РОЛЬ МИТОХОНДРИЙ В КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ НА ПРИМЕРЕ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОГО РАКА

АННОТАЦИЯ

Митохондрии известны как синтетические, энергетические и сигнальные органеллы, которые играют важную роль в дифференцировке, пролиферации и гибели клеток. Показательно, что вклад митохондрий в поддержание жизнедеятельности как нормальных, так и измененных, «патологических» клеток достаточно высок. Так, например, изменение митохондриального метаболизма позволяет клеткам адаптироваться к меняющимся условиям среды. Особенно этот «антистрессорный» потенциал велик в опухолевых клетках, несмотря на их возрастающие энергетические потребности.  Митохондриальный переход на более энергоемкий процесс метаболизма позволяет обеспечить энергией интенсивно делящиеся опухолевые клетки. Тем самым, в настоящее время рак рассматривается как митохондриальное метаболическое заболевание.  Рассмотрим роль митохондрий в онкогенезе на примере гепатокарциномы.  Клетки печени обладают высокой регенеративной способностью и требуют много энергетических затрат. По этой причине в клетках печени функционирует большое количество митохондрий. Известно, что нарушения нормального метаболизма митохондрий в печени человека являются одним из факторов канцерогенеза.  Примечательно, что пластичность митохондриального метаболизма позволяет прогрессировать онкопатологии на любой из стадий. Далее рассмотрим основные пути обеспечения энергетических затрат онкогенеза в контексте репрограммирования митохондриального метаболизма.

Ключевые слова: молекулярная онкология, митохондрии, канцерогенез, гепатокарцинома, рак.

Введение

Основная роль митохондрий заключается в выработке АТФ путем окислительного фосфорилирования (OXPHOS). Кроме того, митохондрия генерирует активные формы кислорода (АФК), участвует в регуляции клеточной передачи сигналов, гибели клеток и биосинтетического метаболизма [8]. Некоторые функции митохондрий встречаются только в определенных типах клеток тканей: например, митохондрии в клетках печени содержат ферменты, которые позволяют им нейтрализовать аммиак, продукт метаболизма белков.

В нормальных физиологических условиях митохондрии являются важными клеточными сенсорами стресса и позволяют клетке адаптироваться к окружающей среде. В патофизиологических условиях, таких как опухоль, митохондрии в опухолевых клетках поставляют энергию путем гликолиза (эффект Варбурга). Это способствует росту и выживанию опухолевых клеток, тем самым, индуцируя онкогенез. В свете этой информации, рак можно рассматривать как митохондриальное метаболическое заболевание [6].

Рак печени является одной из самых распространенных опухолей в мире, включая первичную гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК), внутрипеченочную холангиокарциному и вторичный рак печени (метастазы в печень из молочной железы, толстой кишки, прямой кишки, почек, пищевода, легких, кожи, яичников, матки, поджелудочной железы  и желудка). Рак печени трудно лечить, и большинство пациентов умирают в течение пяти лет после постановки диагноза [3]. Интересно, что многие клетки гепатокарциномы несут дефектные митохондрии, что подразумевает их функциональную зависимость от митохондрий и патогенную связь с митохондриальными дефектами. Усиление окислительного стресса и снижение выработки АТФ могут способствовать дисбалансу в клетках печени, что приводит к злокачественному перерождению печени [4]. Крайне важно подробно выяснить молекулярные механизмы, вовлеченные в перепрограммирование митохондриального метаболизма, и исследовать, как эти механизмы участвуют в формировании онкопатологии печени, таким образом, раскрывая новые терапевтические цели и стратегии лечения данной нозологии.

