МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ  ИЗМЕНЕНИЯ  ЯИЧНИКОВ  ПРИ  АНТИПСИХОТИЧЕСКОЙ  ТЕРАПИИ

Волков  Владимир  Петрович

канд.  мед.  наук,  РФ,  г.  Тверь

E-mail:  patowolf@yandex.ru

MORPHOLOGICAL  CHANGES  OF  OVARIES  AT  ANTIPSYCHOTIC  THERAPY

Volkov  Vladimir

Candidate  of  medical  sciences,  Russia  Tver

АННОТАЦИЯ

Изменения  яичников,  ассоциированные  с  приёмом  антипсихотических  препаратов,  имеют  достаточно  чётко  выраженный  и  однонаправленный  характер.  Морфологические  показатели  функциональной  активности  женских  гонад  указывают  на  их  гипофункцию,  как  репродуктивную,  так  и  эндокринную,  прогрессирующую  по  мере  удлинения  сроков  психотропной  терапии.  Указанные  сдвиги  схожи  с  возрастными,  но  развиваются  на  значительно  более  раннем  этапе  жизни,  вне  всякой  связи  с  биологическим  возрастом  женщин. 

ABSTRACT

The  changes  of  ovaries  associated  with  reception  of  antipsychotic  preparations,  have  rather  accurately  expressed  and  unidirectional  character.  The  morphological  indicators  of  the  functional  activity  of  female  gonads  indicate  their  hypofunction,  both  reproductive,  and  endocrine,  progressing  in  the  process  of  lengthening  of  the  terms  of  the  psychotropic  therapy.  The  specified  shifts  are  similar  with  age-related,  but  develop  at  the  much  earlier  stage  of  a  life,  out  of  any  communication  with  the  biological  age  of  the  women. 

Ключевые  слова:  антипсихотики;  побочное  действие;  яичники;  морфологические  изменения.

Keywords:  antipsychotics;  said  effect;  ovaries;  morphological  changes.

Яичник  —  это  амфикринная  железа,  проявляющая  одновременно  экзо-  и  эндокринные  функции:  1)  обеспечение  роста  и  созревания  яйцеклеток  (овоцитов)  и  2)  секреция  женских  половых  гормонов  двух  видов  –  эстрогены  (эстрадиол)  и  прогестины  (прогестерон)  [28]. 

Регуляция  обеих  функций  яичника  осуществляется  с  помощью  гонадотропных  гормонов  гипофиза  —  фолликулостимулирующего  (ФСГ)  и  лютеинизирующего  (ЛГ),  выработка  которых,  в  свою  очередь,  контролируется  соответствующими  гипоталамическими  рилизинг-факторами  [6,  19]. 

Этапность  фолликулогенеза  заключается  в  развитии  примордиального  фолликула  в  первичный,  первичного  —  во  вторичный  и,  далее,  вторичного  —  в  третичный  фолликул,  или  граафов  пузырек  [6,  17,  18]. 

В  первый  период,  гормон-независимый,  фолликулы  растут  от  стадии  примордиального  до  стадии  вторичного.  Эта  стадия  роста  проходит  в  аваскулярной  зоне  и  в  условиях  отсутствия  гипофизарных  гонадотропинов.  Для  последующего  метаморфоза  фолликулов  необходимо  обязательное  присутствие  гонадотропных  гормонов  гипофиза,  в  первую  очередь,  ФСГ  [6].

В  каждом  цикле  в  яичнике  женщины  может  проходить  развитие  несколько  фолликулов,  хотя  лишь  один  из  них  обычно  достигает  конечных  стадий  созревания  и  высвобождает  овоцит.  Остальные  начавшие  развитие  фолликулы  подвергаются  атрезии  [4,  11,  19,  29].  С  возрастом  в  процесс  атрезии  вовлекаются  и  собственно  примордиальные  фолликулы,  что  значительно  ускоряет  снижение  овариального  резерва  яичника  [3,  22]. 

Овариальный  резерв  отражает  количество  находящихся  в  яичниках  фолликулов  (примордиальный  пул  и  растущие  фолликулы)  и  зависит  от  физиологических  и  патогенных  факторов  [5,  6,  14].

К  первым  относятся  количество  примордиальных  фолликулов  в  яичниках  девочки  к  моменту  становления  менструальной  функции  и  скорость  сокращения  примордиального  пула,  что  определяется  возрастом  женщины  [6,  25].

