ОБОСНОВАНИЕ  ВЫБОРА  СОСТАВА  ТАБЛЕТОЧНОЙ  МАССЫ  РАМИПРИЛА  ДЛЯ  ТАБЛЕТИРОВАНИЯ

Дмитриева  Елена  Владимировна

канд.  фарм.  наук,  ст.  преподаватель  кафедры  фармации  ФПКиППС  Казанского  государственного  медицинского  университета,  РФ,  г.  Казань

E-mail:  egorova_elena84@mail.ru

Егорова  Светлана  Николаевна

д-р  фарм.  наук,  зав.  кафедрой  фармации  ФПКиППС,  профессор  Казанского  государственного  медицинского  университет,  РФ,  г.  Казань

E-mail: 

THE  SUBSTANTION  OF  THE  TABLET  MASS  RAMIPRIL  COMPOSITION  CHOICE  FOR  TABLTIZING

Dmitrieva  Elena

candidate  of  Pharmaceutical  Sciences,  senior  lecturer  of  the  Pharmaceutical  Department  of  Faculty  of  Advanced  Training  and  Professional  Retraining  of  Kazan  State  Medical  University,  Russia,  Kazan

Egorova  Svetlana

doctor  of  Pharmacy,  Head  of  the  Chair  of  Pharmacy  of  Faculty  of  Advanced  Training  and  Professional  Retraining,  professor  of  Kazan  State  Medical  University,  Russia,  Kazan

АННОТАЦИЯ

Цель  данной  работы  —  обоснование  оптимального  состава  таблеточной  массы  рамиприла  для  последующего  таблетирования.  Проблемой  технологии  лекарственных  препаратов  рамиприла  является  его  высокая  влагочувствительность,  в  связи  с  было  принято  решение  использовать  метод  прямого  прессования.  Технологические  характеристики  таблеточной  массы  (сыпучесть,  насыпную  плотность  с  уплотнением  и  без  уплотнения)  определяли  по  методикам  ГФ  ХII.  Установлено,  что  наилучшими  свойствами  для  таблетирования  обладают  таблеточные  смеси  с  Лудипрессом  и  микрокристаллической  целлюлозой.

ABSTRACT

The  purpose  of  this  work  is:  the  substantiation  of  tailored  composition  of  Ramipril’s  tablet  mass  for  the  following  tabletizing.  The  problem  of  technology  of  Ramipril’s  medicines  is  its  high  susceptibility  to  humidity.  In  this  regard  was  accepted  the  decision  of  using  the  method  of  direct  compression.  Technological  characteristics  of  the  tablet  mass  (flowability,  packed  and  packless  tapped  density)  were  defined  by  methodic  of  State  Pharmacopeia  ХII.  It  is  established  that  the  best  properties  for  the  tabletizing  have  tablet  admixtures  with  Ludypress  and  micro  crystalline  cellulose. 

Ключевые  слова:  рамиприл;  влагочувствительность;  прямое  прессование;  аэросил.

Keywords:  ramipril;  susceptibility  to  humidity;  direct  compression;  aerosil. 

Рамиприл  —  современный  высокоэффективный  ингибитор  ангиотензинпревращающего  фермента,  который  применяется  для  лечения  артериальной  гипертензии.  Проблемой  технологии  лекарственных  препаратов  рамиприла  является  его  высокая  влагочувствительность  [6].  Одним  из  решений  этой  проблемы  является  добавление  в  таблетируемую  массу  различных  адсорбирующих  веществ,  а  также  использование  метода  прямого  прессования  с  целью  минимизировать  контакт  рамиприла  с  влагой.  Прямое  прессование  —  современная  технология  таблетирования  лекарственных  препаратов,  обладающая  рядом  преимуществ  перед  другими  методами  таблетирования:  уменьшение  числа  технологических  операций,  высокая  производительность  труда,  исключение  воздействия  влаги  на  нестабильные  лекарственные  вещества,  меньшая  микробная  загрязненность,  экономия  производственных  площадей,  расходов  на  оборудование  [5].  Однако  этот  метод  может  быть  использован  лишь  в  том  случае,  если  таблетируемый  материал  имеет  определенные  свойства:  хорошую  сыпучесть,  прессуемость,  хорошее  адгезионное  взаимодействие  лекарственных  и  вспомогательных  веществ.  Технологическое  преимущество  прямого  прессования  перед  влажным  гранулированием  заключается  в  увеличении  стабильности  лекарственных  веществ  в  результате:

$1·     предотвращения  теплового  воздействия;

$1·     предотвращения  воздействия  влаги.