Митохондриальный метаболизм и развитие рака печени

Митохондриальный метаболизм играет главенствующую роль в судьбе клеток, контролируя экспрессию генов посредством высвобождения АФК и метаболитов. Некоторые митохондриальные метаболиты управляют онкогенезом и связанными с ним процессами. Баланс между делением и слиянием митохондрий — центральный механизм биоэнергетической адаптации к метаболическим потребностям клетки, что приводит к значительной метаболической пластичности злокачественных клеток [7]. Кроме того, динамика деления и слияния митохондрий важна для энергетического гомеостаза, апоптоза/аутофагии и воспаления. Белки Mfn1 и Mfn2 необходимы для слияния внешней мембраны, а ОРА1 – для слияния внутренней мембраны. Для деления нужны другие белки, — Fis1 и Drp1. Нарушение динамического митохондриального поведения связано с несколькими заболеваниями, включая нейродегенеративные, сердечно-сосудистые, воспалительные заболевания и рак [6]. Ткань печени имеет наибольшую концентрацию и количество митохондрий по сравнению с другими тканями организма [3].

Онкогенез

Недавние исследования показали, что митохондриальный метаболизм используется раковыми клетками для производства АТФ, АФК, а также синтеза макромолекул во время злокачественной трансформации и пролиферации [1]. Ограничение окислительного фосфорилирования и, следовательно, стимулирование гликолиза может быть полезным свойством, которое способствует клеточной пролиферации и инвазии во время канцерогенеза и прогрессирования опухоли [4].

В клетках гепатобластомы HepG2 стимуляция митохондриального дыхания приводит к снижению аэробного гликолиза, de novo липогенеза и биосинтеза нуклеотидов, что приводит к снижению пролиферации раковых клеток и дальнейшему онкогенезу. Интересно, что печеночная недостаточность Mfn2 in vivo провоцирует воспаление, накопление триглицеридов, увеличение пролиферации клеток, фиброз, что приводит к большей подверженности развитию рака печени [1].  Эти патологические процессы могут быть связаны с нарушением метаболизма митохондрий.

Кроме того, некоторые ключевые ферменты в митохондриальном метаболизме участвуют в индуцировании рака печени. Например, метаболические изменения у пациентов с ГЦК с высокой экспрессией митохондриальной ацетил-КоА-синтетазы-1 (ACSS1) в сочетании  подавлением окисления жирных кислот и повышенным уровнем пируваткиназы, как было доказано, приводят к росту опухолей и злокачественности.  У мышей с дефицитом ACSS2 снижается скорость образования опухоли печени [4]. Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что некоторые онкопротеины, такие как PI3K/AKT, MYC, p53 дикого типа (WTp53) и митохондриальный белок 18 кДа (MTP18, регулятор деления митохондрий) играют решающую роль в метаболизме митохондриальной энергии [5]. Например, специфическая для печени делеция PTEN, которая приводит к активации сигнального пути PI3K/AKT, индуцирует окислительный стресс и увеличение митохондриальной массы, сопровождаемое усиленным гликолизом [6]. Это подтверждает наличие связи между онкогенной передачей сигналов и нарушением регуляции митохондриального метаболизма во время трансформации клеток рака печени.

В целом, активация онкогенов и /или инактивация генов-супрессоров опухоли изменяет метаболизм митохондрий для макромолекулярного синтеза, необходимого для роста раковой клетки. Митохондриальное метаболическое перепрограммирование играет важную роль в индуцировании и поддержке онкогенеза.

Метастазирование

Метастазирование печени является причиной тысячи смертей от рака во всем мире сегодня, однако лишь небольшая фракция клеток первичной опухоли поступает в кровоток или лимфатическую систему. Любопытно, что метастатические клетки обладают своим, специфическим типом метаболизма. Например, клетки метастатического рака молочной железы печени имеют уникальную метаболическую программу по сравнению с метастатическими клетками кости или легкого, которая проявляется повышенным превращением глюкозо-производного пирувата в лактат и сопутствующим снижением митохондриального метаболизма [2].

