ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ  МОРФОЛОГИЯ  С-КЛЕТОК  ЩИТОВИДНОЙ  ЖЕЛЕЗЫ  ПРИ  АНТИПСИХОТИЧЕСКОЙ  ТЕРАПИИ

Волков  Владимир  Петрович

канд.  мед.  наук,  РФ,  г.  Тверь

E-mail: 

THE  FUNCTIONAL  MORPHOLOGY  OF  С-CELLS  OF  THE  THYROID  GLAND  AT  THE  ANTIPSYCHOTIC  THERAPY

Volkov  Vladimir

candidate  of  medical  sciences,  Russia,  Tver

АННОТАЦИЯ

Изучение  функциональной  морфологии  С-клеток  щитовидной  железы  при  антипсихотической  терапии  выявляет  выраженное  повышение  функциональной  активности  пула  этих  клеточных  элементов,  развивающееся  после  5  лет  приёма  нейролептиков  и  являющееся  приспособительной  реакцией,  сохраняющей  стабильное  состояние  кальциевого  гомеостаза.  Длительное  психотропное  лечение  приводит  к  срыву  адаптации  и  резкому  снижению  функционирования  С-клеток.

ABSTRACT

Studying  of  functional  morphology  of  С-cells  of  a  thyroid  gland  at  antipsychotic  therapy  reveals  the  expressed  increase  of  functional  activity  of  a  pool  of  these  cellular  elements  developing  after  5  years  of  the  reception  of  neuroleptics  and  being  the  adaptive  reaction  keeping  a  stable  condition  of  a  calcium  homeostasis.  Continuous  psychotropic  treatment  leads  to  failure  of  adaptation  and  sharp  decrease  in  functioning  of  С-cells.

Ключевые  слова:   антипсихотики;  побочное  действие;  щитовидная  железа;  С-клетки;  морфологические  изменения.

Keywords:   antipsychotics;  said  effect;  thyroid  gland;  С-cells;  morphological  changes.

Согласно  современным  представлениям,  С-клетки  (кальцитониноциты,  парафолликулярные  клетки)  щитовидной  железы  (ЩЖ)  являются  внутрифолликулярными  регуляторами  функции  тироцитов  (А-клеток)  и  играют  роль  системообразующего  элемента  в  этом  органе  внутренней  секреции  [11].  Функциональная  активность  ЩЖ  находится  под  постоянным  влиянием  разнообразных  факторов  внешней  среды  [12,  14,  19,  21,  26,  27],  и  С-клетки  могут  вовлекаться  в  механизмы  адаптации  к  ним  [16,  21,  30,  32,  33,  42].  Трудно  предположить,  что  при  различных  неблагоприятных  воздействиях  на  организм  популяция  кальцитониноцитов  останется  нечувствительной  к  указанным  факторам  [24],  среди  которых  не  последнюю  роль  играют  лекарственные  средства,  в  частности,  антипсихотические  препараты  [3,  23]. 

Однако  каких-либо  конкретных  сведений  о  повреждающем  воздействии  психотропных  средств  по  отношению  к  парафолликулярным  клеткам  ЩЖ,  в  том  числе,  о  морфологических  изменениях  последних  при  антипсихотической  терапии,  которые  служат  материальной  основой  функциональных  нарушений,  в  доступной  литературе  найти  не  удалось. 

В  целях  устранить,  по  возможности  и  хотя  бы  частично,  указанный  пробел  предпринято  настоящее  исследование.

Материал  и  методы

Изучены  ЩЖ  59  психически  больных  (мужчин  —  32,  женщин  —  27),  умерших  в  возрасте  от  25  до  62  лет,  получавших  при  жизни  на  протяжении  разного  времени  различные  антипсихотические  препараты  в  обычных  дозах,  соответствующих  терапевтическому  стандарту,  часто  в  комбинации  друг  с  другом. 

В  зависимости  от  длительности  нейролептической  терапии  материал  разделён  на  5  групп  (II—V):  II  гр.  —  продолжительность  лечения  до  1  года  (12  человек);  III  гр.  —  приём  препаратов  от  1  года  до  5  лет  (12);  IV  гр.  —  срок  терапии  в  течение  6—10  лет  (10);  V  гр.  —  лечение  антипсихотиками  от  11  до  15  лет  (13);  VI  гр.  —  приём  нейролептических  препаратов  свыше  15  лет  (12  пациентов). 

