СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ

APPROACHES TO THE TREATMENT OF CERVICAL CANCER

Marina Polozhiy

Student, Order of the Red Banner of Labor Medical Institute named after S. I. Georgievsky (structural division of the Crimean Federal University named after V. I. Vernadsky), Department of Basic and Clinical Pharmacology,

Russia, Republic of Crimea, Simferopol

Eshford Tamietti

Student, Order of the Red Banner of Labor Medical Institute named after S. I. Georgievsky (structural division of the Crimean Federal University named after V. I. Vernadsky), Department of Basic and Clinical Pharmacology,

Russia, Republic of Crimea, Simferopol

Islam Magomedov

Student, Order of the Red Banner of Labor Medical Institute named after S.I. Georgievsky (structural division of the Crimean Federal University named after V. I. Vernadsky), Department of Basic and Clinical Pharmacology,

 Russia, Republic of Crimea, Simferopol

Alyona Vydashenko

Assistant of the Department, Order of the Red Banner of Labor Medical Institute named after S. I. Georgievsky (a structural subdivision of the Crimean Federal University named after V. I. Vernadsky, Department of Basic and Clinical Pharmacology,

Russia, Republic of Crimea, Simferopol

АННОТАЦИЯ

В данной статье рассматриваются современные методики предотвращения и лечения рака шейки матки. Влияние ВПЧ на развитие данного заболевания. Применение иммунотерапии, химиотерапии, лучевой терапии. Использование вакцин против ВПЧ.

ABSTRACT

The article discusses the incidence of cervical cancer and the impact of HPV on the development of this disease. The effects of immunotherapy, chemotherapy, and radiation therapy. The use of HPV vaccines.

Ключевые слова: Рак шейки матки, Вирус Папилломы человека (ВПЧ), иммунотерапия, лучевая химиотерапия, вакцинация.

Keywords: Cervical cancer, HPV, immunotherapy, radiation chemotherapy, vaccination.

Рак шейки матки (РШМ) – распространенное онкологическое заболевание у женщин, характеризующееся высокой заболеваемостью и смертностью.

Ежегодно в мире регистрируются сотни тысяч новых случаев и смертей от РШМ. Ключевым фактором, влияющим на прогноз, является стадия заболевания на момент диагностики. В то время как при локализованных формах РШМ, поддающихся хирургическому или химиолучевому лечению,

пятилетняя выживаемость может достигать 75-85%, метастатический или рецидивирующий РШМ имеет крайне неблагоприятный прогноз, с пятилетней выживаемостью менее 15%. В развивающихся странах, где поздняя диагностика является распространенной проблемой, большинство случаев РШМ выявляется на поздних стадиях, что значительно ухудшает показатели выживаемости [1,2]. 

Этиология и патогенез

При изучении патологии РШМ учеными не обнаружена наследственная предрасположенность и связь с известными генетическими синдромами. Этиология РШМ в подавляющем большинстве клинических случаев связана с инфицированием вирусом папилломы человека (ВПЧ). Доказано, что ВПЧ 16 и 18 типов являются причиной более 70% случаев заболевания. К факторам риска, ассоциированным с развитием РШМ, относятся: ранний возраст начала половой активности, полигамные половые связи, неиспользование барьерных методов контрацепции, табакокурение и иммунодефицитные состояния.

Продолжаются исследования, направленные на выявление роли других инфекций, передающихся половым путем, в патогенезе РШМ [3].

Иммуноонкология представляет собой инновационный метод лечения рака, который мобилизует собственную иммунную систему пациента для борьбы онкогенных клеток. Такие методы, как адаптивная Т-клеточная терапия и иммунопрепараты, подавляющие иммунные контрольные точки (ингибиторы), показали положительные результаты, особенно у пациентов, для которых традиционные методы лечения оказались неэффективными.