Установлено,  что  субстанция  рамиприла  обладает  неудовлетворительной  сыпучестью,  имеет  малую  насыпную  массу  [1,  с.  78].  Следовательно,  получать  таблетки  методом  прямого  прессования  невозможно  [4].  В  настоящее  время  на  отечественном  фармацевтическом  рынке  существует  ряд  модифицированных  наполнителей  с  точно  заданными  необходимыми  свойствами  сыпучести,  распадаемости  и  прессуемости.

При  разработке  рационального  состава  и  технологии  таблеток  на  основе  рамиприла  в  качестве  наполнителей  использовались  следующие  вспомогательные  вещества:  целлюлоза  микрокристаллическая  марки  (МКЦ)  Avicel-102  (“FMC”,  США),  Лудипресс  (BASF,  Германия),  лактоза  моногидрат  для  прямого  прессования  (MEGGLE).  В  ходе  эксперимента  были  приготовлены  модельные  составы  таблеточных  масс,  содержание  рамиприла  составляло  0,005  г  на  100  г  модельной  смеси  (для  получения  таблеток  с  дозировкой  рамиприла  5  мг).  Предварительные  исследования  показали,  что  увеличение  содержания  рамиприла  до  0,01  г  на  100  г  модельной  смеси  (для  получения  таблеток  10  мг)  не  оказывало  влияния  на  технологические  характеристики  таблеточной  массы  и  на  критерии  качества  полученных  таблеток.  Составы  таблеточных  масс  с  рамиприлом  представлены  в  таблице  1.

Таблица  1.

Составы  таблеточных  масс  с  рамиприлом

В  ходе  эксперимента  таблеточную  массу  получали  по  следующей  технологии:  рамиприл  смешивали  с  лактозой  или  лудипрессом  (составы  №  5,  №  6,  №  9  и  №  10),  добавляя  ее  по  частям,  после  этого  к  полученной  смеси  добавляли  микрокристаллическую  целлюлозу  и  примагель  (составы  №  7  и  №  8),  перемешивали  и  добавляли  аэросил  (кроме  составов  №  1  и  №  5),  полученную  смесь  опудривали  магнием  стеаратом. 

Следующим  этапом  эксперимента  явилось  изучение  технологических  характеристик  полученных  таблеточных  масс  с  целью  определения  составов,  наиболее  пригодных  для  последующего  таблетирования  методом  прямого  прессования.  Оценку  технологических  характеристик  проводили  по  общепринятым  методикам.  Учитывая  нестабильность  молекулы  рамиприла  в  присутствии  влаги,  помимо  стандартных  показателей  (сыпучесть,  насыпная  плотность  и  проч.),  также  проводился  контроль  содержания  влаги  в  модельных  смесях,  измерение  проводили  на  влагомере  AND-50ML,  Япония  (внесен  в  Госреестр  средств  измерений  24789-05).  Эксперименты  проводили  не  менее  чем  в  3-х  повторениях,  статистическую  обработку  результатов  осуществляли  при  помощи  стандартного  пакета  Microsoft  Excel.  Результаты  проведенных  опытов  представлены  в  таблице  2.

Таблица  2.

Технологические  характеристики  таблетируемых  масс  модельных  составов  с  рамиприлом

Р≤0,05

Сыпучесть  является  одним  из  основных  факторов,  предъявляемых  к  качеству  таблеточных  масс  и  определяющим  производительность  таблеточных  машин.  Как  следует  из  данных,  представленных  в  таблице  2,  наихудшей  сыпучестью  отличается  состав  №4,  содержащий  наиболее  высокий  процент  аэросила  (1,5  %),  также  стоит  отметить,  что  при  увеличении  содержания  аэросила  происходит  существенное  снижение  сыпучести,  а  также  увеличение  комкования  смеси  (на  примере  составов  №  1—№  4)  [2].

