СЕРДЕЧНЫЕ ТРОПОНИНЫ ПРИ СЕПСИСЕ: МЕХАНИЗМЫ ПОВЫШЕНИЯ, КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

CARDIAС TROPONINES IN SEPSIS: MECHANISMS OF INCREASE, CLINICAL VALUE

Aleksey Chaulin

doctor of clinical laboratory diagnostics, Samara Regional Cardiology Dispensary,

 Russia, Samara

assistant professor of histology and embryology department, Samara State Medical University,

Russia, Samara

Artem Aleksandrov

doctor of clinical laboratory diagnostics, LLC «INVITRO-Samara»,

Russia, Samara

Dona Nurbaltaeva

doctor of clinical laboratory diagnostics, Samara Regional Cardiology Dispensary,

Russia, Samara

Ekaterina Grigorieva

doctor of clinical laboratory diagnostics, Samara Regional Cardiology Dispensary,

Samara, Russia

Aleksandr Mazaev

doctor of resuscitation, resuscitation and intensive care physician department, Clinics of Samara State Medical University,

Samara, Russia

АННОТАЦИЯ

В статье представлен обзор литературы, посвященный диагности­ческому значению сердечных тропонинов у пациентов сепсисом. Обсуждаются наиболее изученные механизмы повышения концентрации кардиальных тропонинов у септических пациентов в отсутствии инфаркта миокарда и выраженной ишемической болезни сердца. Большое внимание уделено возможности применения тропонинов для стратификации риска и прогноза пациентов.

ABSTRACT

The article presents a literature review on the diagnostic value of cardiac troponins in patients with sepsis. The most studied mechanisms for increasing the concentration of cardiac troponins in septic patients in the absence of myocardial infarction and severe ischemic heart disease are discussed. Much attention is paid to the possibility of using troponins for risk stratification and patient prognosis.

Ключевые слова: лабораторная диагностика, кардиальные тропо­нины I и Т, высокочувствительные тропонины, сепсис.

Keywords: laboratory diagnostics, cardiac troponins I and T, highly sensitive troponins, sepsis.

Тропониновые белки являются важнейшими регуляторами сокра­тительной функции миокарда, среди них кардиальные изоформы тропонинов T и I (cTnT, cTnI) считаются наиболее специфичными биомаркерами инфаркта миокарда, среди всех известных на сегод­няшний день. Тем не менее, с момента изобретения самых первых тропониновых иммунотестов в 90-х гг. появились многочисленные сооб­щения об обнаружении повышенных уровней сердечных тропонинов при ряде других патологических состояниях, не связанных с инфарктом миокарда. Подробный список всех состояний, сопровождающихся элева­цией кардиальных тропонинов представлен в официальном документе, составленным ведущими экспертами (European Society of Cardiology /American College of Cardiology/ American Heart Association) – «Четвертое универсальное определение инфаркта миокарда» от 2018 г. [17].

По данным многих исследователей, изучавших уровни тропонина у пациентов с сепсисом и септическим шоком, процент повышения уровня кардиальных тропонинов составляет в среднем 40-80 % (таблица 1). При этом признаки выраженных изменений со стороны коронарных сосудов по результатам коронарографии отсутствовали, что свидетельствует о преимущественно неишемической (не связанные с атеротромбозом коронарных сосудов) этиологии элевации cTnT и cTnI [2].

Таблица 1.

Некоторые исследования кардиальных тропонинов при сепсисе

Установлена тесная взаимосвязь между степень эндотоксинемии и снижением фракции выброса по данным эхокардиографии, что при этом сопровождалось прямо пропорциональным повышенными значениями c TnT и I. Показано, что у большинства пациентов высокие концентрации тропонинов тесно коррелировали с неблагоприятным прогнозом, а реконвалесценция сопровождалась нормализацией фракции выброса и уровней тропонинов [17].

