ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ  МОРФОЛОГИЯ  ПАРАЩИТОВИДНЫХ  ЖЕЛЁЗ  ПРИ  АНТИПСИХОТИЧЕСКОЙ  ТЕРАПИИ

Волков  Владимир  Петрович

канд.  мед.  наук,  РФ,  г.  Тверь

E-mail: 

THE  FUNCTIONAL  MORPHOLOGY  OF  THE  PARATHYROID  GLANDS  AT  THE  ANTIPSYCHOTIC  THERAPY

Volkov  Vladimir

candidate  of  medical  sciences,  Russia,  Tver

АННОТАЦИЯ

Функциональная  морфология  паращитовидных  желёз  в  процессе  нейролептической  терапии  претерпевает  выраженные  изменения,  связанные  с  длительностью  приёма  антипсихотиков.  Выявленные  морфофункциональные  сдвиги  аналогичны  таковым,  ассоциированным  с  возрастом,  но  выражены  значительно  интенсивнее.  В  целом,  они  свидетельствуют  о  гипофункции  околощитовидных  желёз,  развивающейся  в  процессе  лечения  нейролептиками.

ABSTRACT

The  functional  morphology  of  parathyroid  glands  in  the  course  of  antipsychotic  therapy  undergoes  the  expressed  changes  connected  with  duration  of  reception  of  anti-psychotics.  The  revealed  morphofunctional  shifts  are  similar  to  that  associated  with  age,  but  are  expressed  much  more  intensively.  As  a  whole,  they  testify  to  hypofunction  the  of  parathyroid  glands  developing  in  the  course  of  treatment  by  neuroleptics.

Ключевые  слова:   антипсихотики;  побочное  действие;  паращитовидные  железы;  морфологические  изменения.

Keywords:   antipsychotics;  said  effect;  parathyroid  glands;  morphological  changes.

Значительное  влияние  антипсихотических  препаратов  на  эндокринную  систему  хорошо  известно  [10,  11].  В  процессе  нейролептической  терапии  существенно  меняется  функциональное  состояние  многих  желёз  внутренней  секреции,  как  центральных  (аденогипофиз),  так  и  периферических  (кора  надпочечников,  щитовидная  железа,  мужские  и  женские  гонады,  панкреатический  островковый  аппарат)  [10,  11,  22,  25,  27,  28,  34,  43,  46]. 

Вместе  с  тем,  в  основе  нарушения  функции  любого  органа  лежат  те  или  иные  его  морфологические  изменения  [17,  18].  Не  являются  исключением  и  упомянутые  эндокринные  железы,  морфофункциональная  характеристика  которых  при  приёме  антипсихотиков  освещена  в  ряде  наших  исследований  [2,  4—7,  9].

Однако  в  доступной  литературе  отсутствуют  сведения  о  функциональной  морфологии  паращитовидных  желёз  (ПЩЖ)  у  пациентов,  находящихся  на  антипсихотическом  лечении. 

Вместе  с  тем,  в  многочисленных  источниках  достаточно  подробно  описаны  нарушения  кальциевого  гомеостаза,  обусловленные  приёмом  нейролептических  средств  [15,  16,  23,  26,  35,  38,  41,  47].  Так,  многие  исследователи  связывают  высокую  по  сравнению  с  показателями  в  общей  популяции  частоту  вторичного  остеопороза  у  психически  больных  [15,  16,  26,  29—33,  35,  37,  38,  40,  41,  47]  с  проводимой  антипсихотической  терапией  [15,  23,  29,  39—42,  47].  Следовательно,  теоретически  в  подобных  условиях  ПЩЖ,  регулирующие  уровень  кальция  в  крови,  не  могут  оставаться  интактными.  В  то  же  время,  указанный  вопрос  остаётся  до  сих  пор  практически  неизученным. 

С  целью  восполнить  существующий  пробел  предпринято  настоящее  исследование.