Механизмы иммунного ингибирования

CTLA-4 — это рецептор, который экспрессируется на активированных Т-лимфоцитах и выполняет роль негативного регулятора иммунного ответа. Он конкурирует с коостимулирующим рецептором CD28 за взаимодействие с лигандами CD8 0 и CD86. Из-за своего более высокого аффинитета к этим молекулам CTLA-4 эффективно ингибирует костимуляцию, обеспечиваемую CD28, что в итоге подавляет иммунный ответ. Блокирование CTLA-4 показало эффективность терапии для наибольших видов онкопатологий, так как он усиливает способность Т-клеток уничтожать опухолевые клетки, стимулирует их пролиферацию и снижает активность регуляторных Т-клеток (Tregs), которые снижают иммунный ответ.

Относительно PD-L1 и его роли в уклонении опухолей от иммунных атак, то повышенная экспрессия PD-L1 часто наблюдается в опухолях (от 30 до 60%) и рассматривается как потенциальная цель для лечения. PD-L 1 может производиться как раковыми клетками, так и клетками иммунной системы в опухолевом микроокружении. Однако высокий уровень PD-L1 часто ассоциирован с плохими результатами терапии.

Ингибиторы PD-L1 нацелены на восстановление способности иммунной системы (Т-клеток) атаковать опухолевые образования. Они препятствуют взаимодействию PD-L1 с PD-1 и CD80 на Т-клетках. Блокировка PD-L1 также позволяет PD-1 взаимодействовать с PD-L2 [4].

Лучевая терапия, имуннотерапия и абскопальный эффект

Ионизирующее излучение, долгое время считавшееся иммуносупрессором и средством уничтожения раковых клеток через повреждение ДНК и остановку деления, оказывается, обладает более сложным воздействием. Современные исследования выявляют его иммуномодулирующие свойства, связанные с изменением микроокружения опухоли и стимуляцией воспалительных процессов.

Одним из интересных явлений в онкологии является абскопальный эффект– когда воздействие на одну опухоль приводит к уменьшению или исчезновению других опухолей в организме. Исследования демонстрируют, что лучевая терапия (ЛТ) может вызывать абскопальный эффект, особенно в сочетании с иммунотерапией. Вероятно, ЛТ способствует высвобождению новых опухолевых антигенов, которые стимулируют иммунную систему к борьбе с раком.

ЛТ способствует увеличению количества лимфоцитов, проникающих в опухоль (TIL), за счет активации хемокинов и цитокинов. Она также изменяет молекулы адгезии на сосудах опухоли, облегчая проникновение Т-клеток. Кроме того, ЛТ влияет на миграцию дендритных клеток и представление ими опухолевых антигенов Т-клеткам, что приводит к их активации и размножению. Высвобождение антигенов усиливается за счет активации дендритных клеток белками теплового шока, что ускоряет их созревание, миграцию и фагоцитоз.

Эффекторные Т-клетки, взаимодействуя с хемокинами, например, CXCL-16, и в сочетании с антиангиогенными препаратами, способны улучшить состояние сосудов в опухоли. Это, в свою очередь, способствует лучшему проникновению иммунных клеток, снижает кислородное голодание, стимулирует созревание дендритных клеток, уменьшает количество иммуносупрессивных регуляторных Т-клеток и временно улучшает кровоснабжение.

Такие изменения создают благоприятную среду для более эффективной лучевой терапии (ЛТ). Комбинирование ЛТ с иммунотерапией позволяет достичь синергетического эффекта, направленного на уничтожение раковых клеток как в облучаемой области, так и за ее пределами [5].

Клинические исследования иммунотерапии

Ипилимумаб – это препарат, представляющий собой человеческое антитело, которое блокирует белок CTLA-4 на Т-клетках. CTLA-4 действует как "тормоз" для иммунной системы, предотвращая чрезмерную активацию Т-клеток. Ипилимумаб, связываясь с CTLA-4, снимает этот "тормоз", позволяя Т-клеткам более эффективно атаковать раковые клетки. Это достигается за счет увеличения количества и активности Т-хелперов и Т-киллеров, а также за счет уменьшения активности регуляторных Т-клеток (Tregs), которые подавляют иммунный ответ. В результате, ипилимумаб усиливает противоопухолевый иммунитет [6].

