ЗНАЧЕНИЕ  ФАКТОРА  РОСТА  ГОЛОВНОГО  МОЗГА  (BDNF)  И  ФАКТОРА  РОСТА  НЕРВА  (NGF)  У  ПОДРОСТКОВ  С  РЕЗИДУАЛЬНО-ОРГАНИЧЕСКИМИ  РАССТРОЙСТВАМИ  ЦНС  ПЕРИНАТАЛЬНОГО  ГЕНЕЗА

Соколова  Мария  Георгиевна

канд.  мед.  наук,  Северо-Западного  Медицинского  Университета  им.  И.И.  Мечникова,  РФ,  г.  Санкт-Петербург

E-mail: 

VALUE  OF  BRAIN-DERIVED  NEUROTROPHIC  FACTOR  (BDNF)  AND  NERVE  GROWTH  FACTOR  (NGF)  WITH  ADOLESCENTS  HAVING  RESIDUAL  ORGANIC  DISORDERS  OF  CNS  OF  PERINATAL  GENESIS

Maria  Sokolova

candidate  of  Medical  Science,  North-Western  State  Medical  University  named  after  I.I.  Mechnikov,  Russia,  Saint  Petersburg

АННОТАЦИЯ

Важность  перинатального  периода  в  развитие  ребенка  переоценить  невозможно.  Даже  невыраженное  воздействие  патологических  факторов  на  плод  во  время  перинатального  периода  может  приводить  к  структурным  и  функциональным  нарушениям  в  ЦНС  подростка  [5,  с.  16].  Возможно,  нарушается  и  нейротрофическая  регуляция  нервной  системы.  В  статье  представлены  результаты  комплексного  клинико-лабораторного  обследования  60  подростков.  Выявлено,  что  уровень  фактора  роста  нерва  (NGF)  в  сыворотке  крови  выше  у  подростков  с  судорожным  синдромом  на  фоне  резидуально-органического  поражения  ЦНС  перинатального  генеза. 

ABSTRACT

Importance  of  perinatal  period  in  the  development  of  a  child  is  impossible  to  overestimate.  Even  ulterior  influence  of  pathological  factors  on  fetus  at  perinatal  period  may  lead  to  structural  and  functional  deficiencies  of  adolescent’s  CNS  [5,  p.  16].  It  might  be  possible  that  neurotrophic  regulation  of  nervous  system  is  suffering  too.  The  article  presents  results  of  the  complete  clinical  laboratory  examination  of  60  adolescents.  It  is  found  that  the  nerve  growth  factor  (NGF)  in  blood  serum  is  higher  with  adolescents  having  convulsive  disorder  in  the  face  of  residual  organic  damage  of  CNS  of  perinatal  genesis. 

Ключевые  слова:  подростки;  резидуально-органическая  патология;  фактор  роста  головного  мозга;  фактор  роста  нерва;  иммуноферментный  метод.

Keywords:  adolescents;  residual  organic  pathology;  brain-derived  neurotrophic  factor  (BDNF);  nerve  growth  factor  (NGF);  immunoenzyme  method. 

ВВЕДЕНИЕ

Обеспечение  нормального  развития  нервной  системы  ребенка  составляет  важнейший  раздел  в  проблеме  охраны  здоровья  подрастающего  поколения  [6,  с.  115].  По  данным  ВОЗ,  около  10  %  детей  страдают  нервно-психическими  расстройствами,  обусловленными  в  80  %  случаев  перинатальной  патологией  ЦНС.  По  данным  Минздрава  РФ  (2000—2012  гг.)  неврологические  симптомы  имели  место  у  каждого  десятого  новорожденного  [2,  с.  35].  Это  позволяет  определить  перинатальную  патологию  головного  мозга  как  актуальную  медико-социальную  проблему,  требующую  пристального  внимания  клиницистов  различного  профиля.  Нейротрофическая  регуляция  у  подростков  с  резидуально-органической  патологией  ЦНС  перинатального  периода  изучена  недостаточно.  Изучение  процессов,  обеспечивающих  жизнеспособность  нейрона,  на  прямую  связано  с  исследованием  роли  нейротрофических  факторов  (НТФ)  в  функционировании  центральной  и  периферической  нервной  системы.  НТФ  —  это  полипептидные  соединения,  которые  синтезируются  нейронами  и  клетками  глии  и  участвуют  в  регуляции  процессов  роста,  дифференцировки  и  обеспечения  жизнеспособности  нервной  ткани  [7,  с.  1134].  Подобно  другим  нейротрофинам,  BDNF  участвует  в  развитии  и  сохранении  нейронов  мозга,  включая  сенсорные  нейроны,  допаминергические  нейроны  черной  субстанции,  холинергические  нейроны  переднего  мозга,  гиппокампа,  ганглиев  сетчатки.  BDNF  координирует  развитие  дорзальных  и  вентральных  участков  нейрональной  структуры.  В  период  развития  нервной  системы  он  вовлечен  в  процесс  формирования  синапсов,  процессы  дифференцировки,  созревания  и  выживания  нейронов.  Во  взрослом  организме  одна  из  наиболее  значимых  ролей  BDNF  —  нейропротекция,  возможно,  защита  нейронов  головного  мозга  от  ишемических  атак  и  мотонейронов  от  гибели,  индуцируемой  аксотомией  [9,  с.  24].  В  организме  NGF  синтезируются  клеткой-мишенью,  диффундируют  по  направлению  к  нейрону,  связываются  с  молекулами  рецепторов  на  его  поверхности,  что  приводит  к  активному  росту  аксона  (спрутингу)  и  ветвлению  дендритов  (арборизации)  [8,  с.  70]. 