Материал  и  методы

Изучены  ПЩЖ  35  больных  шизофренией  в  возрасте  от  22  до  65  лет  (мужчин  —  18,  женщин  —  17),  получавших  при  жизни  на  протяжении  разного  времени  различные  антипсихотические  препараты  в  обычных  дозах,  соответствующих  терапевтическому  стандарту,  часто  в  комбинации  друг  с  другом. 

ПЩЖ,  которые  удавалось  отыскать  на  секции  в  количестве  не  менее  2,  заливались  в  единый  общий  парафиновый  блок.  Срезы  окрашивались  гематоксилином  и  эозином  и  изучались  светооптически  при  необходимых  увеличениях.  В  общей  сложности  исследовано  87  желез.

В  зависимости  от  длительности  нейролептической  терапии  материал  разделён  на  5  групп  (II—V):  II  гр.  —  продолжительность  лечения  до  1  года  (5  человек  —  14  желёз);  III  гр.  —  приём  препаратов  от  1  года  до  5  лет  (6—19);  IV  гр.  —  срок  терапии  в  течение  6—10  лет  (6—16);  V  гр.  —  лечение  антипсихотиками  от  11  до  15  лет  (10—22);  VI  гр.  —  приём  нейролептических  препаратов  свыше  15  лет  (8  пациентов  —  26  желёз). 

Группу  сравнения  (I  гр.)  составили  28  умерших  больных  общесоматического  стационара  (мужчин  —  16,  женщин  —  12)  в  возрасте  от  19  до  72  лет,  послужившие  предметом  одного  из  наших  исследований  [8],  обобщённые  итоговые  данные  которого,  стандартизованные  по  возрасту,  приняты  за  условную  норму  (УН).

Пациенты  всех  групп  умерли  от  различных  остро  развившихся  заболеваний  и  при  жизни  не  страдали  нарушениями  обмена,  остеопорозом,  почечной  и  эндокринной  патологией,  что  верифицировано  на  аутопсии. 

В  работе  использован  морфометрический  метод  исследования,  позволяющий  объективизировать  полученные  результаты  [1,  13]  и  отвечающий  требованиям  современной  доказательной  медицины  [12,  14].

Методом  точечного  счёта  [1,  13]  определялись  относительный  объём  липоцитов  (V_л)  и  фолликулярных  структур  (V_фс),  выраженные  в  процентах.  Путём  простого  подсчёта  в  поле  зрения  микроскопа  устанавливался  процентный  объём  (V)  различных  клеточных  типов:  главных  тёмных,  главных  светлых  и  оксифильных  гландулоцитов.

Так  как  давно  известно,  что  уровень  секреторной  активности  гормонпродуцирующих  клеток  прямо  ассоциируется  с  размером  их  ядер  [20],  определялся  средний  диаметр  кариона  (СДК)  каждого  типа  паратироцитов  путём  измерения  наибольшего  (а)  и  наименьшего  (b)  размера  ядра  и  последующего  расчёта  по  формуле  [45]: 

  .

Исходя  из  того,  что  клеточная  компоновка  секреторной  паренхимы  ПЩЖ  сходна,  в  общих  чертах,  с  таковой  аденогипофиза,  использован  принцип  оценки  уровня  функционирования  различных  изученных  клеточных  типов  с  помощью  определения  интегрального  показателя  —  индекса  функциональной  активности  (ИФА),  вычисляемого  по  формуле,  используемой  нами  ранее  для  аденогипофиза  и  нормальных  ПЩЖ  [3,  8]:

  .

Полученные  количественные  результаты  обработаны  статистически  (компьютерная  программа  «Statistica  6.0»)  с  уровнем  значимости  различий  95  %  и  более  (p≤0,05).

Результаты  и  обсуждение

Обобщённые  в  таблице  1  результаты  проведённого  исследования  позволяют  проследить  динамику  морфофункциональных  сдвигов,  происходящих  в  ПЩЖ  при  приёме  антипсихотиков.