На  овариальный  резерв  влияют  различные  патогенные  факторы,  такие,  как:  а)  перенесенные  и  существующие  заболевания,  в  первую  очередь,  гинекологические  [6,  15,  34,  37];  б)  интоксикации,  как  эндогенные  [10],  так  и  экзогенные,  которые  вызываеются  различными  химическими  веществами,  использующимися  в  промышленности  и  сельском  хозяйстве  [6,  35];  в)  курение  [6,  30,  35];  г)  радиационное  и  химиотерапевтическое  лечение  опухолевых  заболеваний  [6];  д)  оперативные  вмешательства  на  органах  малого  таза  [6,  12,  33],  проводимых,  в  частности,  по  поводу  генитального  эндометриоза  или  синдрома  поликистозных  яичников.

Однако  в  литературе  нет  сведений  о  влиянии  антипсихотических  препаратов  на  морфологическое  состояние  яичников.  Вместе  с  тем,  хорошо  известно,  что  нейролептики  вызывают  серьёзные  нарушения  сексуальной  и  репродуктивной  функций  женского  организма  [20,  23].  Их  частота,  по  данным  разных  источников,  составляет  30—80  %  [23,  24,  32,  39].  Кроме  того,  установлено,  что  именно  уменьшение  овариального  резерва  играет  ведущую  роль  в  развитии  возрастной  гипофертильности  [6,  31]. 

С  целью  восполнить  существующий  пробел  проведено  настоящее  исследование. 

Материал  и  методы

Исследованы  яичники  55  больных  шизофренией  женщин  в  возрасте  от  18  до  42  лет,  получавших  на  протяжении  разного  времени  различные  антипсихотические  препараты  1-го  и  2-го  поколений  в  обычных  дозах,  соответствующих  терапевтическому  стандарту,  часто  в  комбинации  друг  с  другом. 

В  зависимости  от  длительности  нейролептической  терапии  материал  разделён  на  5  группы  (II—V):  II  гр.  —  продолжительность  лечения  до  1  года  (4  женщины);  III  гр.  —  приём  препаратов  от  1  года  до  5  лет  (10);  IV  гр.  —  срок  терапии  в  течение  5—10  лет  (12);  V  гр.  —  лечение  антипсихотиками  от  10  до  15  лет  (13);  VI  гр.  —  приём  нейролептических  препаратов  свыше  15  лет  (16  пациенток).

Группу  сравнения  (I  гр.)  составили  25  женщин,  умерших  от  различных  остро  развившихся  причин  в  возрастном  периоде  от  16  до  40  лет,  наиболее  стабильном  в  репродуктивном  и  сексуальном  планах,  которые  были  предметом  одного  из  предыдущих  исследований  [8].  Полученные  при  этом  средние  величины  показателей  стандартизованы  по  возрасту  и  приняты  за  условную  норму  (УН).  При  жизни  у  пациенток  не  было  гинекологической  патологии,  эндокринных  заболеваний  и  нарушения  обмена,  что  верифицировано  на  аутопсии. 

Кусочки  ткани  яичника  вырезались  из  его  центральной  части  через  всю  толщу  органа.  Парафиновые  срезы  окрашивались  гематоксилином  и  эозином,  а  также  по  методу  ван  Гизона.  В  10  препаратах  на  всей  их  площади  подсчитывалось  число  фолликулов  на  разных  стадиях  вызревания  и  регрессии,  жёлтых  тел  и  кистозных  образований.  Рассчитывался  процент  различных  структур  по  отношению  к  суммарному  числу  всех  изучаемых  объектов.  Вычислялся  коэффициент  вызревания  (К_в),  представляющий  собой  отношение  суммы  количества  развивающихся  фолликулов  (первичных,  вторичных  и  третичных)  к  числу  атретических  [13].  Методом  точечного  счёта  [1]  определялось  количество  фиброзной  ткани  (степень  склероза).  Замеры  проводились  в  10  полях  зрения  при  малом  увеличении  (х40).

Полученные  результаты  обработаны  статистически  (компьютерная  программа  «Statistica  6.0»)  с  уровнем  значимости  различий  95%  и  более  (p≤0,05).

