ТЕХНОЛОГИЯ  ИММОБИЛИЗАЦИИ  ЦИПРОФЛОКСАЦИНА  НА  МОДИФИЦИРОВАННОЙ  ПОВЕРХНОСТИ  ТИТАНОВЫХ  ИМПЛАНТАТОВ

Шейкин  Владимир  Викторович

канд.  фарм.  наук,  доцент  кафедры  фармацевтической  технологии  ГБОУ  ВПО  СибГМУ  Минздрава  России,  г.  Томск

E-mail: 

TECHNOLOGY  IMMOBILIZATION  OF  CIPROFLOXACIN  ON  MODIFIED  TITANIUM  IMPLANT  SURFACE

Sheykin  Vladimir

candidate  of  Pharmaceutical  Sciences,  Associate  Professor  of  the  pharmaceutical  technology  department  of  Siberian  State  Medical  University,  Tomsk

АННОТАЦИЯ

Для  снижения  риска  развития  инфекционных  и  воспалительных  осложнений  при  использовании  в  качестве  шовного  материала  П-образной  титановой  скобки  и  повышения  эффективности  хирургического  лечения  рассматривается  технология  иммобилизации  на  ее  модифицированной  поверхности  лекарственного  вещества. 

Цель  —  разработка  технологических  приемов  иммобилизации  ципрофлоксацина  на  поверхности  титановых  П-образных  скобках. 

ABSTRACT

To  reduce  the  risk  of  infectious  and  inflammatory  complications  when  used  as  a  suture  "U-shaped"  bracket  titanium  and  improve  the  technology  of  surgical  immobilization  on  its  surface  modified  drug  substance.

Background  —  the  development  of  technological  methods  of  immobilization  of  ciprofloxacin  on  the  surface  of  titanium  U-shaped  brackets.

Ключевые  слова:  имплантат;  П-образные  скобки;  ципрофлоксацин.

Keywords:  implant;  "U-shaped"  brackets;  ciprofloxacin.

Работа  выполнена  за  счет  средств  гранта  Президента  Российской  Федерации  №  МК-3511.2013.7.

Современные  технологии  в  хирургии  предполагают  использование  разнообразных  имплантируемых  средств,  что  позволяет  выполнять  все  более  сложные  оперативные  вмешательства,  сокращать  продолжительность  операции,  уменьшать  травматичность.  Вместе  с  тем  сохраняется  достаточно  высокая  вероятность  развития  послеоперационных  осложнений  в  виде  нагноений,  которые  составляют  до  25  %  всех  нозокомиальных  инфекций  [6].  Проблема  осложняется  распространенностью  мультилекарственно-резистентных  возбудителей,  способностью  микроорганизмов  объединяться  в  сложно  организованные  сообщества  на  поверхности  имплантатов  —  биопленки,  в  составе  которых  они  защищены  от  разных  стрессовых  воздействий,  включая  лекарственные  препараты  и  средства  защиты  хозяина  [2,  5].

В  связи  с  вышесказанным,  особый  интерес  представляет  создание  имплантатов  с  фармацевтической  композицией,  обладающих  противомикробными  свойствами,  что  позволит  уменьшить  риск  образования  биопленки,  а  также  доставить  лекарственное  вещество  непосредственно  к  поврежденным  при  хирургическом  вмешательстве  органам  и  тканям.

Материалы  и  методы  исследования

Объектами  исследования  явились  модельные  пластинки  и  П-образные  скобки  для  инструмента  сшивающего  «ГЕРА  10».  Поверхность  имплантатов,  изготовленных  из  титанового  сплава,  обладает  очень  низкой  адгезией.  Усилить  адгезию  можно  путем  модифицирования  поверхности  (активации),  т.  е.  изменения  морфологии  и  энергетического  состояния  поверхности.  Одним  из  таких  методов  является  лазерная  абляция,  позволяющая  придать  определенный  рельеф  поверхности  для  закрепления  высокомолекулярных  веществ  на  поверхности  имплантата  [4].  В  качестве  лекарственного  средства  выбран  ципрофлоксацин  как  препарат,  обладающий  антибиотической  активностью.  Количественное  определение  ципрофлоксацина  проводили  методом  спектрофотометрии  в  ультрафиолетовой  области  при  длине  волны  280±2  нм  [1,  3].