По  мере  удлинения  сроков  нейролептической  терапии  секреторная  паренхима  ПЩЖ  замещается  жировой  тканью,  что  является  одним  из  морфологических  признаков  снижения  функции  этих  органов  [19].  Так,  если  на  первом  году  лечения  (группа  II)  V_л  не  отличается  от  УН,  то  уже  после  1  года  приёма  нейролептиков  (группа  III)  количество  жировых  клеток  (V_л)  существенно  и  достоверно  её  превышает.  В  дальнейшем  (группа  IV)  процесс  слегка  приостанавливается,  а  затем  (группы  V  и  VI)  вновь  заметно  нарастает. 

Таблица  1.  

Параметры  микроструктуры  ПЩЖ  при  приёме  антипсихотиков

Примечание:  *  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  I .

  **  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  II. 

  ***  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  III .

  #  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  IV .

  ##  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  V .

Примерно  аналогичную  динамику  демонстрируют  показатели  V_фс.  После  1  года  применения  антипсихотических  препаратов  число  фолликулярных  структур  статистически  значимо  увеличивается  в  каждой  последующей  группе  наблюдений  по  сравнению  с  предыдущей.

Секреторная  паренхима  ПЩЖ,  представленная  главными  и  оксифильными  паратироцитами,  также  подвержена  значительным  морфофункциональным  изменениям.  При  этом  их  вектор,  точно  так  же,  как  и  возрастных  сдвигов  [8],  имеет  различную  направленность.

Число  главных  тёмных  клеток,  основных  продуцентов  паратгормона  [24,  36,  44],  статистически  значимо  снижается  при  сроках  психотропной  терапии  от  1  года  до  10  лет  (группы  III  и  IV).  Этот  процесс  продолжает  усиливаться  и  далее  (группа  V),  несколько  стихая  при  более  длительном  лечении  (группа  VI).  Соответственно,  уровень  функциональной  активности  этого  клеточного  пула  также  существенно  снижается  уже  после  5-летнего  приёма  антипсихотиков.  Это  обусловлено,  прежде  всего,  снижением  V  главных  тёмных  паратироцитов  и  не  связано  с  изменением  функционирования  каждой  клетки,  взятой  отдельно,  о  чём  свидетельствует  стабильность  величин  СДК  главных  тёмных  аденоцитов  во  всех  изученных  группах  наблюдений.

Вместе  с  тем,  главные  светлые  клетки  -  неактивная  форма  главных  паратироцитов  [19,  21]  —  в  морфофункциональном  отношении  остаются  на  практически  постоянном  уровне  вне  зависимости  от  приёма  нейролептиков. 

Напротив,  оксифильные  паратироциты,  представляющие  собой  своеобразный  дериват  главных  гландулоцитов,  отличаются  усилением  функциональной  деятельности  (нарастание  ИФА)  уже  с  первого  года  антипсихотического  лечения.  Этот  процесс  несколько  стабилизируется  в  интервале  от  1  года  до  10  лет  (группы  III  и  IV),  а  затем  вновь  интенсифицируется  (группы  V  и  VI).

Как  и  для  главных  тёмных  эндокриноцитов,  справедливо  утверждение,  что  морфофункциональные  сдвиги  и  в  пуле  оксифильных  паратироцитов  связаны  с  изменениями  его  V,  а  не  с  увеличением  индивидуальной  активности  отдельных  клеток.  Это  отчётливо  прослеживается  при  анализе  динамики  показателей  V  и  СДК:  первый  существенно  и  статистически  значимо  нарастает  в  каждой  из  групп  наблюдений  по  сравнению  со  всеми  предыдущими,  второй  остаётся  достаточно  стабильным.

Таким  образом,  морфофункциональное  состояние  ПЩЖ  в  процессе  нейролептической  терапии  характеризуется  теми  же  сдвигами,  что  и  ассоциированное  с  возрастом  [8].  Известно,  что  шизофрения  дебютирует,  как  правило,  у  молодых  лиц.  Если  условно  принять  за  возрастную  «точку  отсчёта»  даже  25  лет,  то  при  сроке  психотропного  лечения  более  15  лет  (группа  VI)  возраст  пациентов  только-только  превысит  40  лет.