Fenton K.E. с коллегами изучили кинетику концентрации cTnI у 23 детей с сепсисом, проводя серийные измерения от момента поступления и в течение 72 ч нахождения в стационаре. При этом значения cTnI были повышены более чем у половины пациентов, к 12 ч после поступления они достигали пиковых значений и были примерно в 10 раз выше верхней референсной границе. Увеличение тропонинов ассоциировалось с падением систолической функции сердца, степенью тяжести сепсиса, а также неблагоприятным исходом. У детей с наиболее благоприятным прогнозом затем происходило постепенное снижение концентрации cTnIи к 3 суткам у некоторых из них полностью нормализовалось [7].

Bessiere F. и соавт. провели большой метаанализ, включивший 13 исследований и 1227 пациентов. Средняя распространенность повы­шенных значений тропонинов при сепсисе составила 61 %. Кроме того, было показано, что концентрации cTn при сепсисе коррелировали со значениями систолической и диастолической дисфункции миокарда левого желудочка (фракцией выброса, фракцией укорочения, скоростью диастолических движений фиброзного кольца по данным тканевой допплерографии), а также со шкалой тяжести септического процесса (баллы по шкале APACHEII). Отмечается, что повышенный тропонин связан с более высоким риском смерти [4].

Sheyin O. с соавт. подтвердили важное прогностическое значение биомаркеров повреждения миокарда в своем метаанализе, включившем 1857 пациентов, вошедших в 17 исследований [16].

Тем не менее, существуют исследования, в которых исследователи не обнаружили взаимосвязи между концентрациями тропонинов и прогнозом пациентов. Scott et al. [15] а также Kalla et al. [9] отрицают важность тропонина для прогноза летальности при сепсисе, поскольку в их исследованиях группы пациентов с повышенным и нормальным тропонином имели одинаковую летальность.

С изобретением и совершенствованием высокочувствительных методов определения тропонинов связано ускорение диагностики ИМ. Так, в исследовании на базе Самарского Областного Клинического Кардиологического Диспансера высокочувствительный тест позволил обнаружить превышение нормальной концентрации тропонина I в крови через 2 часа после возникновения болевого приступа [1, с. 163], по сравнению с умеренно чувствительным анализом, что позволяет судить о большей скорости и точности высокочувствительных тест-систем [1, с. 163]. Данное исследование согласуется с многочисленными зарубежными работами, посвященными ускоренной диагностике ИМ [17].

В то же время, несмотря на важное достоинство современных высоко- и ультрачувствительных иммуноанализов на тропонины, есть и недостатки. Повышение чувствительности методов привело к неко­торому снижению специфичности, что выражается в виде большего процента случаев повышенных уровней cTnT и cTnI вне установленного диагноза ИМ и соответственно приводит к затруднению дифференци­альной диагностики. Так, в исследовании Rosjo H. Et al. 2011, сравнил умеренно- и высокочувствительный тропонины Т у 207 пациентов с установленным сепсисом без ИБС. Уровень hs-TnT оказался повышен у 80% пациентов, в то время как обычный cTnTвсего у 42 %. При этом элевация значения hs-TnT регистрировалась чаще и достигала больших высот у пациентов с тяжелым сепсисом (септическим шоком) и была независимым предиктором летальности [14].

Причины и механизмы повышения cTnT и cTnI остаются предметом дискуссий, на основании которой выдвинуто несколько гипотез и теорий. Одни исследователи считают, что к прямому повреждению кардиомиоцитов приводят циркулирующие факторы воспаления (фактор некроза опухоли-ɑ (ФНО-ɑ), интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и ряд других), концентрация которых в сыворотке крови при сепсисе повышается в десятки и сотни раз. Kumar A. с коллегами провели экспериментальное исследование: полученную от пациентов с сепсисом, плазмукрови, в которой были повышены воспалительные цитокины, они ввели здоровым крысам и отметили депрессию миокарда, выражаю­щуюся снижением частоты и амплитуды сокращений кардиомиоцитов. В другом эксперименте было установлено, что трансформирующий фактор роста-β1 (TGF-β1) оказывает противовоспалительной действие и приводит к восстановлению функции угнетенного миокарда при сепсисе, причем наблюдался достоверный дозозависимый эффект: чем выше концентрация вводимого TGF-β1, тем быстрее и эффективнее восстанавливается функция миокарда (p<0,001). По мнение авторов это можно использовать для создания вспомогательной для предотвращения и нивелирования миокардиальной дисфункции, возникающей у паци­ентов с сепсисом, что нуждается в дальнейшем подтверждении и уточнении [11]. Существует мнение, что ведущую роль в повреждении играют бактериальные эндо- и экзотоксины, причем, токсины разных микроорганизмов обладают варибельной степенью кардиотоксичности.