В экспериментальной модели метастазирования печени у мышей было установлено, что креатинкиназа головного мозга (СК-ВВ), секретируемая диссеминированными клетками рака ободочной и прямой кишки человека, в печени катализирует превращение внеклеточного АТФ и печеночного креатина в фосфокреатин. Затем он включается в метастатические клетки с помощью транспортера креатина, SLC6A8. Повышенная доступность фосфокреатина способствует выработке АТФ в метастатических клетках; это важно для повышенных энергетических потребностей, связанных с колонизацией печени. Кроме того, истощение CK-ВB и SLC6А8 подавляет метастазы рака поджелудочной железы в печень [8]. Также было обнаружено, что в качестве адаптации к повышенным метаболическим потребностям при раке поджелудочной железы эпителиальные клетки протоков поджелудочной железы усиливают окислительное фосфорилирование, что приводит к метастазированию в печень [4].

Тем не менее, будущие исследования должны быть направлены на то, чтобы определить, каким образом конкретные метаболические пути поддерживают высокую энергетическую потребность метастатических клеток, модулируя сигнальные пути метастатического каскада опухоли.

Эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) является неотъемлемой частью метастатического пути опухоли. Сообщается, что при раке печени ЭМП отвечает за повышение подвижности и инвазивности раковых клеток за счет индукции выработки АФК, которая осуществляется непосредственно с помощью радиолиза внеклеточной воды или косвенно с помощью внутриклеточных метаболических изменений и дисфункции митохондрий. Истощение генов митохондриальной ДНК индуцирует фенотип ЭМП, приобретая способность к миграции и инвазии клеток гепатокарциномы человека [4].

Кроме того, митохондриальное «гиперделение» имеет решающее значение для роста и метастазирования. Например, выключение  МТР18 увеличивает экспрессию эпителиальных маркеров (E-cadherin и ZO-1), но снижает -  мезенхимальных маркеров (N-cadherin и Vimentin), тем самым, ингибируется процесс приобретения более «подвижного» мезенхимального фенотипа клетками гепатокарциномы [2].

Заключение

Таким образом, митохондриальное метаболическое перепрограммирование играет большую роль в адаптации опухолевых клеток, в формировании метастатического каскада. Понимание данных механизмов позволит успешно воздействовать на новую мишень в терапии онкопатологии – внутриклеточный метаболизм на уровне митохондрий.

Список литературы:

1. C.W. Chang, J.F. Lo, X.W. Wang, Roles of mitochondria in liver cancer stem cells,  Differentiation, 107 (2019) 35-41.
2. W. Dai, L. Jiang, Dysregulated Mitochondrial Dynamics and Metabolism in Obesity, Diabetes, and Cancer, Front Endocrinol (Lausanne), 10 (2019) 570.
3. W.R. Kim, J.R. Lake, J.M. Smith, D.P. Schladt, M.A. Skeans, A.M. Harper, J.L. Wainright, J.J. Snyder, A.K. Israni, B.L. Kasiske, OPTN/SRTR 2016 Annual Data Report: Liver, Am J Transplant, 18 Suppl 1 (2018) 172-253.
4. Y.K. Lee, J.J. Lim, U.W. Jeoun, S. Min, E.B. Lee, S.M. Kwon, C. Lee, G. Yoon, Lactate mediated mitoribosomal defects impair mitochondrial oxidative phosphorylation and promote hepatoma cell invasiveness, J Biol Chem, 292 (2017) 20208-20217.
5. G.S. McElroy, N.S. Chandel, Probing mitochondrial metabolism in vivo, Proc Natl Acad  Sci U S A, 116 (2019) 20-22.
6. T.N. Seyfried, Cancer as a mitochondrial metabolic disease, Front Cell Dev Biol, 3 (2015) 43.
7. D. Tondera, F. Czauderna, K. Paulick, R. Schwarzer, J. Kaufmann, A. Santel, The mitochondrial protein MTP18 contributes to mitochondrial fission in mammalian cells, J Cell Sci, 118 (2005) 3049-3059.
8. W.X. Zong, J.D. Rabinowitz, E. White, Mitochondria and Cancer, Mol Cell, 61 (2016) 667-676.