Результаты  и  обсуждение

Итоги  проведённого  исследования  представлены  в  таблице.  анализ  которой  выявляет  определённые  закономерности.

Так,  общее  число  структур  в  яичниках  существенно  снижается  уже  после  1  года  приёма  нейролептиков,  причём  затем  в  каждой  последующей  группе  наблюдений  статистически  значимо  отличается  от  аналогичных  показателей  в  предыдущих.  Причём  при  длительности  лечения  до  5  лет  сохраняется  относительно  большое  количество  как  примордиальных,  так  и  растущих 

Таблица  1. 

Показатели  структурных  элементов  яичников  при  антипсихотической  терапии

Примечание:  ПмФ  —  примордиальные  фолликулы

  ПФ  —  первичные  (преантральные)  фолликулы

  ВФ  —  вторичные  (антральные)  фолликулы

  ТФ  —  третичные  (преовуляторные)  фолликулы

  АФ  —  атретичные  фолликулы

  ЖТ  —  жёлтые  тела

  ФК  —  фолликулярные  кисты

  ОЧС  —  общее  число  структур

  К_в  —  коэффициент  вызревания

  СС  —  степень  склероза

  *  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  I.

  **  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  II. 

  ***  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  III.

  #  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  IV.

  ##  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  V. 

фолликулов,  а  также  фолликулов  на  разных  стадиях  атрезии  и  жёлтых  тел.  При  этом  отчётливо  прослеживается  достоверное  усиление  феномена  образования  и  развития  кистозно-перерожденных  фолликулов.

После  5-летнего  срока  антипсихотической  терапии  чётко  выявляется  прогрессирующее  сокращение  овариального  резерва,  выражающееся  в  статистически  значимом  снижении  процентного  содержания  примордиальных  фолликулов.  Однако  число  развивающихся  и  атретичных  фолликулов  остаётся  пока  на  величинах,  близких  к  УН.  В  то  же  время  начинается  существенное  понижение  количества  жёлтых  тел  и  продолжается  повышение  процента  фолликулярных  кист. 

Приём  антипсихотиков  от  10  до  15  лет  сопровождается  дальнейшим  нарастанием  описанных  процессов.  Особенно  резко  падает  количество  третичных  фолликулов.  Менее  выражено,  но  также  имеет  место,  понижение  числа  атретичных  фолликулов.

Нейролептическая  терапия  длительностью  свыше  15  лет  приводит  к  резкому  сокращению  овариального  резерва,  что  документируется  крайне  низким  процентным  содержанием  примордиальных,  вторичных,  третичных  и  атретичных  фолликулов,  а  также  жёлтых  тел.  Количество  фолликулярных  кист  заметно  выше,  чем  в  предыдущих  группах.

Показатели  К_в,  отражающего  соотношение  количества  развивающихся  и  атретических  фолликулов,  после  5  лет  лечение  антипсихотиками  достоверно  понижаются  и  остаются  в  последующем  на  стабильно  низком  уровне,  существенно  не  различаясь  в  группах  IV—VI.  Это  связано  с  параллельным  понижением  процентного  содержания  как  тех,  так  и  других  указанных  структур.

Параллельно  описанным  паренхиматозным  изменениям  яичников  нарастает  степень  склероза  их  стромы,  что  приобретает  статистическую  значимость  после  5  лет  терапии  и  сохраняется  в  последующем.

Каков  механизм  негативного  влияния  антипсихотиков  на  яичники?  Этот  вопрос  остаётся  пока  недостаточно  ясным.  Весьма  вероятно  опосредованное  действие  нейролептических  препаратов  через  нарушение  функции  гипоталамо-гипофизарно-гонадной  оси.  Существование  этого  механизма  косвенно  подтверждает  тот  факт,  что  при  действии  нейролептиков  образование  из  примордиальных  фолликулов  первичных  и  длительное  время  вторичных  почти  не  нарушается,  а  последующая  стадия  вызревания  фолликулов  серьёзно  страдает.  Как  уже  упоминалось,  первая  фаза  фолликулогенеза  не  зависит  от  действия  гонадотропных  гормонов  гипофиза  в  то  время  как  последующие  уже  регулируются  с  помощью  ФСГ,  а  затем  и  ЛГ  [6].

