СОВРЕМЕННЫЕ  КОНЦЕПЦИИ  ИДЕАЛЬНЫХ  БИОМАРКЕРОВ  В  МЕДИЦИНЕ

Садвакас  Айман  Садвакасовна

старший  научный  сотрудник  Казахского  Национального  Медицинского  Университета  им.  С.Д.  Асфендиярова,  Республика  Казахстан,  г.  Алматы

E -mail:  aiman .sadvakas@gmail.com

MODERN  CONCEPTS  OF  IDEAL  BIOMARKERS  IN  MEDICINE

Aiman  Sadvakas

senior  Research  Associate  of  Scientific  clinical  diagnostic  laboratory  of  Kazakh  National  Medical  University  named  after  S.  Asfendiyarov ,  Republic  of  Kazakhstan,  Almaty

АННОТАЦИЯ

В  обзоре  рассматривается  современное  состояние  вопроса  относительно  концепции  идеальных  биомаркеров  в  медицине.  Выявление  и  идентификация  идеальных  биомаркеров  в  клинических  исследованиях  важны  для  детекции  заболеваний,  мониторинга  состояния  пациентов  и  предсказания  последующего  клинического  ответа  на  терапевтическое  вмешательство,  тем  самым  улучшая  их  более  эффективное  и  безопасное  применение  в  медицине.

ABSTRACT

This  review  considers  the  question  concerning  the  concept  of  ideal  biomarkers  in  medicine.  Detection  and  identification  of  ideal  biomarkers  in  clinical  trials  are  important  for  identifying  diseases,  and  monitoring  the  condition  of  a  patient.  As  well  as  predicting  the  subsequent  clinical  response  to  therapeutic  intervention,  and  improving  their  more  effective  and  safe  medical  application.

Ключевые  слова:  биомаркеры;  чувствительность;  специфичность;  диагностическая  достоверность.

Keywords:  biomarkers;  sensitivity;  specificity;  diagnostic  accuracy.

Согласно  терминологии  специальной  рабочей  группы  США  Biomarkers  Difinitions  Working  Group,  принятой  в  2001  году,  «биологические  маркеры  —  это  количественно  определяемые  биологические  параметры,  которые  как  индикаторы  определяют  норму,  патологию  и  результат  лекарственной  коррекции  заболевания».  Биомаркеры  классифицируются  на  антецендентные  (идентифицирующие  риск  возникновения  заболеваний),  скрининговые  (использующиеся  для  верификации  субклинических  стадий  заболевания  на  скриниге),  диагностические  (позволяющие  уточнить  наличие  определенного  заболевнаия),  так  называемые  биомаркеры  состояния  (standing  biomarkers),  характеризующие  тяжесть  заболевания,  и  прогностические  биомаркеры  (отражающие  эволюцию  развития  заболевания,  в  том  числе  позволяющие  прогнозировать  ожидаемый  ответ  на  лечение,  терапевтическое  вмешательство  и  проводить  мониторинг  эффективности  лечения)  (табл.  1)  [3,  c.  403]. 

Таблица  1. 

Классификация  биомаркеров  в  соответствии  с  рекомендациями  и  номенклатурой  Biomakers   Definitions  Working  Group  (2001)

Кроме  того,  биомаркеры  разделяются  на  три  основные  категории  в  зависимости  от  клинических  исходов  заболеваний  (табл.  2)  [3,  c.  404].

Таблица  2. 

Основные  типы  биологических  маркеров  в  соответствии  с  номенклатурой  Biomakers   Definitions  Working  Group  (2001)

Согласно  концепции  SMART  биомаркер  должен  быть  [3,  c.  417]:

S  —  specific  and  sensitive  —  чувствительным  и  специфичным;

M  —  measurable  —  измеряемым;

A  —  available  and  affordable  —  доступным;

R  –  responsive  and  reproductive  —  воспроизводимым;

T  –  timely  —  своевременным.

Биомаркеры  чаще  всего  измеряются  в  биологических  образцах  —  кровь,  моча  и  других  тканях,  которые  являются  по  своей  природе  эндогенными.  Эндогенные  соединения  присутствуют  в  организме  в  фоновых  концентрациях  из-за  подверженности  биологическми  ритмам  и  флуктуациям.  Поэтому  проблема  количественного  определения  содержания  биомаркеров  представляет  определенную  сложность  при  построении  калибровочной  кривой.

Обычно  диагностическая  точность  (diagnostic  accuracy)  отражается  в  рабочей  характеристической  кривой  (ROC  receiver  operating  characteristics  curve),  показывающей  соотношения  чувствительности  и  специфичности.  На  сегодняшний  день  используется  следующий  алгоритм  шкалы  значений  кривой  (ROC  curve)  (рис.  1)  [3,  c.  414]. 