В  этой  связи  представляет  несомненный  интерес  сравнение  некоторых  наиболее  динамичных  морфофункциональных  показателей  у  больных,  принимавших  антипсихотики  более  15  лет  (группа  VI),  и  у  практически  здоровых  лиц  старше  40  лет.  Последние  величины,  стандартизованные  по  возрасту,  заимствованы  из  нашего  предыдущего  исследования,  касающегося  возрастной  функциональной  морфологии  ПЩЖ  [8].

Проведённый  в  этом  плане  анализ  указанных  величин  (табл.  2)  выявляет  статистически  значимые  различия.  Другими  словами,  морфофункциональные  нарушения  ПЩЖ,  вызванные  побочным  действием  антипсихотических  препаратов,  срок  применения  которых  превышает  15  лет,  выражены  значительно  интенсивнее,  чем  ассоциированные  с  возрастом.

В  целом,  проведённое  исследование  документирует  развитие  гипофункции  ПЩЖ  в  ходе  лечения  нейролептиками.  Нельзя  исключить,  что  этот  процесс  является  в  какой-то  степени  компенсаторным  в  ответ  на  проявления  вторичного  лекарственного  остеопороза,  часто  осложняющего  приём  антипсихотических  препаратов  [15,  23,  29,  39—42,  47].  Кроме  того,  он  также  может  быть  определённым  образом  связан  с  дисфункцией  других  желёз  внутренней  секреции,  обусловленной  побочным  действием  антипсихотиков  на  эндокринную  систему  [10,  11,  22,  25,  27,  28,  34,  43,  46].

Таблица  2. 

Сравнительная  характеристика  возрастных  и  ассоциированных  с  приёмом  антипсихотиков  изменений  ПЩЖ

Заключение

Морфофункциональное  состояние  ПЩЖ  в  процессе  нейролептической  терапии  претерпевает  выраженные  изменения,  связанные  с  длительностью  приёма  антипсихотиков.  При  этом  наблюдается  увеличение  количества  жировой  ткани,  замещающей  секреторную  паренхиму,  а  также  фолликулярных  структур.  Пул  главных  тёмных  паратироцитов  прогрессивно  сокращается,  однако  индивидуальная  функциональная  клеточная  активность  не  нарушается.  В  целом  же,  функционирование  этой  клеточной  группы  существенно  понижается.  Напротив,  деятельность  оксифильных  гландулоцитов  нарастает,  что  происходит  за  счёт  увеличения  объёма  этого  клеточного  пула.

Выявленные  морфофункциональные  сдвиги  аналогичны  таковым,  ассоциированным  с  возрастом,  но  выражены  значительно  интенсивнее.  Они  свидетельствуют  о  гипофункции  ПЩЖ,  развивающейся  в  процессе  лечения  нейролептиками.

Список  литературы:

1.Автандилов  Г.Г.  Медицинская  морфометрия.  М.:  Медицина,  1990.  —  384  с. 

2.Волков  В.П.  К  вопросу  о  функциональной  морфологии  эндокринной  части  поджелудочной  железы  при  антипсихотической  терапии  //  Актуальные  вопросы  патологической  анатомии  в  мирное  и  военное  время:  сб.  науч.  тр.  Всероссийской  конф.,  посвящённой  155-летию  кафедры  патологической  анатомии  Военно-медицинской  академии  им.  С.М.  Кирова,  г.  Санкт-Петербург,  Россия,  18  апр.  2014.  СПб.:  ВМедА,  2014.  —  С.  47—50.

3.Волков  В.П.  К  функциональной  морфологии  аденогипофиза  человека  в  возрастном  аспекте  //  Инновации  в  науке:  сб.  ст.  по  материалам  XXXII  междунар.  науч.-практ.  конф.  №  4  (29).  Новосибирск:  СибАК,  2014.  —  С.  86—96. 

4.Волков  В.П.  Морфологические  изменения  мужских  гонад  при  антипсихотической  терапии  //  Современная  медицина:  актуальные  вопросы:  сб.  ст.  по  материалам  XXX  междунар.  науч.-практ.  конф.  №  4  (30).  Новосибирск:  СибАК,  2014.  —  С.  13—21.