Показания к применению:

1. Как единственный препарат для лечения неоперабельной или метастатической меланомы у взрослых и детей от 12 лет и старше.
2. В сочетании с ниволумабом для лечения метастатической меланомы не поддающимся хирургическому лечению.
3. Рецидивирующий или метастатический рак шейки матки (РШМ).

Побочные эффекты:

Гиперчувствительность, анафилактические реакции (шок), гипопитуитаризм, гипотиреоз, недостаточность функции надпочечников, гипертиреоз, гипогонадизм, спутанность сознания, периферическая сенсорная невропатия, головокружение, головные боли, нарушение речи, сыпь, зуд, дерматит, эритема, витилиго, крапивница, алопеция, ночная потливость, миалгия, артралгия, костно-мышечная боль, мышечные спазмы, почечная недостаточность, гломерулонефрит, ацидоз почечных канальцев, аменорея.

Противопоказания к применению:

1. Ипилимумаб не назначается в следующих случаях из-за риска нежелательных реакций или недостатка данных о безопасности:

2. При известной аллергии на ипилимумаб.

3. Детям до 12 лет (безопасность и эффективность не установлены).

4. Беременным женщинам (потенциальный риск для плода).

5. Кормящим матерям (возможно проникновение в грудное молоко).

Исследования эффективности данного препарата

В ходе клинических исследований первой и второй фазы оценивалась эффективность ипилимумаба у пациентов с рецидивирующим раком шейки матки.

В первой фазе шесть пациенток получали ипилимумаб в дозе 3 мг/кг каждые 21 день в течение четырех циклов. Во второй фазе 32 пациентки получали ипилимумаб в дозе 10 мг/кг каждые 21 день в течение четырех циклов, после чего следовало четыре цикла поддерживающей терапии каждые 12 недель.

Основным критерием оценки эффективности лечения была ожидаемая реакция пациенток на применение препарата. Уровень токсичности препарата был допустимым, хотя у четырех пациенток наблюдалась диарея 3 степени или выше, а у одной – колит. Других серьезных побочных эффектов зарегистрировано не было.

В результате лечения частичный ответ был зафиксирован у одной из 34 пациенток, у десяти наблюдалась стабилизация заболевания, а у 23 – прогрессирование. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 2,6 месяца (95% ДИ: 2,2–3,3 месяца), а медиана общей выживаемости – 8,5 месяца (95% ДИ: 3,6 месяца – не достигнуто).

На основании полученных данных можно заключить, что монотерапия ипилимумабом демонстрирует ограниченную активность при рецидивирующем раке шейки матки [7].

Чтобы улучшить лечение рака шейки матки, ученые изучают, как ипилимумаб работает в сочетании с другими методами.

В рамках первой фазы исследования GOG 9929 оценивается, насколько безопасно и хорошо переносится последовательное применение ипилимумаба после химиолучевой терапии у женщин с местнораспространенным раком шейки матки, затронувшим лимфатические узлы. Пациентки получают стандартную химиолучевую терапию, а затем четыре цикла ипилимумаба с трехнедельными перерывами.

Основная задача– определить безопасность и переносимость такого подхода, а также найти максимально переносимую дозу ипилимумаба после лучевой терапии. Дополнительно изучается, как долго пациентки живут без прогрессирования болезни, почему они прекращают лечение, а также проводятся иммунологические анализы для изучения PD-1 и ВПЧ-специфичных Т-клеток.

Предварительные результаты, представленные на ASCO в 2017 году, показали, что максимально переносимая доза ипилимумаба составила 10 мг/кг. У большинства пациенток (91%) побочные эффекты были управляемыми и не требовали дополнительного лечения. Через год после начала лечения 91% пациенток были живы, а у 82% не было прогрессирования заболевания. Также было отмечено увеличение уровня PD-1 при комбинированной терапии [8].