Целью  настоящей  работы  явилось  определение  уровня  фактора  роста  головного  мозга  (BDNF)  и  фактора  роста  нерва  (NGF)  у  подростков  с  резидуально-органической  патологией  ЦНС  перинатального  периода,  сопоставление  данных  иммуноферментного  анализа  с  данными  клинико-неврологического  осмотра  и  нейрофизиологического  обследования. 

Материалы  и  методы

Было  обследовано  60  пациентов  в  возрасте  15—17  лет.  Анамнестические  данные  обследуемых  подростков  документально  подтверждались  выпиской  из  роддома.  Анализ  показателей  постнатального  развития  (от  рождения  до  14  лет)  производился  на  основании  специальной  анкеты  и  данных  амбулаторных  карт.  В  качестве  контрольной  группы  использовались  результаты  клинико-анамнестического  и  электроэнцефалографического  обследования  30  подростков  того  же  пола  и  возраста,  которые  при  рождении  не  имели  перинатальной  патологии  и  оценивались  по  шкале  Апгар  8—9  баллов.  Всем  подросткам  основной  и  контрольной  группы  проводилось  клинико-неврологическое  обследование,  которое  включало  изучение  жалоб,  анамнеза  жизни  и  заболевания. 

  Анализ  неврологического  статуса  дополнялся  изучением  биоэлектрической  активности  головного  мозга  путем  регистрации  ЭЭГ  на  компьютерном  энцефалографе.  Наложение  электродов  осуществлялось  по  международной  схеме  “10´20”,  монополярно  с  референтным  электродом.  Помимо  визуального  анализа  ЭЭГ  проводили  спектральный  и  когерентный  анализ  потенциалов  мозга.  Анализировали  показатели  спектральной  плотности  мощности  (СПМ)  ЭЭГ  в  целом  и  в  отдельных  частотных  диапазонах  с  традиционным  делением  волн:  дельта  —  (0,5—4  Гц),  тета  —  (4—7  Гц),  альфа  —  (7—13  Гц),  бета  1  —  (14—20  Гц)  и  бета  2  —  (20—25  Гц).  Картировали  мощность  каждого  ритма  в  условных  единицах  (мкВ2).  Уровень  и  степень  ирритации  стволовых  структур  оценивался  по  характеристике  предложенной  В.Б.  Поляковой  (1997)  [4,  с.  9].  Определение  уровня  (BDNF)  и  (NGF)  проводили  иммуноферментным  методом  в  образцах  сыворотке  крови  с  использованием  коммерческих  иммуноферментных  наборов  (Human  Beta-NGF  ELISA  Kit)  и  (Human  BDNF  ELISA  Kit)  фирмы  RayBiotech,  Inc  в  соответствие  с  инструкциями  производителя.  Пороговые  величины  определения  BDNF  и  NGF  были  20  пг/мл  и  14  пг/мл  соответственно.  Статистическая  обработка  данных  проводилась  методами  вариационной  статистики  с  использованием  программы  SPSS  17.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Изучение  акушерского  анамнеза  подростков  выявило,  что  у  матерей  этих  подростков  в  100  %  случаев  отмечались  нарушения  течения  беременности  или  родов,  при  этом  антенатальная  патология  была  выявлена  у  (55  %),  интранатальная  у  (18  %)  и  сочетанная  анте-и  интранатальная  патология  у  (27  %).