5.Волков  В.П.  Морфологические  изменения  яичников  при  антипсихотической  терапии  //  Современная  медицина:  актуальные  вопросы:  сб.  ст.  по  материалам  XXXI  междунар.  науч.-практ.  конф.  №  5  (31).  Новосибирск:  СибАК,  2014.  —  С.  6—16.

6.Волков  В.П.  Особенности  функциональной  морфологии  эндокринной  части  поджелудочной  железы  при  антипсихотической  терапии  //  Современная  медицина:  актуальные  вопросы:  сб.  ст.  по  материалам  XXIX  междунар.  науч.-практ.  конф.  №  3  (29).  Новосибирск:  СибАК,  2014.  —  С.  17—26.

7.Волков  В.П.  Состояние  инсулярного  аппарата  при  антипсихотической  терапии  //  Современная  медицина:  актуальные  вопросы:  сб.  ст.  по  материалам  XXX  междунар.  науч.-практ.  конф.  №  4  (30).  Новосибирск:  СибАК,  2014.  —  С.  7—12.

8.Волков  В.П.  Функциональная  морфология  паращитовидных  желёз  человека  в  возрастном  аспекте  //  Современная  медицина:  актуальные  вопросы:  сб.  ст.  по  материалам  XXXII  междунар.  науч.-практ.  конф.  №  6  (32).  Новосибирск:  СибАК,  2014.  —  С.  6—16.

9.Волков  В.П.  Функциональная  морфология  щитовидной  железы  при  нейролептической  терапии  //  Современная  медицина:  актуальные  вопросы:  сб.  ст.  по  материалам  XXVIII  междунар.  науч.-практ.  конф.  №  2  (28).  Новосибирск:  СибАК,  2014.  —  С.  7—14. 

10.Горобец  Л.Н.  Нейроэндокринные  дисфункции  и  нейролептическая  терапия.  М.:  Медпрактика-М,  2007.  —  312  с.

11.Горобец  Л.Н.  Нейроэндокринные  побочные  эффекты  антипсихотических  препаратов:  итоги  и  перспективы  //  Психофармакол.  биол.  наркол..  —  2008.  —  Т.  8,  —  вып.  1—2,  —  ч.  1.  —  С.  1-2322—1-2331. 

12.Гринхальт  Т.  Основы  доказательной  медицины  /  пер.  с  англ.  М.:  ГЭОТАР-МЕД,  2004.  —  240  с.

13.Гуцол  А.А.,  Кондратьев  Б.Ю.  Практическая  морфометрия  органов  и  тканей.  Томск:  Изд-во  Томского  ун-та,  1988.  —  136  с.

14.Клюшин  Д.А.,  Петунин  Ю.И.  Доказательная  медицина.  Применение  статистических  методов.  М.:  Диалектика,  2008.  —  315  с. 

15.Проблема  остеопороза  у  больных  с  психическими  расстройствами  при  нейролептической  терапии.  Часть  1  /  Горобец  Л.Н.,  Поляковская  Т.П.,  Литвинов  А.В.  [и  др.]  //  Соц.  клин.  психиатрия.  —  2012.  —  Т.  22,  —  №  3.  —  С.  107—112. 

16.Проблема  остеопороза  у  больных  с  психическими  расстройствами  при  нейролептической  терапии.  Часть  2  /  Горобец  Л.Н.,  Поляковская  Т.П.,  Литвинов  А.В.  [и  др.]  //  Соц.  клин.  психиатрия.  —  2013.  —  Т.  23.  —  №  1.  —  С.  87—92.

17.Саркисов  Д.С.  Очерки  истории  общей  патологии.  М.:  Медицина,  1988.  —  336  с.

18.Саркисов  Д.С.,  Пальцев  М.А.,  Хитров  Н.К.  Общая  патология  человека.  М.:  Медицина,  1995.  —  272  с.

19.Труш  Н.В.  Сравнительная  и  возрастная  морфофункциональная  характеристика  щитовидной,  околощитовидной  желез  и  каротидного  клубочка  животных:  Дис.  ...  докт.  биол.  наук.  Благовещенск,  2004.  —  380  с. 