Иммунотерапия и лучевая терапия, химиотерапия при раке шейки матки: Плюсы, минусы и эффективность

Иммунотерапия, лучевая терапия и химиотерапия – важные инструменты в лечении рака шейки матки, каждый из которых использует свой уникальный подход и обладает своими сильными и слабыми сторонами.

Химиотерапия

Плюсы:

1. Подтверждено положительное воздействие на раковые клетки, выражающееся в замедлении их размножения и развития.
2. Возможно применение в комплексе с другими терапевтическими подходами.
3. Заметное сокращение размеров основной опухоли.

Минусы:

4. Потенциально способно спровоцировать серьезные нежелательные реакции, такие как тошнота, слабость, выпадение волос и подавление иммунитета.
5. Эффективность может варьироваться в зависимости от типа рака.
6. Существует вероятность развития устойчивости раковых клеток к данному методу лечения.

Лучевая терапия (радиотерапия)

Плюсы:

1. Прицельное воздействие: Лучевая терапия, направленная непосредственно на опухоль и близлежащие ткани, позволяет точечно уничтожать раковые клетки в зоне облучения.
2. Распространенность и доступность: Радиотерапия широко применяется в большинстве специализированных клиниках.
3. Возможность полного излечения: В определенных ситуациях, например, на начальных стадиях рака шейки матки, лучевая терапия может привести к полному выздоровлению.
4. Повышение эффекта в комплексе с химиотерапией: Сочетание лучевой и химиотерапии (химиолучевая терапия) часто демонстрирует более высокую эффективность по сравнению с использованием каждого метода по отдельности.
5. Альтернатива хирургии: Радиотерапия может быть подходящим вариантом для пациентов, которым хирургическое вмешательство не рекомендовано из-за состояния здоровья или других ограничений.

Минусы:

1. Локальные побочные эффекты:

- Астения

- Тошнота и рвота

- Диарея

- Кожные заболевания (радиационный дерматит)

- Вагинит

- Стеноз влагалища

- Проблемы с мочеиспусканием и дефекацией

2. Риск поздних осложнений: через несколько месяцев или лет после лучевой терапии могут развиться поздние осложнения, такие как:

- Фиброз тканей

- Хронические боли

- Повреждение кишечника или мочевого пузыря

- В редких случаях – вторичные злокачественные опухоли.

3. Неэффективна при отдаленных метастазах: радиотерапия эффективна только в области облучения и не может воздействовать на метастазы в других частях тела.

Иммунотерапия

Плюсы:

1. Системное воздействие: иммунотерапия активирует иммунную систему для борьбы с раком по всему организму, включая метастазы.
2. Потенциально длительный эффект: в некоторых случаях иммунотерапия может обеспечить длительный контроль над раком даже после прекращения лечения.
3. Меньшее количество побочных эффектов, чем при химиотерапии: хотя иммунотерапия имеет свои побочные эффекты, они часто менее выражены, чем при химиотерапии, так как она имеет тропность именно к опухолевым тканям.
4. Возможность применения при распространенном раке: иммунотерапия может быть эффективна при метастатическом раке шейки матки, когда другие методы лечения не дают результатов.

Минусы:

1. Эффективна не для всех пациентов: иммунотерапия эффективна только для определенной группы пациентов, у которых раковые клетки имеют определенные характеристики (например, экспрессируют PD-L1).
2. Возможные аутоиммунные реакции: иммунотерапия может вызвать гиперактивность иммунной системы, что приводит к аутоиммунным реакциям, когда иммунная система атакует здоровые ткани организма.
3. Высокая стоимость препаратов.
4. Ограниченная доступность: иммунотерапия доступна не во всех онкологических центрах.
5. Поздние побочные эффекты: побочные эффекты иммунотерапии могут проявиться спустя несколько недель или даже месяцев после начала лечения.