Другая теория предполагает, что при сепсисе возникает глобальная ишемия (всех клеток организма), в том числе и миокарда. Так на фоне лихорадки и тахикардии возрастает потребность миокарда в кислороде и субстратах метаболизма. Параллельно возникающая полиорганная недостаточность, в том числе дыхательная, а также гипотония сопро­вождается развитием микроциркуляторных нарушений, что приводит к снижению скорости доставки кислорода даже по интактным венечным артериям. Дисбаланс равновесия между потребностью и доставкой кислорода, определяемый степенью тяжести вышеперечисленных нарушений, приводит к повреждению и гибели кардиомиоцитов [8].

Стоит отметить, что септический шок часто сопровождается возникновением почечной недостаточности, при которой нарушается клубочковая фильтрация, что считается дополнительным механизмом повышения сердечных тропонинов, что и продемонстрировал в своем исследовании Wilhelm J. с соавт. [18]. Авторы сравнили группы паци­ентов и обнаружили, что у пациентов с неосложненным сепсисом распространенность и концентрации тропонинов меньше, чем в группе пациентов с тяжелым сепсисом, осложненным почечной недостаточ­ностью (p<0,001). Участие почек в элиминации тропонинов подтверждено в крупномасштабном когортном исследовании CRIC, включившем 2464 пациентов, страдающих хронической почечной недостаточностью (ХПН) и без признаков ИБС. Повышение hs-TnT было зафиксировано у 81 % пациентов и зависело от скорости клубочковой фильтрации (СКФ). У пациентов, находящихся в терминальной стадии ХПН со значительно сниженной СКФ концентрации hs-TnT были выше, у пациентов с начальной стадией ХПН [6].

Учитывая вышесказанное, стоит предположить одновременное участие нескольких патогенетических механизмов, преобладание кон­кретного зависит от причины, вызвавшей сепсис, степени его тяжести, а также от наличия сопутствующих патологий и осложнений.

Заключение

Важность мониторирования функции миокарда у пациентов с помощью тропонинов подтверждается их прогностической ценностью и должна проводиться всем пациентам с сепсисом. Весьма широкий разброс повышенных уровней тропонинов при сепсисе обусловлен несколькими причинами: степенью тяжести сепсиса, причиной, наличием сопутствующих заболеваний и осложнений, а также разной чувстви­тельностью тропониновых диагностикумов. Следует более тщательно проводить дифференциальную диагностику инфаркта миокарда и сепсиса. Воспалительные цитокины, а также различные бактериальные экзо- и эндотоксины обладают вариабельной кардиотоксической спо­собностью. Выявление конкретных причин и механизмов повышения тропонинов и повреждения миокарда при сепсисе представляется актуальной задачей для последующих исследований, поскольку необходимо для разработки вспомогательной таргетной терапии для ослабления или предотвращения действия повреждающих факторов на миокард.