Гипогонадизм,  ассоциированный  с  приёмом  антипсихотиков,  считается  вторичным  и  связывается  с  подавлением  функции  гипоталамо-гипофизарно-гонадной  оси  вследствие  появления  нейролептической  гиперпролактинемии  [21,  24,  26,  36,  38,  39],  являющейся  весьма  частым  побочным  эффектом  указанных  препаратов  [9,  27].

Кроме  того,  нельзя  исключить  прямого  гонадотоксического  эффекта  антипсихотиков.  Возможно  также  их  повреждающее  воздействие  на  герминативный  аппарат  яичника  через  определённые  нарушения  местного  кровообращения.  Давно  известно,  что  нейролептики  вызывают  значительные  расстройства  тканевой  микроциркуляции  [2,  7].  В  то  же  время,  в  исследованиях,  проведённых  на  экспериментальном  материале  [16],  выявлен  параллелизм  патоморфологических  сдвигов  в  состоянии  фолликулов  и  стромы  яичников  с  изменениями  местного  сосудистого  русла,  в  том  числе,  микроциркуляторного. 

Как  бы  то  ни  было,  проведённое  исследование  показывает  значительное  повреждающее  воздействие  антипсихотических  препаратов  на  женские  половые  железы.  Это  приводит  к  глубокому  угнетению  герминативной  и  эндокринной  функций  яичников  и  вызывает  значительно  более  ранние  изменения  организма  женщины,  нежели  функциональные  возрастные  инволютивные  процессы.

Хорошо  известно,  что  клиника  шизофрении,  как  правило,  манифестирует  в  молодом  возрасте.  Поэтому  уже  к  40  годам  пациентки  уже  набирают  «стаж»  приёма  нейролептиков,  превышающий  15  лет.  При  этом  наблюдаемые  в  данной  группе  повреждения  паренхимы  и  стромы  яичников  по  многим  показателям  близки  с  таковым  в  период  менопаузы  (у  женщин  старше  50  лет)  [8].

Заключение

Таким  образом,  наблюдаемые  морфофункциональные  изменения  яичников,  ассоциированные  с  длительностью  приёма  антипсихотиков,  свидетельствуют  о  нарастающей  гипофункции  женских  гонад,  как  репродуктивной,  так  и  эндокринной.  Указанные  сдвиги  схожи  с  возрастными,  но  развивающимися  на  значительно  более  раннем  этапе  жизни,  вне  всякой  связи  с  биологическим  возрастом  женщин. 

Список  литературы:

1. Автандилов  Г.Г.  Медицинская  морфометрия.  М.:  Медицина,  1990.  —  384  с.
2. Айзенштейн  Ф.А.  Некоторые  вопросы  соматической  заболеваемости  и  причин  смерти  при  шизофрении  //  Патологическая  анатомия  и  некоторые  вопросы  танатогенеза  шизофрении  /  под  ред.  В.А.  Ромасенко.  М.:  Медицина,  1972.  —  С.  119—193.
3. Березовская  Е.П.  Гормонотерапия  в  акушерстве  и  гинекологии:  иллюзии  и  реальность.  Дата  обновления:  05.01.2014.  —  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://lib.komarovskiy.net/8-1-ponyatie-o-polovom-dimorfizme-2.html  (дата  обращения:  05.03.2014).
4. Боярский  К.Ю.  Фолликулогенез  и  современная  овариальная  стимуляция  (обзор  литературы)  //  Пробл.  репрод.  —  2002.  —  Т.  8,  —  №  3.  —  С.  43—49.
5. Боярский  К.Ю.  Роль  показателей  овариального  резерва  при  лечении  бесплодия  методом  ЭКО-ПЭ  //  Лечение  женского  и  мужского  бесплодия  (вспомогательные  репродуктивные  технологии)  /  под  ред.  В.И.  Кулакова,  Б.В.  Леонова,  Л.Н.  Кузьмичева.  М.:  Мед.  информ.  аг-во,  2005.  —  С.  53—60.
6. Боярский  К.Ю.,  Гайдуков  С.Н.,  Чкуасели  А.С.  Факторы,  определяющие  овариальный  резерв  женщины  (обзор  литературы)  //  Журн.  акушер.  женск.  болезней.  —  2009.  —  Т.  58,  —  вып.  2.  —  С.  65—71.
7. Волков  В.П.  Кардиотоксичность  фенотиазиновых  нейролептиков  (обзор  литературы)  //  Психиат.  психофармакотер.  —  2010.  —  Т.  12,  —  №  2.  —  С.  41—45.
8. Волков  В.П.  Возрастная  динамика  количественных  морфологических  параметров  ткани  яичников  //  Инновации  в  науке:  сб.  ст.  по  материалам  XXXI  междунар.  науч.-практ.  конф.  №  3  (28).  Ч.  II.  Новосибирск:  СибАК,  2014.  —  С.  98—105. 
9. Горобец  Л.Н.  Факторы  риска  развития  патологической  гиперпролактинеми  у  больных  с  психическими  расстройствами  //  Трансляционная  медицина  —  инновационный  путь  развития  современной  психиатрии:  тезисы  конф.  (19—21  сентября  2013  года,  г.  Самара)  /  под  ред.  проф.  Н.Г.  Незнанова,  проф.  В.Н.  Краснова;  Самара.  2013  —  С.  151.
10. Денисов  А.Г.,  Горячев  А.Н.  Морфометрические  критерии  повреждения  яичников  при  хронической  эндогенной  интоксикации  //  Успехи  совр.  естествознания.  —  2005.  —  №  10  —  С.  50—51. 
11. Желтое  тело.  Развитие  желтого  тела  -  лютеогенез.  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://meduniver.com/Medical/gistologia/170.html  (дата  обращения:  05.03.2014).
12. Влияние  резекции  яичников  на  их  функциональный  резерв  /  Корсак  В.С.,  Парусов  В.Н.,  Кирсанов  А.А.  [и  др.]  //  Пробл.  репрод.  —  1996.  —  Т.  2,  —  №  4.  —  С.  63—67.
13. Морфология  яичников  андрогенезированных  крыс  на  фоне  приёма  экстракта  из  кукумарии  /  Зенкина  В.Г.,  Каредина  В.С.,  Солодкова  О.А.  и  [др.]  //  Тихоокеанский  мед.журн.  —  2007.  —  №  4.  —  С.  70—72.
14. Назаренко  Т.А.,  Смирнова  А.А.  Индукция  моно-  и  суперовуляции:  оценка  овариального  резерва,  ультразвуковой  и  гормональный  мониторинг  //  Пробл.  репрод.  —  2004.  —  Т.  10,  —  №  1.  —  С.  39—43.
15. Ниаури  Д.А.  Овариальная  недостаточность  при  хроническом  неспецифическом  сальпингоофорите  //  Физиол.  Человека.  —  1995.  —  Т.  21,  —  №  3.  —  С.  166—169.
16. Смирнова  С.Н.  Функциональная  морфология  яичников  в  условиях  изменённого  гомеостаза  на  разных  стадиях  онтогенеза  у  белых  крыс  при  СПКЯ  //  Таврический  мед.-биол.  вестн.  —  2013.  —  Т.  16,  —  №  1,  —  Ч.  1  (61).  —  С.  228—231.
17. Фолликулогенез.  Образование  фолликула.  Стадии  развития  фолликула.  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://meduniver.com/Medical/gistologia/169.html  (дата  обращения:  05.03.2014).