20.Хесин  Я.Е.  Размеры  ядер  и  функциональное  состояние  клеток.  М.:  Медицина,  1967.  —  424  с. 

21.Хэм  А.,  Кормак  Д.  Гистология:  пер.  с  англ.  М.:  Мир,  —  1983.  —  Т.  5,  —  Гл.  25.  —  С.  91—96.

22.Штарк  Л.Н.,  Ягубов  М.И.  Сексуальные  дисфункции,  возникающие  в  процессе  антипсихотической  терапии,  у  больных  шизофренией  //  Обозр.  психиатр.  мед.  психол.  —  2010.  —  №  2.  —  С.  8—13.

23.Antipsychotic  use  and  the  risk  of  hip/femur  fracture:  a  population-based  case-control  study  /  Pouwels  S.,  Van  Staa  T.P.,  Egberts  A.C.G.  [et  al.]  //  Osteoporosis  Int.  —  2009.  —  V.  20,  —  №  9.  —  P.  1499—1506.

24.An  update  on  the  structure  of  the  parathyroid  gland  /  Chen  Н.,  Takao  S.,  Shoichi  E.  [et  al.]  //  Open  Anat.  J.  —  2013.  —  V.  5.  —  P.  1—9.

25.Bains  S.,  Shah  A.A.  Sexual  side  effects  of  antipsychotic  drugs  //  Adv.  Pharmacoepidem.  Drug  Saf.  —  2012.  —  V.  1,  —  №  2.  —  P.  109.

26.Bone  mineral  density  and  osteoporosis  risk  in  older  patients  with  schizophrenia  /  Jung  D.U.,  Kelly  D.L.,  Oh  M.K.  [et  al.]  //  J.  Clin.  Psychopharmacol.  —  2011.  —  V.  31,  —  №  4.  —  P.  406—410.

27.Conaglen  Н.М.,  Conaglen  J.V.  Drug-induced  sexual  dysfunction  in  men  and  women  //  Aust.  Prescr.  —  2013.  —  V.  36.  —  P.  42—45.

28.Concentrations  of  thyroid  axis  hormones  in  psychotic  patients  on  hospital  admission:  the  effects  of  prior  drug  use  /  Steiblienė  V.,  Mickuvienė  N.,  Prange  A.  J.-Jr.  [et  al.]  //  Medicina  (Kaunas).  —  2012.  —  V.  48,  —  №  5.  —  P.  229—234.

29.Efficacy  and  comparative  effectiveness  of  atypical  antipsychotic  medications  for  off-label  uses  in  adults.  A  systematic  review  and  meta-analysis  /  Maher  A.R.,  Maglione  M.,  Bagley  S.  [et  al.]  //  JAMA.  —  2011.  —  V.  306,  —  №  12.  —  P.  1359—1369. 

30.Effects  of  long-term  prolactin-raising  antipsychotic  medication  on  bone  mineral  density  in  patients  with  schizophrenia  /  Meaney  A.M.,  Smith  S.,  Howes  O.D.  [et  al.]  //  Br.  J.  Psychiatry.  —  2004.  —  V.  184.  —  P.  503—508. 

31.Halbreich  U.  Osteoporosis,  schizophrenia  and  antipsychotics:  the  need  for  a  comprehensive  multifactorial  evaluation  //  CNS  Drugs.  —  2007.  —  V.  21,  —  №  8.  —  P.  641—657. 

32.Holt  R.I.,  Peveler  R.C.  Antipsychotics  and  hyperprolactinaemia:  mechanisms,  consequences  and  management  //  Clin.  Endocrinol.  —  2011.  —  V.  74,  —  №  2.  —  P.  141—147. 

33.Howard  L.,  Kirkwood  G.,  Leesem  O.  Risk  of  hip  fracture  in  patients  with  a  history  of  schizophrenia  //  Br.  J.  Psychiatry.  —  2007.  —  V.  190.  —  P.  129—134. 