P исунок  1.  Шкала  значений  кривой

Однако  высокие  показатели  чувствительности,  специфичности  и  прогностической  ценности  не  являются  заведомо  и  однозначно  облигантными  к  любому  биологическому  маркеру.  Так,  чувстительный  тест  часто  дает  положительный  результат  при  наличии  заболевания,  однако  информативность  его  наиболее  высока  тогда,  когда  он  дает  отрицательный  результат.  Специфичный  тест  редко  бывает  позитивным  при  отсутствии  заболевания,  тогда  как  его  информативность  при  положительном  результате  измерений  наиболее  высока.  В  то  же  время  прогностическая  ценность  диагностического  теста,  указывающая  на  вероятность  наличия  или  отсутствия  заболевания  при  известном  результате  исследования,  тесно  зависит  не  только  от  распространенности  заболевания,  но  и  от  чувствительности  и  специфичности  метода  исследования.  Таким  образом,  чем  чувствительнее  тест,  тем  выше  прогностическая  ценность  его  отрицательного  результата.  И  наоборот,  чем  специфичнее  тест,  тем  выше  прогностическая  ценность  его  положительного  результата.  При  аппроксимации  этого  утверждения  на  систему  градации  тестов  проведение  скрининговых  мероприятий  в  большей  мере  требует  применения  высокочувстительных  тестов,  тогда  как  прогностические  и  диагностические  модели  нуждаются  в  высокоспецифичных  методах  [1,  c.  79].

Кроме  того,  интерпретация  прогностической  ценности  положительного  или  отрицательного  результата  теста  обычно  меняется  в  зависимости  от  распространенности  заболевания.  Так,  если  положительные  результаты  даже  высокоспецифичного  теста  получены  в  популяции  с  низкой  вероятностью  заболевания,  то  они  окажутся  ложноположительными;  тогда  как  в  популяции,  в  которой  нет  изучаемого  заболевания,  все  положительные  результаты  будут  ложноположительными  [1,  c.  78].

Неслучайно  на  сегодняшний  день  является  актуальной  потребность  в  разработке  биомаркеров  с  низкой  аналитической  вариабельностью  —  имеющих  более  высокую  надежность  и  воспроизводимость,  а  также  более  точно  отражающих  напряженность  физиологических  процессов:  состояние  здоровья,  факт  развития  заболевания,  его  стадию  и  прогноз,  степень  фармакологических  ответов  на  терапевтическое  вмешательство  [2,  c.  430]. 

Так  институтом  Медицинской  физики  Валенсии  (2012)  были  предложены  следующие  критерии  к  идеальным  биомаркерам,  которые  должны  быть:

·       клинически  полезными,  позволяя  выявлять  тип  заболевания;

·     должны  иметь  узкий  диапазон  интраиндивидуальной  изменчивости;

·     должны  быть  стандартизированными  с  точки  зрения  изображения  параметров;

·     должны  иметь  высокую  чувствительность,  чтобы  правильно  идентифицировать  пораженный  орган  или  физиологическое  состояние;

·     должны  иметь  высокую  специфичность,  для  того  чтобы  правильно  идентифицировать  границу  между  здоровыми  и  больными;

·     должны  быть  легко  восстанавливаемыми,  чтобы  иметь  возможность  получать  одинаковые  результаты  при  использовании  различных  оборудований;

·     должны  быть  получены  по  самым  низким  затратам  в  самое  короткое  время;

·     должны  быть  безопасными  для  окружающих  и  пациента;

·     должны  иметь  потенциал  в  виде  «клинической  конечной  точки»  (clinical  endpoints)  или  «истинной  биопсией»  (virtual  biopsy)  [4,  c.  14].

Поэтому  на  сегодняшний  день  биомаркеры  считаются  краеугольным  камнем  интеллектуальной  собственности  профилактической  и  персонализированной  медицины  будущего.

Список  литературы:

1.Березин  А.Е.  Клиническое  и  прогностическое  значение  биологических  маркеров  в  стратификации  пациентов  с  кардиоваскулярными  заболеваниями  //  Врачу  практику.  —  2010.  —  №  6,  —  c.  80. 

2.Мирошниченко  И.И.,  Птицина  С.Н.  Биомаркеры  в  современной  медико-биологической  практике  //  Биомедицинская  химия.  —  2009.  —  Том  55.  —  Вып.  4,  —  с.  425—440.

3.Kumar  M.  and  Sarin  S.K.  Biomarkers  of  diseases  in  medicine.  Current  Trends  in  Science.  Platinum  Jubilee  Special.  P.  403—417

4.ifcfa.uv.es/wp-content/uploads/2012/12/Medical_6_Biomarkers  Medical  Imaging  Area