Группу  сравнения  (I  гр.)  составили  28  больных  в  возрасте  от  19  до  72  лет  (мужчин  —  16,  женщин  —  12),  умерших  в  общесоматическом  стационаре.  Они  были  предметом  одного  из  предыдущих  исследований  [7],  обобщённые  данные  которого,  стандартизованные  по  возрасту,  приняты  за  условную  норму  (УН).

Пациенты  всех  групп  умерли  от  различных  остро  развившихся  заболеваний,  а  при  жизни  не  страдали  нарушениями  обмена,  остеопорозом,  почечной  и  эндокринной  патологией,  что  верифицировано  на  аутопсии. 

Парафиновые  срезы  тиреоидной  ткани  из  центральных  отделов  каждой  доли  ЩЖ  («С-клеточный  регион»  [24,  30,  31,  34])  окрашивались  гематоксилином  и  эозином,  а  также  импрегнировались  серебром  по  Гримелиусу. 

Для  оценки  состояния  кальцитониноцитов  в  процессе  нейролептической  терапии  использованы  морфометрические  методы  исследования,  отвечающие  современным  требованиям  доказательной  медицины  [8,  13]  и  позволяющие  объективизировать  полученные  результаты  и  сделанные  выводы,  так  как  итоговые  данные  имеют  количественное  выражение  и  легко  поддаются  статистическому  анализу  [1,  10].

Количество  (плотность)  С-клеток  (V)  подсчитывалось  в  10  полях  зрения  светового  микроскопа  при  увеличении  х400  с  дальнейшим  определением  средних  величин.

В  соответствии  с  представлениями,  что  уровень  секреторной  активности  гормонпродуцирующих  клеток  прямо  ассоциируется  с  размером  их  ядер  [25],  определялся  средний  диаметр  кариона  (СДК)  парафолликулярных  клеток  путём  измерения  наибольшего  (а)  и  наименьшего  (b)  размера  ядра  и  последующего  расчёта  по  формуле  [41]: 

  .

В  качестве  интегрального  показателя  уровня  функционирования  кальцитониноцитов  проведён  расчёт  индекса  их  функциональной  активности  (ИФА)  —  показателя,  хорошо  зарекомендовавшего  себя  при  подобных  исследованиях  [4,  6,  7]  и  вычисляемого  по  формуле: 

  .

Полученные  количественные  результаты  обработаны  статистически  с  помощью  методов  непараметрической  статистики,  отличающихся  простотой,  надёжностью  и  высокой  информативностью  [9,  20]. 

Результаты  и  обсуждение

Как  показывают  результаты  проведённого  исследования  (табл.),  влияние  антипсихотической  терапии  накладывает  серьёзный  отпечаток  на  состояние  пула  С-клеток  ЩЖ. 

Плотность  парафолликулярных  клеток  (V)  в  первые  годы  (группы  II  и  III)  лечения  существенно  не  меняется  по  сравнению  с  УН,  хотя  наблюдается  тенденция  к  её  нарастанию.  Однако  уже  после  5  лет  приёма  антипсихотиков  (группа  IV)  этот  показатель  статистически  значимо  превосходит  таковой  в  предыдущих  группах,  а  в  последующем  (группа  V)  ещё  более  возрастает.  Напротив,  при  длительном  использовании  нейролептиков  (свыше  15  лет  —  группа  VI)  число  кальцитониноцитов  резко  снижается,  достоверно  отличаясь  от  УН  и  аналогичных  величин  во  всех  предыдущих  группах  наблюдений.  Причём  средние  значения  СДК  при  всех  сроках  нейролептической  терапии  остаются  достаточно  стабильными  и  не  отличаются  от  УН.

В  соответствии  с  описанными  сдвигами  изученных  морфометрических  показателей  находится  динамика  величин  ИФА,  демонстрирующая  неуклонное  нарастание  этого  показателя,  приобретающее  статистическую  значимость  после  5  лет  лечения  (группы  IV  и  V).  Вместе  с  тем,  в  поздние  сроки  приёма  антипсихотических  препаратов  (группа  VI)  отмечается  резкое  снижение  величины  ИФА.

Таблица  1.  