Экспериментальные  данные. 

При  формировании  фармацевтической  композиции  для  нанесения  на  поверхность  имплантата  использовали  основание  ципрофлоксацина,  которое  переводили  в  растворимое  состояние  путем  обработки  соляной  кислотой  с  образованием  ципрофлоксацина  моногидрохлорида.  В  качестве  основы  для  фармацевтической  композиции  применяли  пленкообразующие  вещества  метилцеллюлоза  (МЦ)  Е-15,  К-100  и  гидроксипропилметилцеллюлоза  (ГПМЦ)  Е-6,  Е-50,  отличающиеся  разной  молекулярной  массой.

Для  приготовления  композиции  точную  навеску  гелеобразующего  компонента  растворяли  в  половинном  объеме  2,5  %  раствора  ципрофлоксацина  при  медленном  перемешивании  на  магнитной  мешалке  в  течение  5  минут  и  оставляли  на  40  минут  при  температуре  5—8⁰С.  После  набухания  полимера  добавляли  вторую  половину  раствора,  перемешивали  и  оставляли  для  стабилизации  на  24  часа  при  температуре  5—8⁰С.

В  качестве  модельных  образцов  имплантата  использовали  титановые  пластинки  площадью  1,98±0,02  см²,  массой  0,88±0,02  грамма  с  тремя  пазами.  Применяли  две  модификации:  с  плоским  профилем  дна  (длина  паза  1,8  мм;  ширина  паза  0,25  мм;  глубина  0,09  мм,  модель  1)  и  с  модифицированным  профилем  дна  (длина  паза  1,8  мм;  ширина  паза  0,25  мм;  глубина  от  0,045  до  0,09  мм,  модель  2). 

Рисунок  1.  Форма  и  размеры  модельной  пластинки  толщиной  1  мм

Фармацевтические  композиции  с  ципрофлоксацином  наносили  микродозатором  до  заполнения  паза,  пластинки  сушили  в  токе  воздуха  при  температуре  не  более  40⁰С  в  течение  30  минут.  Так  как  после  высыхания  композиции  объем  паза  заполнялся  не  полностью,  было  решено  использовать  многократный  режим  ее  нанесения. 

Эффективность  иммобилизации  лекарственного  вещества  оценивали  по  его  количеству,  удерживаемому  в  пазах  пластинки.  Содержание  ципрофлоксацина  пересчитывали  в  процентах  на  массу  пластинки.  Результаты  испытаний  модельных  образцов  представлены  в  таблице  1.

Таблица  1.

Характеристики  модельных  пластинок  с  ципрофлоксацином

Примечание:  «+»  —  композиция  удерживается;  «–»  —  композиция  не  удерживается  либо  расслаивается

Анализ  полученных  результатов  показал,  что  кратность  нанесения  существенно  влияет  на  содержание  ципрофлоксацина  в  пазах  модельных  пластинок.  Наиболее  оптимальна  двукратная  аппликация  композиции,  так  как  при  3-х  и  более  кратном  нанесении  композиции  наблюдается  ее  отслоение  с  поверхности  паза.  Лучше  удерживаются  композиции,  где  в  качестве  пленкообразующих  веществ  использованы  ГПМЦ  Е-6  и  Е-15.  Модельные  составы  на  основе  МЦ  обладали  более  низкой  адгезией  и  отслаивались.  Существенных  отличий  в  удержании  и  содержании  ципрофлоксацина  на  пластинках  различных  модификаций  не  наблюдалось. 