34.[Impact  of  neuroleptic-induced  hyperprolactinemia  on  sexual  dysfunction  in  male  schizophrenic  patients]  /  Konarzewska  B.,  Szulc  A.,  Poptawska  R.  [et  al.]  //  Psychiatr.  Pol.  —  2008.  —  V.  42,  —  №  1.  —  P.  87—95.

35.Misra  M.,  Papakostas  G.I.,  Klibanski  A.  Effects  of  psychiatric  disorders  and  psychotropic  medications  on  prolactin  and  bone  metabolism  //  J.  Clin.  Psychiatry.  —  2004.  —  V.  65.  —  P.  1607—1618. 

36.Morphological  study  of  the  parathyroid  gland  and  thyroid  C  cell  in  senescence-accelerated  mouse  (SAMP6),  a  murine  model  for  senile  osteoporosis  /  Chen  H.,  Emura  S.,  Yao  X.F.  [et  al.]  //  Tissue  Cell.  —  2004.  —  V.  36.  —  P.  409—415.

37.Naidoo  U.,  Goff  D.C.,  Klibanski  A.  Hyperprolactinemia  and  bone  mineral  density:  the  potential  impact  of  antipsychotic  agents  //  Psychoneuroendocrinol.  —  2003.  —  V.  28,  —  Suppl.  2.  —  P.  97—108.

38.O’Keane  V.  Antipsychotic-induced  hyperprolactinaemia,  hypogonadism  and  osteoporosis  in  the  treatment  of  schizophrenia  //  J.  Psychopharmacol.  —  2008.  —  V.  22.  —  P.  70—75. 

39.Osteoporosis  and  fracture  risk  in  people  with  schizophrenia  /  Kishimoto  T.,  de  Hert  M.,  Carlson  H.E.  [et  al.]  //  Cur.  Opin.  Psychiatry.  2012.  —  V.  25,  —  №  5.  —  P.  415—429. 

40.Osteoporosis  associated  with  antipsychotic  treatment  in  schizophrenia  /  Wu  H.,  Deng  L.,  Zhao  L.  [et  al.]  //  Int.  J.  Endocrinol.  —  2013.  —  V.  2013.  —  P.  1—7.

41.Psychotropic  medications  and  the  risk  of  fractures:  a  meta-analysis  /  Takkouche  B.,  Montes-Martinez  A.,  Gill  S.S.  [et  al.]  //  Drug  Saf.  —  2007.  —  V.  30,  №  2.  —  P.  171—184. 

42.Risk  of  hip/femur  fractures  in  patients  using  antipsychotics  /  Hugenholtz  G.W.K.,  Heerdink  E.R.,  Van  Staa  T.P.  [et  al.]  //  Bone.  —  2005.  —  V.  37,  №  6.  —  P.  864—870.

43.Schwenkreis  P.,  Assion  H.-J.  Atypical  antipsychotics  and  diabetes  mellitus  //  World  J.  Biol.  Psychiatr.  —  2004.  —  V.  5,  —  №  2.  —  P.  73—82.

44.Shoumura  S.,  Emura  S.,  Isono  H.  The  parathyroid  gland  under  normal  and  experimental  conditions  //  Kaibogaku  Zasshi.  —  1993.  —  V.  68.  —  P.  5—29.

45.Williams  M.A.  Quantitative  metods  in  biology  //  Practical  metods  in  electron  microscopy  /  A.M.  Glauert  (ed.).  Amsterdam:  North-Holland,  —  1977.  —  V.  6.  —  P.  48—62.

46.Won  Park  Y.,  Kim  Y.,  Ho  Lee  J.  Antipsychotic-induced  sexual  dysfunction  and  its  management  //  World  J.  Mens.  Health.  —  2012.  —  V.  30,  —  №  3.  —  P.  153—159. 

47.Wyszogrodzka-Kucharska  A.,  Rabe-Jablonska  J.  [Decrease  in  mineral  bone  density  in  schizophrenic  patients  treated  with  2nd  generation  antipsychotics]  //  Psychiatr.  Pol.  —  2005.  —  V.  39,  —  №  6.  —  P.  1173—1184.