Характеристика  С-клеток  ЩЖ  при  антипсихотической  терапии

Примечание:  *  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  I .

  **  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  II. 

  ***  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  III .

  #  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  IV . 

  ##  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  V. 

Учитывая  специфику  функционирования  С-клеток,  вырабатывающих  кальцитонин  лишь  при  значительном  подъёме  уровня  кальция  в  крови  [2],  следует  считать  обнаруженную  гиперплазию  этих  клеточных  элементов,  развивающуюся  в  процессе  антипсихотической  терапии,  явлением  приспособительным,  обеспечивающим  регуляцию  кальциевого  гомеостаза  в  условиях,  способствующих  его  нарушению.  Имеется  в  виду  побочное  влияние  нейролептиков  на  обмен  кальция  и  фосфатов,  реализующееся  с  помощью  различных  механизмов  (воздействие  на  паращитовидные  железы,  развитие  гиперпролактинемии  с  последующим  остеопорозом,  появление  признаков  гипогонадизма,  также  приводящего  к  остеопорозу,  и  пр.)  [5,  7,  17,  18,  28,  29,  35—38,  40]. 

Компенсаторная  реакция  парафолликулярных  клеток  какое-то  время  является  адекватной  и  принимает  участие  в  обеспечении  более  или  менее  стабильного  состояния  кальциевого  гомеостаза.  Однако  длительное  антипсихотическое  лечение  (группа  VI)  приводит  к  срыву  адаптации  и  резкому  снижению  функциональной  активности  популяции  С-клеток,  что  чревато  серьёзными  последствиями  для  организма.

Следует  отметить,  что  изменение  уровня  функциональной  активности 
С-клеток,  как  в  ту,  так  и  в  другую  сторону,  происходит,  преимущественно,  за  счёт  клеточной  гипер-  или  гипоплазии.  В  то  же  время,  величина  клеточных  ядер  (СДК),  которая  традиционно  считается  одним  из  главных  признаков  интенсивности  функционирования  различных  клеток  [25],  во  всех  изученных  группах  наблюдений  остаётся  достаточно  стабильной  и  существенно  не  отличается  от  УН.  Другими  словами,  при  действии  антипсихотиков  не  наблюдается  ни  гипертрофии,  ни  атрофии  кальцитониноцитов.

Описанные  особенности  динамики  интенсивности  функционирования  С-клеток  при  нейролептической  терапии  сходны  с  таковыми,  ассоциированными  с  возрастом  [7,  11,  31,  35,  37—39],  а  также  с  поведением  в  подобных  условиях  клеточных  элементов  паращитовидных  желёз  [5].

Ещё  одним  отражением  уровня  функциональной  активности  парафолликулярных  клеток  служит  процентное  содержание  различных  клеточных  типов,  ранжированных  по  степени  выраженности  и  особенностям  их  гранулярного  насыщения  [7,  15,  22].

Так,  объём  1-го  клеточного  типа,  для  которого  характерна  минимальная  активность  данных  клеток,  после  5  лет  приёма  антипсихотиков  (группы  IV  и  V)  существенно  сокращается  по  сравнению  с  УН.  Напротив,  после  15  лет  терапии  (группа  VI)  этот  показатель  статистически  значимо  увеличен  по  сравнению  как  с  УН,  так  и  со  всеми  изученными  группами.

Диаметрально  противоположную  динамику  демонстрирует  число  С-клеток  4-го,  наиболее  активного,  типа.  Парафолликулярные  клетки  2-го  типа,  в  деятельности  которых  преобладает  эндокринная  секреция,  при  всех  сроках  терапии  остаются  практически  в  пределах  УН.  Исключение  составляет  лишь  группа  VI,  где  наблюдается  статистически  достоверное  снижение  этого  показателя.  Осуществляющий  паракриновую  секрецию  клеточный  пул  3-го  типа  значимо  сокращается  уже  после  1  года  приёма  нейролептиков  (группы  II—V),  но  нарастает  почти  до  значения  УН  при  длительном  лечении  (группа  VI). 

Возможно,  в  целом,  этот  феномен  отражает  компенсаторную  реакцию  С-клеток,  направленную  с  помощью  механизма  паракринового  воздействия  на  стабилизацию  функционирования  тироцитов  (А-клеток  ЩЖ)  и  поддержание  активной  секреции  ими  тиреоидных  йодсодержащих  гормонов  в  условиях  повреждающего  воздействия  экзогенных  факторов,  какими  являются  нейролептические  средства. 

