ОСНОВНЫЕ ФАКТОРЫ В СТРУКТУРЕ НАРУШЕНИЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ У МУЖЧИН

Введение

Согласно определению ВОЗ, бесплодие - это неспособность сексуально активной супружеской пары без применения контрацепции достигнуть беременности в течение 1 года и более [1, с.29].

Частота бесплодного брака, по данным ВОЗ, составляет 10-15% от общего числа супружеских пар и не имеет тенденции к снижению [EAU]. Около 30-50% от всех случаев бесплодия обусловлены нарушением репродуктивной функции у мужчин [2, с.135, 4, с. 52].

Результаты многочисленных исследований доказывают ведущую роль генетических факторов в структуре нарушений репродуктивной функции у мужчин и в развитии идиопатического мужского бесплодия. Предполагается, что 1/3 тяжелых форм мужского бесплодия может быть вызвана генетическими причинами [3, с. 12].

Основные причины мужского бесплодия

Мужское бесплодие привлекает в настоящее время большое внимание клиницистов и репродуктологов из-за признаков снижения качества спермы молодых здоровых мужчин во всем мире, которое является следствием патологических процессов в организме, а также внешних воздействий на репродуктивную систему, способствующих развитию патоспермии [5, с.733]. Мужское бесплодие обычно связано с недостатками в качестве спермы. На его долю приходится около 30-40% общих случаев бесплодия, и это затрагивает примерно 7% всех мужчин во всем мире [12, с.58].

Снижение мужской фертильности может быть результатом врождённых или приобретенных аномалий, таких как урогенитальные аномалии, инфекции половых путей, варикоцеле, эндокринные, генетические и иммунологические нарушения. Тем не менее, в 60-75% случаев этиология мужского бесплодия остается неизвестной и определяется как «идиопатическое мужское бесплодие». Генетическая предрасположенность в сочетании с факторами окружающей среды в большинстве случаев оказывают влияние на репродуктивную функцию мужчин, вызывая нарушение сперматогенеза, снижение качества спермы и развития патоспермии у мужчин с бесплодием [6, с.475].

Снижение мужской фертильности сопровождается количественными (азооспермия, криптозоосперми и олигоастенозооспермия) и/или качественными (астеноспермия, тератозооспермия и некроспермия) нарушениями параметров спермограммы [10, с.388]. Согласно этим вышеизложенным причинам, снижение мужской фертильности можно разделить на пять основных диагностических категорий: (I) расстройства, связанные с подвижностью или функцией сперматозоидов. (II) нарушения, связанные с обструктивными поражениями. (III) нарушения, связанные со сперматогенной недостаточностью. (IV) нарушения сексуальной дисфункции, эрекция и эякуляция. (V) эндокринная дисфункция.

Для оценки бесплодия у мужчин проводится физический осмотр, включая анализ спермы. По результатам спермограммы можно установить следующие виды патоспермии:

• Олигозооспермия - снижение количества сперматозоидов;

• Азооспермия - диагностируется в случае полного отсутствия спермиев в семенной жидкости;

• Астенозооспермия - сперматозоиды при таком отклонении отличаются недостаточной подвижностью;

• Тетратозооспермия - диагностируют в случаях, когда эякулят содержит большое количество аномальных спермиев;

Когда эти аномалии встречаются вместе в анализе спермы, это состояние называется синдромом олиго-астено-тератозооспермии [5, с.734].

Нарушения параметров спермограммы включают нарушения качества или количества производимой спермы и эякуляции спермы. Более 90% случаев мужского бесплодия вызваны низким количеством сперматозоидов и / или плохим качеством спермы [11, с.95-96].

