих барьеров во многих странах внедряются специальные программы, приближенные к месту пребывания данной аудитории. Одним из перспективных подходов является интеграция лечения HCV в сервисы снижения вреда – например, организация кабинетов лечения гепатита прямо на базе пунктов обмена шприцев и других программ, работаю. Такой подход “сопровождает” пациента, предлагая лечение в привычной и доверенной для него обстановке. По данным опроса в США, 88% клиентов пункта обмена шприцев с HCV-инфекцией заявили, что с большей вероятностью прошли бы лечение, если бы его можно было получить непосредственно в рамках этого сервиса [2].

Еще один мощный инструмент – телемедицина. Предоставление консультаций и наблюдение за лечением гепатита C через видеосвязь или телефон особенно актуально для отдаленных регионов и для пациентов, испытывающих затруднения с личным посещением клиники. В уже упомянутом исследовании около 77% опрошенных пациентов из группы PWID были согласны общаться с врачом по видеосвязи, хотя лишь половина из них имела техническую возможность (смартфон с интернетом) для этого [2]. Это говорит о необходимости сочетать телемедицинские подходы с решением инфраструктурных вопросов – обеспечением пациентов средствами связи, доступом к интернету и т.д. В целом комбинация выездных услуг, лечения на базах программ по снижению вреда и телемедицинского сопровождения рассматривается как эффективная стратегия увеличения охвата лечением среди потребителей инъекционных наркотиков. Такой опыт уже реализуется в ряде стран и регионов, демонстрируя высокие показатели приверженности и излечения, сопоставимые с общей популяцией.

Элиминация гепатита C: достижения и перспективы

Оснащенные беспрецедентно эффективными лекарствами, системы здравоохранения многих стран взяли курс на элиминацию вирусного гепатита C. В 2016 году ВОЗ утвердила Глобальную стратегию сектора здравоохранения по вирусному гепатиту, предусматривающую к 2030 году снижение числа новых случаев хронического гепатита C на 80% и смертности от него на 65% по сравнению с уровнем 2015 года, а также лечение не менее 80% выявленных пациентов [5]. Эта инициатива получила поддержку во всем мире, и к 2020 г. свыше 190 стран разработали национальные планы по борьбе с гепатитом C.

Добиться поставленных целей оказалось непросто. Несмотря на успехи науки, организационные и экономические барьеры продолжают препятствовать полной реализации потенциала ПППД. В высокодоходных странах одной из проблем стало снижение числа лечимых пациентов: к 2020 г. многие из мотивированных больных уже получили терапию, и дальнейшее увеличение охвата требует усилий по выявлению скрытых случаев, что сложнее и дороже. Пандемия COVID-19 в 2020–2021 гг. также существенно откатила назад прогресс – скрининг и лечение гепатита сокращались на фоне перегрузки систем здравоохранения [5]. В некоторых благополучных странах (например, Япония, Австралия) темпы лечения упали, и без коррекции стратегии они не успеют достичь показателей элиминации.

В странах со средним и низким доходом основные трудности связаны с финансированием программ, недостаточным доступом уязвимых групп населения к медицинским услугам и стигматизацией. Тем не менее, есть и истории успеха. Египет, имевший одну из самых тяжелых эпидемий ВГС, за последние годы пролечил миллионы пациентов, добившись снижения распространенности инфекции с >10% до менее 5%. Это стало возможным благодаря политической воле, локальному производству доступных дженериков софосбувира и массовому скринингу населения. Грузия реализует национальную программу “Элиминация гепатита C”, бесплатно обеспечивая лечением всех выявленных пациентов при поддержке международных партнеров. Опыт этих стран демонстрирует, что при достаточных ресурсах и грамотной организации задача элиминации выполнима.

Для ускорения прогресса эксперты призывают сосредоточиться на нескольких ключевых направлениях. Во-первых, расширение скрининга – переход от риск-ориентированного тестирования к поголовному однократному тесту для всех взрослых (стратегия “единовременного скрининга поколения”) или включение теста на HCV в стандартные чек-апы. Это позволит выявить множество недиагностированных носителей вируса и вовлечь их в лечение. Во-вторых, упрощение моделей оказания помощи. Примером служит подход “лечить всем и везде” – максимальная децентрализация лечения, обучение врачей общей практики ведению пациентов с гепатитом C, использование экспресс-диагностики на месте обращения и сокращение числа визитов. Исследования показывают, что снижение требований к мониторингу и гибкие модели лечения (например, начало терапии на первичном приеме, минимальный набор анализов) не снижают эффективности, но значительно расширяют доступ для пациентов.