Заключение

Изучение  функциональной  морфологии  С-клеток  ЩЖ  при  использовании  нейролептиков  выявляет  значительную  гиперплазию  и  выраженное  повышение  функциональной  активности  этих  клеточных  элементов,  развивающиеся  уже  после  5  лет  антипсихотической  терапии.  Это  является  приспособительной  реакцией,  обеспечивающей  относительно  стабильное  состояние  кальциевого  гомеостаза  в  условиях,  способствующих  его  нарушению.  Напротив,  длительное  нейролептическое  лечение  приводит  к  срыву  адаптации  и  резкому  снижению  функционирования  С-клеток,  что  чревато  серьёзными  последствиями  для  организма.

Степень  выраженности  и  особенности  гранулярного  насыщения  парафолликулярных  клеток,  по-видимому,  отражают  компенсаторную  реакцию  этого  клеточного  пула,  направленную  на  стабилизацию  функционирования  ЩЖ  по  синтезу  йодсодержащих  гормонов  в  условиях  повреждающего  побочного  воздействия  антипсихотических  средств. 

Список  литературы :

1.Автандилов  Г.Г.  Основы  количественной  патологической  анатомии.  М.:  Медицина.  2002.  —  240  с.

2.Верин  В.К.,  Иванов  В.В.  Гормоны  и  их  эффекты:  справочник.  СПб.:  Фолиант,  2011.  —  136  с.

3.Волков  В.П.  Нейролептическая  болезнь  //  Актуальная  внутренняя  медицина:  теоретические  проблемы  и  практические  задачи:  коллективная  научная  монография  /  под  ред.  В.П.  Волкова.  Новосибирск:  Сибирская  ассоциация  консультантов,  —  2012.  —  Гл.  4.  —  С.  85—118.

4.Волков  В.П.  К  функциональной  морфологии  аденогипофиза  человека  в  возрастном  аспекте  //  Инновации  в  науке:  сб.  ст.  по  материалам  XXXII  междунар.  науч.-практ.  конф.  №  4  (29).  Новосибирск:  СибАК,  2014.  —  С.  86—96. 

5.Волков  В.П.  Функциональная  морфология  паращитовидных  желёз  при  антипсихотической  терапии  //  Современная  медицина:  актуальные  вопросы:  сб.  ст.  по  материалам  XXXIII  междунар.  науч.-практ.  конф.  №  7  (33).  Новосибирск:  СибАК,  2014.  —  С.  15—25.

6.Волков  В.П.  Функциональная  морфология  паращитовидных  желёз  человека  в  возрастном  аспекте  //  //  Современная  медицина:  актуальные  вопросы:  сб.  ст.  по  материалам  XXXII  междунар.  науч.-практ.  конф.  №  6  (32).  Новосибирск:  СибАК,  2014.  —  С.  6—16.

7.Волков  В.П.  Функциональная  морфология  С-клеток  щитовидной  железы  в  возрастном  аспекте  //  Инновации  в  науке:  сб.  ст.  по  материалам  XXXIV  междунар.  науч.-практ.  конф.  №  6  (31).  Новосибирск:  СибАК,  2014.  —  С.  78—90. 

8.Гринхальт  Т.  Основы  доказательной  медицины  /  пер.  с  англ.  М.:  ГЭОТАР-МЕД,  2004.  —  240  с.

9.Гублер  Е.В.,  Генкин  А.А.  Применение  непараметрических  критериев  статистики  в  медико-биологических  исследованиях.  изд.  2-е.  Л.:  Медицина,  1973.  —  141  с. 

10. Гуцол  А.А.,  Кондратьев  Б.Ю.  Практическая  морфометрия  органов  и  тканей.  Томск:  Изд-во  Томского  ун-та,  1988.  —  136  с.

11.Дерижанова  И.С.,  Сидоренко  С.И..  О  гиперплазии  парафолликулярных  клеток  в  ткани  щитовидной  железы  при  раке.  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://vrach-profi.ru/?page_id=15950  (дата  обращения:  16.05.2014).