Эффективность каждого метода зависит от стадии болезни, характеристики опухоли и индивидуальных характеристик пациента. Химиотерапия чаще используется на более поздних стадиях, иммунотерапия – для специфических типов рака, а лучевая терапия – в основном для локализованных форм. В некоторых случаях лучшим вариантом может быть комбинированное лечение. Все решения о выборе методики и схемы лечения должны приниматься врачом, основываясь на анализе конкретного клинического случая. Эффективность каждого метода зависит от:

1. Стадии рака. На ранних стадиях рака шейки матки лучевая терапия (часто в сочетании с химиотерапией) может быть очень эффективной и привести к излечению. Иммунотерапия чаще используется при метастазировании.

2. Патологической характеристики опухоли. Некоторые типы рака шейки матки более чувствительны к лучевой терапии, а другие – к иммунотерапии.

3. Общего состояния здоровья пациента. Пациенты с сопутствующими заболеваниями могут быть не в состоянии перенести лучевую терапию или иммунотерапию.

4. Экспрессии PD-L1. Уровень PD-L1 (белок, который помогает раковым клеткам избегать атаки иммунной системы) в раковых клетках может предсказать, насколько эффективной будет иммунотерапия.

Комбинация методов лечения:

В некоторых случаях наиболее эффективным подходом является комбинация лучевой терапии и иммунотерапии. Исследования показывают, что лучевая терапия может повысить эффективность иммунотерапии, способствуя высвобождению антигенов раковых клеток и привлекая иммунные клетки к опухоли [9,10].

Вывод:

Выбор между иммунотерапией, лучевой терапией и химиотерапией (либо их комбинацией) – сложное решение, которое должно приниматься врачом-онкологом на основе тщательной оценки всех факторов, а также коллективной работы с представителями смежных специальностей.

Вакцины и их краткий обзор

Все три вакцины – Церварикс, Гардасил и Гардасил 9 – доказали свою способность предотвращать заболевания, вызванные вирусом папилломы человека (ВПЧ). Основное различие между ними заключается в спектре защиты, то есть в количестве типов ВПЧ, против которых они эффективны.

1. Церварикс обеспечивает защиту от двух типов ВПЧ (16 и 18), которые являются причиной примерно 70% случаев рака шейки матки.
2. Гардасил защищает от четырех типов ВПЧ (6, 11, 16 и 18). Типы 16 и 18 также ответственны за около 70% случаев рака шейки матки, а типы 6 и 11 вызывают примерно 90% случаев генитальных бородавок.
3. Гардасил 9 предлагает наиболее широкий охват, защищая от девяти типов ВПЧ (6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 и 58). Эти типы ответственны за примерно 90% случаев рака шейки матки и около 90% случаев генитальных бородавок.

Таким образом, Гардасил 9 обеспечивает наиболее полную защиту, охватывая большее количество типов ВПЧ, связанных с раком шейки матки и другими ВПЧ-ассоциированными заболеваниями.

Ключевые моменты, которые важно учитывать:

1. Высокая эффективность. Все три вакцины значительно снижают риск заражения ВПЧ и развития связанных с ним заболеваний.

2. Оптимальное время вакцинации. Вакцины наиболее эффективны, если вводятся до начала половой жизни, до возможного контакта с ВПЧ.

3. Вакцинация не заменяет регулярные осмотры. Даже после вакцинации необходимо продолжать регулярные гинекологические осмотры и сдавать Пап-тесты для своевременного выявления рака шейки матки.

4. Возрастные рекомендации. Рекомендуемый возраст для вакцинации может варьироваться в зависимости от страны [11].

В заключение: Гардасил 9 предлагает самую широкую защиту от ВПЧ, вызывающего рак шейки матки и генитальные бородавки, и часто считается лучшим выбором, важно помнить, что все три вакцины против ВПЧ вносят свой вклад в предотвращение заболеваний, связанных с этим вирусом.

Вывод:

Эффективность методов лечения рака шейки матки, таких как химиотерапия, иммунотерапия и лучевая терапия, зависит от нескольких факторов, включая стадию заболевания, характеристики опухоли, общее состояние здоровья пациента и экспрессию PD-L1.