Третьим важным направлением является профилактика и работа с группами риска. Даже при идеальном охвате лечением новые случаи будут продолжать появляться, если не снизить распространение инфекции среди наиболее уязвимых групп – в первую очередь, среди PWID. Поэтому программы обмена шприцев, опиоидная заместительная терапия, просвещение относительно рисков передачи HCV – неотъемлемая часть элиминационных стратегий наряду с лечением. Модели прогнозирования показывают, что без усиления мер профилактики цель 80% снижения заболеваемости может остаться недостижимой [5].

Наконец, на горизонте – новые научные достижения, которые могут закрепить победу над гепатитом C. Продолжаются исследования вакцин против HCV, хотя создание эффективной вакцины осложнено высокой вариабельностью вируса и недостаточно прочным иммунитетом при натуральной инфекции. Тем не менее, имеются обнадеживающие данные по ряду кандидатных вакцин, находящихся в стадиях клинических испытаний. Появление профилактической вакцины существенно облегчило бы элиминацию, устранив риск реинфицирования у успешно излеченных и защитив новых потенциально уязвимых лиц. Также исследуются новые мишени для терапии – помимо уже используемых ферментов HCV, перспективны ингибиторы входа вируса в клетку (например, молекулы, блокирующие рецепторы CD81 или SR-B1 на гепатоцитах), ингибиторы сборки вирусных частиц и секреции вируса из клетки [1]. Рассматриваются и препараты, воздействующие на факторы хозяина, необходимые для жизненного цикла HCV – например, ингибиторы циклофилина (алиспоривир) или олигонуклеотиды, подавляющие микроРНК-122 печени, которая критически важна для репликации HCV. Хотя ни один из этих подходов пока не дошёл до клинической практики, в будущем они могут дополнить арсенал средств, особенно для случаев резистентности вируса или противопоказаний к существующим препаратам.

Заключение

Внедрение прямых противовирусных препаратов произвело качественный скачок в терапии вирусного гепатита C, превратив его из трудноизлечимого хронического заболевания в инфекцию, поддающуюся полному излечению у подавляющего большинства пациентов. Современные подходы к лечению ВГС базируются на коротких курсах безопасных и эффективных комбинированных схем ПППД, которые могут применяться у широкого круга пациентов, включая тяжелых и ранее “трудноизлечимых”. Это открывает реальную возможность достижения амбициозной цели – ликвидации гепатита C как значимой угрозы для общественного здоровья в ближайшее десятилетие. Уже накоплен значительный положительный опыт, однако для успеха элиминационных программ требуются активные усилия по выявлению и вовлечению в лечение всех инфицированных, преодолению социальных барьеров и обеспечению профилактики новых случаев. Дальнейший прогресс в области вакцинопрофилактики и новых классов препаратов, нацеленных на вирус, усилит достигнутые успехи. Консолидация этих мер позволит обеспечить, чтобы ни один пациент с гепатитом C не остался без внимания и шанса на излечение.

Список литературы:

1. Alazard-Dany N., Denolly S., Boson B., Cosset F.-L. Overview of the Hepatitis C Virus Life Cycle with a Special Focus on Current and Potential Antiviral Targets. Current Drug Targets. 2020;21(28):14-30.
2. Davey D.J., Farley E., Touriss K., et al. Barriers and Opportunities for Hepatitis C Virus Therapy among People Who Inject Drugs. Open Forum Infectious Diseases. 2024; 11(3):ofae088.
3. Hyppolito E.B., Ramos A.N. Jr., Teixeira L.P., et al. Effectiveness and Safety of Direct-Acting Antivirals in the Treatment of Chronic Hepatitis C. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical. 2024; 57:e00423-2024.
4. Hyppolito E.B., Ramos A.N. Jr., Pires Neto R.J., et al. Safety and Efficacy of Direct-Acting Antivirals in the Treatment of Hepatitis C in Transplant Recipients. Braz J Transplant. 2025;28(1):22-31.
5. Real-World Evidence in HCV Elimination: Practical Experience and Proof on the Road to Hepatitis C Eradication. Diseases. 2024;9(1):5-15.