Все  обследованные  были  рождены  доношенными,  но  имели  различную  перинатальную  патологию  и  по  шкале  Апгар  имели  оценку  7-8  баллов.  У  матерей  подростков  во  время  беременности  имели  место  гестозы,  сердечно-сосудистые  и  легочные  заболевания,  изоиммунизация  при  резус  (-)  и  АВО-несовместимости  крови  матери  и  плода,  различного  рода  интоксикации,  нарушения  обмена  веществ,  иммунопатологические  состояния,  пограничный  возраст  матери,  инфекционные  болезни.  Так  же  отмечалась  акушерская  патология:  узкий  таз  матери,  затяжные  роды  или  стремительные  роды,  преждевременное  отхождение  вод  и  длительный  безводный  период,  короткая  пуповина,  обвитие  плода  пуповиной,  предлежание  или  преждевременная  отслойка  плаценты,  многоплодие,  неправильное  положение  плода. 

На  первом  году  жизни  все  дети  наблюдались  неврологом  с  диагнозом  «перинатальная  энцефалопатия».  Структура  неврологического  синдрома  была  полиморфна:  синдром  повышенной  нервно-рефлекторной  возбудимости  (37  %).  Проявлялся  в  беспокойстве  ребенка,  треморе  подбородка  и  конечностей,  нарушении  цикла  «сон-бодрствование»,  оживлении  рефлексов,  вздрагивании  при  длительном  громком  плаче.  Умеренная  задержка  психомоторного  развития  (22  %)  выражалась  нарушением  статико-моторных  функций:  ребенок  позднее  сроков  удерживал  головку,  сидел,  ползал  и  начинал  ходить.  Отмечалось  нарушение  психических  функций  ребенка:  слабый  монотонный  крик,  бедность  мимики,  позднюю  улыбку,  позднее  фиксировал  взгляд  и  брал  игрушку  в  руки.  Гипертензионно-гидроцефальный  синдром  был  диагностирован  у  5  %  детей  первого  года  жизни:  при  вертикальном  положении  ребенка  большой  родничок  был  напряжен  или  даже  выбухал,  были  расширены  подкожные  вены  головы,  повышение  мышечного  тонуса,  спонтанный  рефлекс  Моро,  тремор  подбородка  и  рук,  симптом  Грефе.

При  неврологическом  обследовании  у  подростков  основными  жалобами  были  —  головные  боли  (75  %),  повышенная  утомляемость  (53  %),  головокружение  (33  %),  снижение  памяти  (21  %),  нарушение  сна  (18  %),  боли  в  шейном  отделе  позвоночника  (17  %),  тошнота  (13  %),  приступы  потери  сознания  (8  %),  тики  (7  %),  энурез  (5  %). 

Выявленные  неврологические  симптомы  и  синдромы  у  подростков  были  разнообразны.  Наиболее  часто  имели  место  симптомы  вегетативно  сосудистой  дистонии  (58  %).  Синдром  вегетативно  сосудистой  дистонии  сочетался  с  нарушениями  в  эмоционально-волевой  сфере  в  37  %  случаях.  Это  позволило  трактовать  эти  нарушения  как  церебрастенический  синдром  у  58  %  подростков,  степень  выраженности  которого  была  различной.

Второе  место  по  частоте  занимали  двигательные  расстройства  (49  %)  в  виде  синдрома  пирамидной  недостаточности  (34  %)  и  амиотрофического  синдрома  (25  %).  Координаторные  расстройства  в  виде  нарушения  тонкой  моторики  и  динамической  атаксии  сочетались  с  вестибулопатией,  и  были  выделены  в  вестибуло-мозжечковый  синдром  (33  %).

  Гидроцефально-гипертензионный  синдром  был  диагносцирован  у  (13  %)  обследуемых.  Повышение  внутричерепного  давления  подтверждалось  Эхо-энцефалографическим  исследованием.  Доброкачественное  течение  гидроцефального  синдрома  проявлялось  отсутствием  застойных  изменений  на  глазном  дне.  Диспластические  симптомы  встречались  у  подростков  в  (36  %).  Выявленные  неврологические  синдромы  не  были  моносиндромами,  а  встречались  в  различных  комбинациях:  синдром  вегетативно-сосудистой  дистонии  был  облигатным  и  сопутствовал  каждому  неврологическому  синдрому.  Наиболее  часто  были  диагносцированы:  пирамидно-вестибуломозжечковый,  пирамидно-гидроцефальный  и  пирамидно-церебрастенический  синдромы.