Существуют и другие причины мужского бесплодия. Нужно отметить, что мужское бесплодие известной этиологии имеет значительный успех в лечении, однако терапия мужского бесплодия неустановленной этиологии часто носит эмпирический характер. Причина нарушения параметров спермограммы остается неизвестной у 26% бесплодных мужчин [7, с.145]. Согласно оценкамбольшинства авторов более 10-15% случаев нарушений спермограммы объясняется генетическими факторами. В настоящее время имеются многочисленные литературные данные относительно роли генетических причин мужского бесплодия. Например, хорошо известно, что в комплексной регуляции сперматогенеза участвуют как аутосомные, так и гены половых хромосом, мутации в которых могут сопровождаться нарушениями параметров спермограммы и развитием патоспермии [9, с.1875]. Нарушения в окрашивании сегментов хромосом у мужчин, отрицательно влияют на частоту оплодотворения и частоту клинической беременности, в тоже время как такие нарушения структуры аутосом у женщин не имели никакого влияния на частоту оплодотворения и результаты экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Кроме того, полиморфные варианты гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) по отцовской или материнской линии ассоциированы с периодической потерей беременности. В связи с быстрыми технологиями секвенирования ДНК, предполагается, что широкомасштабные исследования генома могут выявить генетические полиморфизмы, лежащие в основе мужского бесплодия [9, с.1876].

Среди причин, вызывающих нарушение функций сперматозоидов, повреждение структуры ядерной ДНК является наиболее изученным фактором. На основании результатов оценки целостности ДНК сперматозоидов можно выявить возможность порядка 40% выкидышей. Мета-анализы имеющихся литературных данных, показали, что «риск спонтанных абортов и нарушения развития плода увеличиваются при повышении фрагментации ДНК сперматозоидов при норме - 15-30%, в том числе после ЭКО и интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в яйцеклетку (ИКСИ)». «Известно, что увеличение фрагментации ДНК сперматозоидов может также наблюдаться у мужчин с (нормозооспермией)» [14, с.148].

Увеличение уровня фрагментации ДНК сперматозоидов может быть генетически обусловленной, что связано с нарушением процесса протаминации, недостаточной активностью топоизомераз и шаперонов. На этот процесс могут оказывать влияние такие факторы, как курение, инфекционные и воспалительные процессы в репродуктивных органах, перегревание яичек, варикоцеле, влияние антиспермальных антител (АСАТ), диабета и других [14, с.149]. Ведущим патогенетическим механизмом фрагментации ДНК сперматозоидов является гиперпродукция активных форм кислорода (АФК) - озона, перекиси водорода, оксида азота, что приводит к оксидативному стрессу (ОС) в половых клетках [14, с.156].

Механизмы сперматогенеза

Сперматогенез - это высокоорганизованная серия событий, посредством которых незрелая диплоидная клетка сперматогония развивается в зрелые гаплоидные сперматозоиды в течение продолжительного периода времени. Процесс сперматогенеза не активируется до наступления половой зрелости, а затем поддерживается у мужчин до конца жизни. Сперматогенез происходит в зародышевом эпителии семенных канальцев, где половые клетки последовательно организованы в несколько слоев от базовой мембраны к просвету. Каждая стадия отличается морфологически и идентифицируется в соответствии с клеточными ассоциациями, наблюдаемыми в поперечном сечении трубы. У людей весь процесс сперматогенеза от самой ранней стадии производства до эякуляции сперматозоидов, по оценкам, занимает в среднем 64 дня. Во время этого процесса мужские зародышевые клетки должны проходить строго регулируемые сложные клеточные процессы, включая митотические деления (предмиотическая фаза), мейотические деления (мейотическая фаза) и обширные морфологические трансформации (постмейотическая фаза). На каждой фазе сперматогенеза человека могут быть идентифицированы различные подтипы зародышевых клеток, основанные на микроскопическом появлении и стадиях семенного эпителия [6, с.470-472].

Во время эмбрионального развития первичные половые клетки переносятся в яичко и превращаются в незрелые половые клетки, называемые сперматогониями. В период полового созревания сперматогония подвергается ряду митотических делений для обновления стволовых клеток и мейотических делений для производства сперматозоидов. У мужчин были определены два основных типа сперматогоний: тип А, который включает популяцию стволовых клеток и В сперматогонии, которые в конечном итоге делятся на прелептотеновые сперматоциты и проходят последний раунд репликации ДНК до мейотических делений. Тип А является наиболее рудиментарным и подразделяется на бледный тип А и темную сперматогонию типа А [8, с.777-778].