Вакцинация против вируса папилломы человека (ВПЧ) играет ключевую роль в профилактике рака шейки матки. Вакцины Церварикс, Гардасил и Гардасил 9 продемонстрировали высокую эффективность в снижении риска заражения ВПЧ и развития связанных заболеваний. Гардасил 9 обеспечивает наибольшую защиту, охватывая большее количество типов вируса.

Однако даже при вакцинации важно продолжать регулярные медицинские осмотров и тесты на раннюю диагностику рака шейки матки. Оптимальное время для вакцинации – до начала половой жизни, что подчеркивает важность профилактических мер.

В заключение выбор методов лечения и профилактики рака шейки матки требует коллаборации между врачами различных специальностей и учета всех факторов, чтобы обеспечить максимальную эффективность и безопасность для пациента.

Список литературы:

1. Злокачественные новообразования в России в 2019 г.  (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой: Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России, 2020г. 250 с. Malignant neoplasms in Russia in 2019 (morbidity and mortality). Eds.: A.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova: P. Hertzen Moscow Oncology Research Institute – branch of the National Medical Research Radiology Center, Ministry of Health of Russia, 2020. 250 p. (In Russ.)
2. Злокачественные новообразования в России в 2020 г. (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой: Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России, 2021г. 252 с. Malignant neoplasms in Russia in 2020 (morbidity and mortality). Eds.: A.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, A.O. Shakhzadova: P. Hertzen Moscow Oncology Research Institute – branch of the National Medical Research Radiology Center, Ministry of Health of Russia, 2021. 252 p. (In Russ.)
3. Состояние онкологической помощи населению России в 2021г. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой: Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России, 2022г. 239 с. The state of oncological care for the population of Russia in 2021, Ed. by A.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, A.O. Shakhzadova:          P. Hertzen Moscow Oncology Research Institute – branch of the National Medical Research Radiology Center, Ministry of Health of Russia, 2022. 239 p. (In Russ.)
4. Национальный медицинский исследовательский «Иммунотерапия больных» центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика раком шейки матки В.И.Кулакова, С.В. Хохлова,
5. Мкртчян Л.С. Химиолучевое лечение местнораспространенного рака шейки матки и факторы прогноза. Автореф. диc. ... д-ра мед. наук. Обнинск, 2019г. 328 с. Mkrtchyan L.S. Chemoradiation treatment of locally advanced cervical cancer and prognostic factors. Thesis ... doctor of medical sciences. Obninsk, 2019. 328 p. (In Russ.)
6. Lheureux S., Butler M.O., Clarke B. et al. «Association of ipilimumab with safety and antitumor activity in women with metastatic or recurrent human papillomavirus-related cervical carcinoma». JAMA Oncol, 2018.
7. Naumann RW, Hollebecque A, Meyer T, Devlin MJ, Oaknin A, Kerger J, López-Picazo JM, Machiels JP, Delord JP, Evans TRJ, et al. «Safety and efficacy of nivolumab monotherapy in recurrent or metastatic cervical, vaginal, or vulvar carcinoma: results from the phase I/II CheckMate 358 Trial». J Clin Oncol, 2019.
8. Общероссийский национальный союз «Ассоциация онкологов России», Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии», Общероссийская общественная организация «Российское общество специалистов по профилактике и лечению опухолей репродуктивной системы». «Клинические рекомендации. Рак шейки матки». 2020г.
9. Зиганшин А.М., Кейдар С.В., Халитова Р.Ш. и др. Вирус папилломы человека: этиология, патогенез, роль и значение в развитии рака шейки матки Гинекология. 2023г. №25(1). С. 17–21.
10. Лопухов П.Д., Брико Н.И., Халдин А.А. и др. Папилломавирусная инфекция: основные характеристики, клинические проявления, вакцинопрофилактика // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2016г. №1. С. 71–78. 
11. Ульрих Е.А. и др. Первичная профилактика рака шейки матки. Эффективность, безопасность, экономическая приемлемость вакцинации // Онкогинекология. 2018г. №4. С. 61–71