12.Ефимова  А.В.  Экологически  обусловленные  морфологические  особенности  щитовидной  железы  у  жителей  Магадана:  Автореф.  дис.  …  канд.  биол.  наук.  М.,  2000.  —  25  с.

13.Клюшин  Д.А.,  Петунин  Ю.И.  Доказательная  медицина.  Применение  статистических  методов.  М.:  Диалектика,  2008.  —  315  с. 

14.Майстренко  В.Н.,  Хамитов  Р.З.,  Будников  Г.К.  Экологический  мониторинг  суперэкотоксикантов.  М.:  Химия,  1996.  —  320  с. 

15.Павлов  А.В.  Цитологический  анализ  популяции  С-клеток  щитовидной  железы  //  Цитология.  —  1985.  —  Т.  27,  —  №  11.  —  С.  1300—1303.

16.Павлов  A.B.  Митотическая  активность  фолликулярных  и  парафолликулярных  (С)-клеток  в  щитовидной  железе  крыс  с  гиперкальциемией  //  Морфология.  —  1992.  —  T.  102,  —  №  6.  —  С.  99—105.

17.Проблема  остеопороза  у  больных  с  психическими  расстройствами  при  нейролептической  терапии.  Часть  1  /  Горобец  Л.Н.,  Поляковская  Т.П.,  Литвинов  А.В.  [и  др.]  //  Соц.  клин.  психиатрия.  —  2012.  —  Т.  22,  —  №  3.  —  С.  107—112. 

18.Проблема  остеопороза  у  больных  с  психическими  расстройствами  при  нейролептической  терапии.  Часть  2  /  Горобец  Л.Н.,  Поляковская  Т.П.,  Литвинов  А.В.  [и  др.]  //  Соц.  клин.  психиатрия.  —  2013.  —  Т.  23,  —  №  1.  —  С.  87—92. 

19.Риггз  Б.Л.,  Мелтон  Л.Д.  Остеопороз.  Этиология,  диагностика,  лечение  /  пер.  с  англ.  М.:  БИНОМ;  СПб.:  Невский  диалект,  2000.  —  558  с. 

20.Сепетлиев  Д.  Статистические  методы  в  научных  медицинских  исследованиях.  М.:  Медицина,  1968.  —  420  с.

21.Смирнова  Т.С.  Морфо-функциональная  характеристика  щитовидной  железы  растущего  организма  при  хроническом  стрессе:  Автореф.  дис.  …  канд.  мед.  наук.  Волгоград,  2009.  —  25  с.

22.Солянникова  Д.Р.,  Брюхин  Г.В.  Характеристика  популяции 
С-клеток  щитовидной  железы  потомства  самок  крыс  с  хроническим  экспериментальным  поражением  печени  различного  генеза  //  Вестн.  ЮУрГУ.  —  2009.  —  №  39.  —  С.  105—108.

23.Соматические  побочные  эффекты  современной  антипсихотической  терапии:  механизмы  развития,  клинические  проявления,  роль  в  ограничении  эффективности  лечения  шизофрении  и  методы  коррекции  /  Данилов  Д.С.,  Хохлова  В.А.,  Лапина  И.А.  [и  др.]  //  Рос.  мед.  вести.  —  2008.  —  Т.  XIII,  —  №  3.  —  С.  23—33.

24.Титова  М.А.  Морфофункциональная  характеристика  С-клеток  щитовидной  железы  в  онтогенезе  и  эксперименте:  Автореф.  дис.  …  канд.  биол.  наук.  Саранск,  2003  —  17  с. 

25.Хесин  Я.Е.  Размеры  ядер  и  функциональное  состояние  клеток.  М.:  Медицина,  1967.  —  424  с. 

26.Хмельницкий  O.K.,  Медведев  Ю.А.  Методологические  подходы  к  морфологическим  исследованиям  эндокринной  системы  человека  //  Арх.  пат.  —  1969.  —  Т.  21,  —  №  5.  —  С.  15—26.

27.Шадлинский  В.Б.  Влияние  внешних  струмогенных  факторов  на  морфологию  щитовидной  железы  в  различные  возрастные  периоды  //  Пробл.  эндокринол.  —  1999.  —  №  6.  —  С.  16—18. 

28.Age-related  differences  in  the  secretion  of  calcitonin  in  female  rats  /  Lu  C.-C.,  Tsai  S.-C.,  Wang  S.-W.  [et  al.]  //  Am.  J.  Physiol.  —  1998.  —  V.  275,  —  №  38  (Endocrinol.  Metab).  —  P.  E735—E739.