После профазы I, сперматоциты развиваются через два последовательных мейотических деления, образующих гаплоидные круглые сперматиды. В постмиотической фазе круглые гаплоидные сперматиды, полученные из второго мейотического деления, подвергаются критическим трансформациям развития, приводящим к образованию дифференцированных удлиненных сперматид и сперматозоидов. Эти изменения включают появление акросомной гранулы в тесном контакте с ядерной мембраной, которая впоследствии сплющивается и покрывает около 1/3 передней поверхности ядра. Ядро также становится уплощенным и дополнительно удлиняется с повышенным состоянием конденсации хроматина. Во время фазы созревания большая часть цитоплазмы экструдируется в виде остаточных тел.

Другим важным событием является формирование митохондриальной оболочки и плотных наружных волокон, которые составляют жгутик. Удлиненные сперматозоиды остаются связанными с клетками Сертоли до момента спермирования - процесса, посредством которого зрелые сперматиды высвобождаются из клеток Сертоли в просвет семенных канальцев до их прохождения в эпидидимис. Остаточные тела, оставшиеся в незрелом сперматозоиде, в конечном итоге подвергаются фагоцитозу клетками Сертоли в процессе спермиации.

Заключение

С появлением молекулярно-генетического тестирования открылась перспектива уточнения генеза бесплодия, обусловленного тяжелыми нарушениями сперматогенеза, причины которого ранее оставались неизвестными, и появилась возможность разработки современных методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), нивелирующих передачу дефектных генов потомству. Несмотря на значительные успехи современной медицины в области ВРТ, 3-4% супружеских пар остаются бездетными, а мужское бесплодие по-прежнему остается серьезной клинической и медико-социальной проблемой. Поэтому выявление генов, полиморфизмы которых оказывают влияние на качество спермы и репродуктивную функцию мужчин, является весьма актуальным направлением в плане преодоления бесплодия и улучшении репродуктивного здоровья мужчин.

Список литературы:

1. Баранов В.С. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины. - СПб.: Н-Л, 2009. -527 с.
2. Безруков Е.А., Проскура А.В. Влияние факторов окружающей среды и образа жизни на репродуктивный потенциал мужчины. Проблемы репродукции. 2016; 22( 5) : 133-140.
3. Божедомов В.А., Андрологические аспекты организации помощи бездетным парам. 2015; С.28.
4. Спицин В. Экологическая генетика человека. - М.: Наука, 2008. - 503 с.
5. Ahmed SDH, Karira KA, Ahsan JS. Role of L-carnitine in male infertility. Journal of Pakistan Medical Association.2011; (61):732-736
6. Amann R. P. The cycle of the seminiferous epithelium in humans: a need to revisit? J. Androl. 2008;(29): 469-487.
7. Avi Harlev., Smoking and Male Infertility: An Evidence-Based Review. World J Mens Health. 2015; 33(3): 143-160.
8. De Rooij D. G. and Russell L. D. All you wanted to know about spermatogonia but were afraid to ask. J. Androl. 2000; (21):776-798. [PubMed: 11105904]
9. El Inati E, Muller J, Viville S. Autosomal mutations and human spermatogenic failure. Biochim Biophys Acta. 2012;1822(12):1873-1879.
10. FerlinA, Arredi B, Speltra E, Cazzadore C, Selice R, Garolla A et al. Molecular and clinical characterization of Y chromosome microdeletions in infertile men: a 10-year experience in Italy. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2007; 92:762-70.
11. Gurkan H., Aydin F., Kadioglu A. and Palanduz S. Investigation of mutations in the synaptonemal complex protein 3 (SYCP3) gene among azoospermic infertile male patients in the Turkish population. Andrologia 2013; 45: 92-100.
12. Lotti F and Maggi M. (). Ultrasound of the male genital tract in relation to male reproductive health. Human Reproduction Update. 2014; 21 (1):56-83.
13. Nordkap L. Male infertility / L. Nordkap, E. Carlsen, J. Fedder, et al. // Ugeskr Laeger. 2012; 174(41): 2444-2448.
14. Zini, A.Agarwal (Ed.). Sperm chromatin: biological and clinical application in male infertility and assisted reproduction / 2011, Springer, P.512.