Список литературы:

1. Ненахова Е.А. Высокочувствительный тропонин I в ранней диагностике ОКС // Сборник материалов III Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием. – Самара: ООО «Офорт», 2018. – 163 с. eLIBRARYID: 36405167
2. Agewall S., Giannitsis E., Jernberg T., Katus H. et al. Troponin elevation in coronary vs. non-coronary disease // Eur. Heart J. 2011. Vol. 32. P. 404-411.
3. Ammann P., Fehr T., Minder E.I. et al. Elevation of troponin I in sepsis and septic shock // Intensive Care Medicine. 2001. Vol. 27, № 6. P. 565-569.
4. Bessiere F., Khenifer S., Dubourg J. et al. Prognostic value of troponins in sepsis: a metaanalysis // Intensive Care Med. 2013. Vol. 39, № 7. P. 1181-1189.
5. Choon-ngarm T., Partpisanu P. Serum cardiac troponin-T as a prognostic marker in septic shock // J. Med. Assoc. Thai. 2008. Vol. 91, № 12. P. 1818-1821.
6. Dubin R.F., Li Y., He J., Jaar B.G., Kallem R., Lash J.P. et al. Predictors of high sensitivity cardiac troponin T in chronic kidney disease patients: a cross-sectional study in the chronic renal insufficiency cohort (CRIC) // BMC Nephrol. 2013; 14:229.
7. Fenton K.E., Sable C.A., Bell M.J. et al. Increases in serum levels of troponin I are associated with cardiac dysfunction and disease severity in pediatric patients with septic shock // Pediatr. Crit. Care Med. 2004. Vol. 5, № 6. P. 533-538.
8. Jozwiak M., Persichini P., Monnet X., Teboul J.L. Management of myocardial dysfunction in severe sepsis // Semin. Respir. Crit. Care Med. 2011. Vol. 32. P. 206-214.
9. Kalla C., Raveh D., Algur N. et al. Incidence and significance of a positive troponin test in bacteremic patients without acute coronary syndrome // Am.J. Med. 2008. Vol. 121. P. 909-915.
10. Kim H.J., Ham H.S., Cho Y.J. et al. Usefulness of cardiac troponin I as a prognostic marker in non-cardiac critically ill patients // Tuberculosis and Respiratory Diseases. 2005. Vol. 59, № 1. P. 53-61.
11. Kumar A., Paladugu B., Mensing J. et al. Transforming growth factor-beta1 blocks in vitro cardiac myocyte depression induced by tumor necrosis factor-alpha, interleukin-1beta, and human septic shock serum // Crit. Care Med. 2007. Vol. 35. P. 358-364.
12. Landesberg G., Vesselov Y., Einav S. et al. Myocardial ischemia, cardiac troponin, and long-term survival of high-cardiac risk critically ill intensive care unit patients // Critical Care Medicine. 2005. Vol. 33, № 6. P. 1281-1287.
13. Mechta N.J. Khan I.A., Gupta V. et al. Cardiac troponin I predicts myocardial dysfunction and adverse outcome in septic shock // International Journal of Cardiology. Vol. 95, № 1. P. 13-17.
14. Rosjo H., Varpula M., Hagve T.A. et al. Circulating high sensitivity troponin T in severe sepsis and septic shock: distribution, associated factors, and relation to outcome // Int. Care Med. 2011. Vol. 37, № 1. P. 77-85.
15. Scott E.C., Ho H.C., Yu M. et al. Pre-existing cardiac disease, troponin I elevation and mortality in patients with severe sepsis and septic shock // Anaesth. Int. Care. 2008. Vol. 36, № 1. P. 51-59.
16. Sheyin O., Davies O., Duan W., Perez X. The prognostic significance of troponin elevation in patients with sepsis: a meta-analysis // Heart Lung. 2015. Vol. 44, № 1. P. 75-81.
17. Thygesen K., Alpert J., Jaffe A. et al. ESC Scientific Document Group; Fourth universal definition of myocardial infarction. Eur Heart J. 2019. 43: 237-269. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy462.
18. Wilhelm J., Hettwer S., Schuermann M. et al. Elevated troponin in septic patients in the emergency department: frequency, causes, and prognostic implications // Clinical Research in Cardiology. 2014. Vol. 103, № 7. P. 561-567.
19. Wu T.T. Yuan A., Chen C.Y. et al. Cardiac troponin I levels are a risk factor for mortality and multiple organ failure in noncardiac critically ill patients and have an additive effect to the APACHE II score in outcome prediction // Shock. 2004. Vol. 2. P. 295-301.