18. Фолликулярный  аппарат  яичников:  виды  фолликулов.  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://womanadvice.ru/follikuly-na-yaichnikah#ixzz2wdK3q5c3  (дата  обращения:  05.03.2014).
19. Хэм  А.,  Кормак  Д.  Гистология:  пер.  с  англ.  М.:  Мир,  1983.  —  Т.  5,  —  Гл.  26.  —  С.  130—147.
20. Bains  S.,  Shah  A.A.  Sexual  side  effects  of  antipsychotic  drugs  //  Adv.  Pharmacoepidem.  Drug  Saf.  —  2012.  —  V.  1,  —  №  2.  —  P.  109.
21. Conaglen  Н.М.,  Conaglen  J.V.  Drug-induced  sexual  dysfunction  in  men  and  women  //  Aust.  Prescr.  —  2013.  —  V.  36.  —  P.  42—45.
22. Faddy  M.,  Gosden  R.  A  mathematical  model  of  follicle  dynamics  in  the  human  ovary.  //  Hum.  Repr.  —  1995.  —  V.  10.  —  P.  770—775.
23. Frequency  of  sexual  dysfunction  in  patients  with  a  psychotic  disorder  receiving  antipsychotics  /  Montejo  A.L.,  Majadas  S.,  Rico-Villademoros  F.  [et  al.]  //  J.  Sex.  Med.  —  2010.  —  V.  7.  —  P.  3404—3413.
24. Ghadirian  A.M.,  Chouinard  G.,  Annable  L.  Sexual  dysfunction  and  plasma  prolactin  levels  in  neuroleptic-treated  schizophrenic  outpatients  //  J.  Nerv.  Ment.  Dis.  —  1982.  —  V.  170,  —  №  8.  —  P.  463—467.
25. Gougeon  A.  Regulation  of  ovarian  follicular  development  in  primates  :  facts  and  hypotheses.  //  Endocr.  Rev.  —  1996.  —  V.  17  —  P.  121—155.
26. Haddad  P.M.,  Wieck  A.  Antipsychotic-induced  hyperprolactinaemia:  mechanisms,  clinical  features  and  management  //  Drugs.  —  2004.  —  V.  64.  —  P.  2291—2314.
27. Hummer  M.,  Huber  J.  Hyperprolactinaemia  and  antipsychotic  therapy  in  schizophrenia  [review]  //  Curr.  Med.  Res.  Opin.  —  2004.  —  V.  20.  —  P.  189—197.
28. Kurosumi  K.,  Yukitake  Y.  Functional  morphology  of  the  hypothalamus  and  hypophysis  in  relation  to  ovarian  function  //  Developm.  Obstetr.  Gynecol.  —  1980.  —  V.  2.  —  P.  217—230. 
29. McGee  E.,  Hsueh  A.  Initial  and  cyclic  recruitment  of  ovarian  follicles  //  Endocrin.  Rev.  —  2000.  —  V.  21.  —  P.  200—214.
30. McKinlay  SM,  Bifano  NL,  McKinlay  JB.  Smoking  and  age  at  menopause  in  women.  Ann.  Intern.  Med.  —  1985.  —  V.  103,  —  №  3.  —  P.  350—356. 
31. Meldrum  D.  Female  reproductive  aging  —  ovarian  and  uterine  factors  //  Fertil.  Steril.  —  1993.  —  V.  59.  —  P.  1—5.
32. Muench  J.,  Hamer  V.  Adverse  effects  of  antipsychotic  medications  //  Am.  Fam.  Physician.  —  2010.  —  V.  81,  —  №  5.  —  P.  617—622.
33. Nargund  G.,  Cheng  W.C.,  Parson  J.  The  impact  of  ovarian  cystectomy  on  ovarian  response  during  in  vitro  fertilization  cycles  //  Hum.  Repr.  —  1996.  —  V.  11,  —  №  1.  —  Р.  81—83.
34. Paavonen  J.,  Lehtinen  M.  Chlamidial  pelvic  inflamatory  disease  //  Hum  Repr.  Upd.  —  1996.  —  V.  2.  —  P.  519—529.
35. Sharara  F.I.,  Seifer  D.B.,  Flaws  J.A.  Environmental  toxicants  and  female  reproduction.//  Fertil.  Steril.  —  1998.  —  V.  70.  —  P.  613—622.
36. Smith  S.M.,  O'Keane  V.,  Murray  R.  Sexual  dysfunction  in  patients  taking  conventional  antipsychotic  medication  //  Br.  J.  Psychiatry.  —  2002.  —  V.  181.  —  P.  49—55. 
37. Tarlatzis  B.C.,  Zepiridis  L.  Perimenopausal  conception  //  Ann  N.Y.  Acad.  Sci.  —  2003.  —  V.  997.  —  P.  93—104.
38. What  are  the  effects  of  antipsychotics  on  sexual  dysfunctions  and  endocrine  functioning?  /  Knegtering  H.,  van  der  Moolen  A.E.,  Castelein  S.  [et  al.]  //  Psychoneuroendocrinol.  —  2003.  —  V.  28,  —  Suppl.  2.  —  P.  109—123.
39. $139.       Won  Park  Y.,  Kim  Y.,  Ho  Lee  J.  Antipsychotic-induced  sexual  dysfunction  and  its  management  //  World  J.  Mens.  Health.  —  2012.  —  V.  30,  —  №  3.  —  P.  153—159.