Характер  биоэлектрической  активности  головного  мозга  подростков  свидетельствовал  о  нарушениях  функционального  состояния,  которые  проявлялись  диффузными  изменениями  потенциалов  ЭЭГ  и  дисфункцией  стволовых  структур  мозга  различной  степени  выраженности:  ирритацией  гипоталамических  (69  %)  и  диэнцефальных  (20  %)  образований.  Регистрация  на  ЭЭГ  высокоамплитудных  заостренных  волн,  острых  волн  в  сочетании  с  медленными  волнами  и  проявления  выраженной  функциональной  неустойчивости  стволовых  структур  свидетельствовали  о  снижение  порога  судорожной  готовности.  Эти  данные  позволили  выделить  группу  подростков  с  судорожным  синдромом,  который  был  подтвержден  электроэнцефалографическим  исследованием  в  16  %  случаев. 

На  основании  данных  топографического  картирования  СП  ЭЭГ  был  рассчитан  процентный  вклад  каждого  ритма  из  общей  составляющей  ЭЭГ,  что  позволило  определить  и  сравнить  соотношение  ритмов  коры  головного  мозга  у  подростков  основной  и  контрольной  группы.  Известно  что,  нормальная  ЭЭГ  не  должна  содержать  d-  и  q-  волны,  у  подростков  контрольной  группы  волны  d-  и  q-  диапазона  составляли  7  %,  а  у  подростков  с  резидуально-органическими  расстройствами  38  %.  Это  может  свидетельствовать,  о  еще  не  завершенном  процессе  созревания  ЦНС  у  подростков  с  перинатальной  энцефалопатией.  У  детей  в  норме  волны  этих  диапазонов  по  мере  взросления  исчезают  [3,  с.  385]. 

При  проведении  иммуноферментного  анализа  сыворотки  крови  выявлено,  что  уровень  BDNF  у  подростков  с  резидуально-органическим  расстройством  ЦНС  не  имеет  достоверных  различий  в  сравнение  с  контрольной  группой.  Также  не  выявлено  и  достоверных  различий  при  сопоставлении  данных  спектров  мощностей  основных  ритмов  и  данных  уровня  BDNF  между  основной  и  контрольной  группой  (p>0,5).  Можно  говорить  о  том,  что  процессы  созревания  ЦНС,  которые  в  данной  работе  оцениваются,  исследуя  биоэлектрическую  активность  головного  мозга,  нельзя  рассматривать,  опираясь  только  на  определение  содержания  BDNF  в  сыворотке  крови.  Скорее  всего,  это  связано  с  тем,  что  нейротрофическую  регуляцию  осуществляет  группа  нейротрофинов,  каждый  из  которых  вносит  свой  вклад  в  сложный  процесс  нейрональной  интеграции. 

Уровень  NGF  отличался  от  такового  у  подростков  контрольной  группы  в  группе  подростков  с  судорожным  синдромом.  Так,  у  подростков  с  судорожным  синдромом  фактор  роста  нерва  был  достоверно  выше  (1309,34±230,41  нг/мл)  по  сравнению  с  показателем  подростков  контрольной  группы  (874,12±221,62  нг/мл),  (р<0,05).  Стоит  заметить,  что  эти  данные  подтверждаются  работами  Акоева  Г.Н.  и  др.  (1995)  которые  проводили  исследования  на  органотипической  культуре  нервной  ткани  10-суточных  куриных  эмбрионов  и  выявили,  что  у  детей  с  эпилепсией  цереброспинальная  жидкость  имеет  более  выраженный  нейрит-стимулирующий  эффект  [1,  с.  156].  Повышение  нейрит-стимулирующей  активности  цереброспинальной  жидкости  больных  эпилепсией  авторы  связывали  с  повышением  уровня  НТФ  в  ЦНС  при  эпилептической  активности,  уточняя,  что  значительную  часть  НТФ  в  цереброспинальной  жидкости  при  эпилепсии  может  составлять  NGF.  Исследования  последних  лет  показали,  что  при  эпилептической  активности  уровень  НТФ  и  экспрессия  рецепторов  к  ним  повышается.  В  очаге  эпилептической  активности  часть  нейронов  на  фоне  развивающихся  изменений  подвергается  деструкции.  Повышенное  содержание  НТФ  при  эпилепсии  можно  рассматривать,  как  компенсаторный  механизм,  который  включается  в  нервной  ткани,  для  поддержания  жизнеспособности  сохранившихся  нейронов.  Исследование  проведенное,  у  подростков  с  резидуально-органической  патологией  перинатального  генеза  подтвердило  данное  положение  и  выявило,  что  из  двух  нейротрофических  факторов  BDNF  и  NGF,  именно  уровень  NGF  в  сыворотке  крови  достоверно  выше  у  подростков  с  судорожным  синдромом. 