29.Bushe  C.,  Bradley  A.,  Pendlebury  J.  A  review  of  hyperprolactinaemia  and  severe  mental  illness:  are  there  implications  for  clinical  biochemistry?  //  Ann.  Clin.  Biochem.  —  2010.  —  V.  47.  —  Р.  292—300. 

30. C-cells  evolve  at  the  same  rhythm  as  follicular  cells  when  thyroidal  status  changes  in  rats  /  Martín-Lacave  I,  Borrero  M.J.,  Utrilla  J.C.  [et  al.]  //  J.  Anat.  —  2009.  —  V.  214,  —  №  3.  —  P.  301—309. 

31.Gibson  W.G.,  Peng  T.C.,  Croker  B.P.  Age-associated  C-cell  hyperplasia  in  the  human  thyroid  //  Am.  J.  Pathol.  —  1982.  —  V.  106,  —  №  3.  —  P.  388—393. 

32.Increased  bone  mass  is  an  unexpected  phenotype  associated  with  deletion  of  the  calcitonin  gene  /  Hoff  A.O.,  Catala-Lehnen  P.,  Thomas  P.M.  [et  al.]  //  J.  Clin.  Invest.  —  2002.  —  V.  110.  —  P.  1849—1857.

33.Irmak  M.K.,  Kirici  Y.  Time  to  reevaluate  the  therapeutic  use  of  calcitonin  and  biological  role  attributable  to  parafollicular  (C)  cells  //  Med.  Hypotheses.  —  2004.  —  V.  62,  —  №  3.  —  P.  425—430.

34.McMillan  P.J.,  Heidbüchel  U.,  Vollrath  L.  Number  and  size  of  rat  thyroid  C  cells:  no  effect  of  pienalectomy  //  Anat.  Rec.  —  1985.  —  V.  212.  —  P.  167—171. 

35.Nayyar  R.P.,  Oslaps  R.,  Paloyan  E.  Age  related  correlation  between  serum  TSH  and  thyroid  C-cell  hyperplasia  in  long–Evans  rats  //  J.  Exp.  Pathol.  —  1990.  —  V.  6.  —  P.  89—95.

36.O’Keane  V.  Antipsychotic-induced  hyperprolactinaemia,  hypogonadism  and  osteoporosis  in  the  treatment  of  schizophrenia  //  J.  Psychopharmacol.  —  2008.  —  V.  22.  —  P.  70—75. 

37.O’Toole  K.,  Fenoglio-Preiser  C.,  Pushparaj  N.  Endocrine  changes  associated  with  human  aging  process.  Effect  of  age  on  the  number  of  calcitonin  immunoreactive  cells  in  the  thyroid  gland  //  J.  Hum.  Pathol.  —  1991.  —  V.  9.  —  P.  991—1000. 

38.Postnatal  variations  in  the  number  and  size  of  C-cells  in  the  rat  thyroid  gland  /  Conde  E.,  Martín-Lacave  I.,  Utrilla  J.C.  [et  al.]  //  Cell  Tiss.  Res.  —  1995.  —  V.  280,  —  Iss.  3.  —  P.  659—663. 

39.Quantitative  changes  in  the  frequency  and  distribution  of  the  C-cell  population  in  the  rat  thyroid  gland  with  age  /  Martín-Lacave  I.,  Conde  E.,  Montero  C.  [et  al.]  //  Cell  Tissue  Res.  —  1992.  —  V.  270.  —  P.  73—77.

40.Seeman  M.V.  Women  at  greater  risk  than  men  //  Schizophr.  Bull.  —  2009.  —  V.  35.  —  P.  937—948. 

41.Williams  M.A.  Quantitative  metods  in  biology  //  Practical  metods  in  electron  microscopy  /  A.M.  Glauert  (ed.).  Amsterdam:  North-Holland,  —  1977.  —  V.  6.  —  P.  48—62.

42.Zaidi  M.,  Moonga  B.S.,  Abe  E.  Calcitonin  and  bone  formation:  a  knockout  full  of  surprises  //  J.  Clin.  Invest.  —  2002.  —  V.  110.  —  P.  1769—1771.