Ключевым  фактором,  влияющим  на  стабильность  гигроскопичных  лекарственных  субстанций,  к  которым  и  относится  рамиприл,  является  содержание  воды  в  таблеточной  массе.  Большинство  производителей  уделяют  этому  показателю  большое  внимание  и  вносят  допустимые  пределы  содержания  влаги  в  нормативную  документацию  на  лекарственные  препараты.  Согласно  литературным  данным,  достоверно  стабильными  являются  составы  с  достаточно  низким  содержанием  воды  менее  4,0  %,  предпочтительно  менее  3,0  %,  если  определять  методом  «потеря  в  массе  при  высушивании»,  или  менее  5,5  %  (лучше  менее  4,5  %),  если  определять  методом  Карла-Фишера  [6].  На  примерах  составов  №  1—№  4  выявлена  следующая  зависимость:  при  увеличении  содержания  аэросила  количество  влаги  в  смеси  уменьшается.  Считается,  что  защитное  действие  аэросила  обусловлено  механическим  препятствием  к  взаимодействию  реагирующих  частиц  и  поглощением  аэросилом  влаги,  образующейся  в  процессе  взаимодействия  компонентов  смеси;  однако  увеличение  доли  аэросила  в  смеси  в  2  и  более  раз  не  дает  пропорционального  уменьшения  содержания  влаги.  Оптимальными  свойствами  в  данном  отношении  обладают  таблеточные  смеси  с  Лудипрессом  и  МКЦ  [3].

Таким  образом,  как  следует  из  таблицы  2,  оптимальными  технологическими  свойствами  (сыпучесть,  насыпная  плотность,  влажность)  обладают  составы  №  2,  №  6,  №  7  и  №  10,  в  связи  с  этим  последующее  таблетирование  проводили  именно  с  этими  составами.

Список  литературы:

1. Дмитриева  Е.В.  Обоснование  выбора  субстанции  рамиприла  для  разработки  таблетированного  дженерика./  Е.В.  Дмитриева  //  Материалы  Международной  заочной  научно-практической  конференции  «Вопросы  современной  медицины».  Новосибирск,  2011.  —  С.  76—81
2. Дмитриева  Е.В.  Влияние  аэросила  на  технологические  характеристики  таблетируемых  масс  /  Е.В.  Дмитриева,  С.Н.  Егорова  //  Материалы  конференции  «Разработка,  исследование  и  маркетинг  новой  фармацевтической  продукции».  Пятигорск,  2011.  —  С.  259—260.
3. Дмитриева  Е.В.  Влияние  аэросила  на  технологические  характеристики  таблеток  полученных  методом  прямого  прессования  /  Е.В.  Дмитриева,  С.Н.  Егорова  //  Актуальные  вопросы  повышения  качества  последипломной  подготовки  фармацевтических  кадров:  материалы  респ.  научн.−практ.  конф.  Казань,  2011.  —  С.  57—59.
4. Емшанова  С.В.  Применение  метода  прямого  прессования  при  разработке  технологии  таблетированной  формы  золпидема  /  С.В.  Емшанова,  Н.И.  Веселова,  А.П.  Зуев  //  Химико-фармацевтический  журнал.  —  2007  —  Т.  41,  —  №  12.  —  С.  49—52.
5. Сизяков  С.А.  Современные  вспомогательные  вещества  в  технологии  прямого  прессования  /  С.А.  Сизяков,  А.С.  Сульдин,  С.К.  Алексеева  //  Фармация.  —  2008.  —  №  4.  —  С.  52—56.
6. US  Patent  №20070232680  “Stabilized  medicinal  substances,  a  process  for  the  preparation  thereof,  and  stable  medicinal  formulations”,  Hoechst  Aktiengesellschaft  (Frankfurt  am  Main,  DE),  appl.  22.11.1998,  publ.  29.09.1992.