Заключение

Таким  образом,  результаты  исследования  выявили  изменения  нейротрофической  регуляции  у  подростков  с  судорожным  синдромом  на  фоне  резидуально-органических  расстройств  ЦНС  перинатального  генеза  в  виде  увеличения  уровня  в  сыворотке  крови  NGF.  С  позиции  полученных  данных  можно  рассматривать  резидуально-органическую  патологию  ЦНС  перинатального  генеза  у  подростков  с  судорожным  синдромом  как  динамический  процесс,  который  требует  наблюдения  и  медикаментозной  коррекции.  Успехи  нейроиммунологии  открывают  клиницистам  новые  перспективы  в  изучение  нейротрофической  регуляции  нервной  системы,  которые  в  дальнейшем,  возможно,  войдут  в  повседневную  практику  и  будут  использоваться  для  диагностики  и  составления  индивидуальных  программ  лечения  больных. 

Список  литературы:

1. Акоев  Г.Н.,  Чалисова  Н.И.,  Яцук  С.Л.,  Людыно  М.И.  Стимулирующее  влияние  цереброспинальной  жидкости  больных  эпилепсией  на  рост  нейритов  чувствительных  нейронов  в  культуре  ткани  //  Физиология  человека  —  1995.  —  Т.  21,  —  №  4.  —  С.  156—158.
2. Заболеваемость  детей  в  возрасте  0—14  лет  по  основным  классам  болезней  в  2000—2012  гг.  (зарегистрировано  больных  с  диагнозом,  установленным  впервые  в  жизни)  данные  Минздрава  России,  расчет  Росстата  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://www.gks.ru./  wps/wcm/connect/rosstat/html.
3. Петрухин  А.С.  Неврология  детского  возраста.  М.:  Медицина,  2004.  —  784  с.
4. Полякова  В.Б.  Роль  состояния  ствола  головного  мозга  при  определении  степени  компенсации  механизмов  регуляции  вегетативных  функций  //  Журн.  невропатол.  и  психиатр.  им.  С.С.  Корсакова.  —  1999.  —  Т.  90,  —  №  8.  —  С.  9—11.
5. Соколова  М.Г.,  Жулев  Н.М.,  Полякова  Л.А.  Клинико-физиологические  и  нейровизуализационные  аспекты  диагностики  резидуально-органических  расстройств  ЦНС  перинатального  генеза  у  подростков  //  Вестник  СПбМАПО.  —  2010.  —  Т.  2,  —  №  3.  —  С.  16—20.
6. Федеральный  закон  от  21  ноября  2011  г.  №  323-ФЗ  «Об  основах  охраны  здоровья  граждан  в  Российской  Федерации»  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://base.garant.ru/12191967/.
7. Davies  A.M.  The  role  of  neurotrophins  in  the  developing  nervous  system  /  A.M.  Davies  [et  al.]  //  J.  Neurobiol.  —  1994.  —  V.  25,  —  №  11.  —  P.  1134—1148.
8. Forgie  A.  In  vivo  survival  requirement  of  a  subset  of  nodose  ganglion  neurons  for  nerve  growth  factor  /  A.  Forgie  [et  al.]  //  J.  Neurosci.  —  2000.  —  №  12.  —  P.  70—76.
9. Slotkin  T.A.  Targeting  of  neurotrophic  factors,  their  receptors,  and  signaling  pathways  in  the  developmental  neurotoxicity  of  organophosphates  in  vivo  and  in  vitro  /  T.A.  Slotkin  [et  al.]  //  Brain  Res  Bull.  —  2008.  —  Vol.  76,  —  №  4.  —  P.  24—38.