В  ходе  эксперимента  были  подобраны  наиболее  рациональные  фармацевтические  композиции  ципрофлоксацина,  приготовленные  на  основе  ГМПЦ  Е-6  и  Е-50.

На  следующем  этапе  исследования  отрабатывали  технологию  нанесения  композиций  на  П-образные  скобки.  Общий  вид  заготовки  для  П-образных  скобок  приведен  на  рисунке  2.

Рисунок  2.  Эскиз  заготовки  для  П-образной  скобки

Использовали  скобки  с  пазами,  имеющими  плоское  дно.  Качество  П-образной  скобки  оценивали  по  количеству  лекарственного  вещества  в  пазах  заготовки  —  Y₁,  после  сгиба  скобки  —  Y₂  и  после  испытания  готового  изделия  на  вибрационном  устройстве  в  течение  1  часа  —  Y₃.  Количество  лекарственного  средства  пересчитывали  в  процентах  на  массу  скобки,  результаты  измерений  представлены  в  таблице  2.

Таблица  2. 

Параметры  качества  П-образных  скобок,  содержащих  ципрофлоксацин

Пересчет  содержания  лекарственного  вещества  на  скобках  с  учетом  объема  пазов  свидетельствует  о  возможности  закрепления  и  удержания  фармацевтической  композиции  с  ципрофлокцасином  в  соответствующей  дозе  для  оказания  локального  действия  на  окружающие  органы  и  ткани.

Выводы:

1.  Показана  возможность  нанесения  и  удержания  лекарственных  средств  на  примере  ципрофлоксацина  в  пазах  на  модифицированной  поверхности  титановых  имплантатов. 

2.  Предлагаемая  технология  позволяет  получать  имплантаты  на  основе  биосовместимых  материалов,  сочетающие  механическое  воздействие  различных  конструкций  с  функциями  терапевтических  транспортных  систем,  осуществляющих  доставку  лекарственного  вещества  в  заданную  область.

Список  литературы:

1.Дорофеев  В.Л.  Использование  метода  УФ-спектрофотомерии  для  количественного  определения  лекарственных  средств  группы  фторхинолонов  /  В.Л.  Дорофеев,  И.В.  Титов,  А.П.  Арзамасцев  //  Вестник  ВГУ.  —  2004.  —  №  2.  —  С.  205—209.

2.Ильина  Т.С.  Биопленки  как  способ  существования  бактерий  в  окружающей  среде  и  организме  хозяина:  феномен,  генетический  контроль  и  системы  регуляции  их  развития  /  Т.С.  Ильина,  Ю.М.  Романова,  А.Л.  Гинцбург  //  Генетика.  —  2004.  —  №  11.  —  Т.  40.  —  С.  1—12.

3.Карлов  П.М.  Анализ  фторхинолонов  в  субстанциях,  лекарственных  формах  и  биожидкостях  /  П.М.  Карлов,  Л.Е.  Сипливая  //  Человек  и  его  здоровье.  —  2009.  —  №  1.  —  С.  143—148.

4.Лазерное  модифицирование  титановых  имплантатов  с  целью  улучшения  клеточной  адгезии  /  A.  Heinrich,  K.  Dengler,  T.  Koerner,  B.  Stritzker  и  др.  //  Дентальная  импланталогия  и  хирургия.  —  2011.  —  №  2(3).  —  С.  31—34.

5.Смирнова  Т.А.  Структурно-функциональная  характеристика  бактериальных  биопленок  /  Т.А.  Смирнова,  Л.В.  Диденко,  Р.Р.  Азизбекян,  Ю.М.  Романова  //  Микробиология.  —  2010.  —  №  4.  —  С.  1—12.

6.Совцов  С.А.  Пути  снижения  послеоперационных  гнойно-воспалительных  осложнений  у  больных  с  высоким  операционным  риском.  /  С.А.  Совцов,  Е.В.  Прилепина  //  Бюллетень  ВСНЦ  СО  РАМН.  —  2011.  —  №  4.  —  Ч.  2.  —  С.  173—177.