ДИСПЛАЗИЯ  СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ  ТКАНИ  И  СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ  СОСТОЯНИЯ  ЭНДОТЕЛИЯ  КАК  ФАКТОРЫ  ГЕТЕРОГЕННОСТИ  КЛИНИЧЕСКОЙ  КАРТИНЫ  У  ДЕТЕЙ  С  БРОНХИАЛЬНОЙ  АСТМОЙ

Орлова  Наталья  Анатольевна

канд.  мед.  наук,  доцент  ГБОУ  ВПО  БГМУ,  г.  Уфа

E-mail: 

Эткина  Эсфирь  Исааковна

д-р  мед.  наук,  профессор  ГБОУ  ВПО  БГМУ,  г.  Уфа

Бабенкова  Любовь  Иoсифовна

канд.  мед.  наук,  доцент  ГБОУ  ВПО  БГМУ,  г.  Уфа

Бикташева  Альфия  Римовна

канд.  мед.  наук,  доцент  ГБОУ  ВПО  БГМУ,  г.  Уфа

Сакаева  Гульнара  Дабировна

канд.  мед.  наук,  доцент  ГБОУ  ВПО  БГМУ,  г.  Уфа

Фазылова  Алла  Аркадьеввна

канд.  мед.  наук,  доцент  ГБОУ  ВПО  БГМУ,  г.  Уфа

CONNECTIVE  TISSUE  DYSPLASIA  AND  STRUCTURAL-AND-FUNCTIONAL  STATE  OF  ENDOTHELIUM  AS  A  FACTOR  OF  HETEROGENEITY  OF  THE  CLINICAL  PICTURE  IN  BRONCHIAL  ASTHMATIC  CHILDREN

Orlova  Natalia  Anatolievna

candidate  of  Medical  Science,  associate  professor  of  Bashkirian  State  Medical  University,  Ufa

Etkina  Esfir  Isaakovna

doctor  of  Medical  Science,  professor  of  Bashkirian  State  Medical  University,  Ufa

Babenkova  Lubob  Iosifovna

candidate  of  Medical  Science,  associate  professor  of  Bashkirian  State  Medical  University,  Ufa

Biktasheva  Alyfiya  Rimovna

candidate  of  Medical  Science,  associate  professor  of  Bashkirian  State  Medical  University,  Ufa

Sakaeva  Gulynara  Dabirovna

candidate  of  Medical  Science,  associate  professor  of  Bashkirian  State  Medical  University,  Ufa

Fazilova  Alla  Arkadyevna

candidate  of  Medical  Science,  associate  professor  of  Bashkirian  State  Medical  University,  Ufa

АННОТАЦИЯ

С  целью  изучения  взаимосвязи  соединительнотканной  дисплазии  (ДСТ)  и  структурно-функционального  состояния  эндотелия  у  118  детей  с  бронхиальной  астмой  (БА)  различной  тяжести  оценивались  особенности  ДСТ  ,  содержание  в  сыворотке  крови  оксида  азота,  эндотелина-1  и  циркулирующих  эндотелиальных  клеток.  Определено  нарастание  выраженности  ДСТ  с  утяжелением  БА  и  достоверное  повышение  уровней  эндотелиальных  маркеров.  Выявлены  прямые  корреляционные  связи  выраженности  ДСТ  с  показателями  структурно-функционального  состояния  эндотелия  вне  зависимости  от  тяжести  астмы. 

ABSTRACT

To  examine  the  association  between  connective  dysplasia  (CD)  and  structural-and-functional  state  of  endothelium  in  118  children  with  the  different  ranges  of  bronchial  asthma  (BA)  severity  were  assessed  the  features  of  CD,  endothelin-1  concentration,  circulating  blood  endothelial  cells.  The  increase  of  CD  expression  correlated  with  the  severity  of  the  BA  and  the  credible  increase  of  endothelial  markers  levels  were  defined.  The  direct  correlation  of  CD  expression  and  the  data  of  structural-and-functional  state  of  endothelium  were  revealed  regardless  of  the  severity  of  BA.

Ключевые  слова:  соединительнотканная  дисплазия,  эндотелий,  бронхиальная  астма,  дети.

Keywords:  connective  dysplasia,  endothelium,  bronchial  asthma,  children.

Бронхиальная  астма  (БА)  является  одной  из  актуальных  проблем  современной  педиатрии,  что  связано  с  ее  большой  распространенностью,  высокой  частотой  инвалидизации  и  значительным  снижением  качества  жизни  больных  детей.  В  международных  и  отечественных  программных  документах,  посвященных  БА,  подчеркивается  выраженная  клиническая  гетерогенность  заболевания.  Одной  из  причин  формирования  индивидуальных  особенностей  течения  БА  можно  рассматривать  дисплазию  соединительной  ткани  (ДСТ),  существенным  образом  влияющую  на  характер  и  течение  приобретенных  заболеваний  [1,  с.  446],  [2,  с.  20].  Вместе  с  тем  вопрос  взаимосвязи  ДСТ  и  БА  в  детской  популяции  остается  недостаточно  изученным.  Одним  из  факторов,  реализующих  влияния  ДСТ  на  формирование  и  течение  БА  может  быть  изменение  состояния  сосудистой  стенки,  проявляющееся  повышенной  проницаемостью  и  хрупкостью  сосудов,  неполноценностью  эндотелиальной  выстилки  и,  как  следствие,  нарушением  функциональной  активности  эндотелия  [3,  с.  38],  [4,  с.  14],  [5,  с.  181].  Рассмотрение  многофакторной,  системной  модели  заболевания  позволит  улучшить  качество  оказания  помощи  пациентам,  индивидуально  оценивая  каждого  больного.

Целью  настоящего  исследования  явилось  изучение  взаимосвязи  соединительнотканной  дисплазии  и  структурно-функционального  состояния  эндотелия  у  детей,  больных  бронхиальной  астмой.

Материалы  и  методы

Обследовано  118  детей  в  возрасте  от  6  до  12  лет  с  атопической  бронхиальной  астмой  легкой,  средней  и  тяжелой  степени  тяжести  (54  (45,76  %),  59  (50,0  %)  и  5  (4,24  %)  детей  соответственно).  Средний  возраст  пациентов  9,22  ±  0,22  лет.  Контрольную  группу  составили  40  практически  здоровых  детей,  сопоставимых  по  возрасту  и  полу  с  больными.  При  обследовании  детей  использовались  общеклинические  методы,  методы  аллергодиагностики. 

Диагностика  ДСТ  проводилась  с  использованием  фенотипических  таблиц  Земцовского  Э.В.,  критериев  Т.  Милковска-Димитровой,  балльной  методики  Фоминой  Л.Н.  и  общепринятых  клинико-инструментальных  методов. 

Для  оценки  функционального  состояния  сосудистого  эндотелия  в  сыворотке  крови  определялось  содержание  оксида  азота  (NO)  по  концентрации  конечных  стабильных  метаболитов  методом  Емченко  Л.Н.  (1994)  и  уровень  эндотелина-1  (ЭТ-1)  методом  прямого  иммуноферментного  анализа.  Структурное  состояние  эндотелия  оценивалось  по  количеству  циркулирующих  (десквамированных)  эндотелиальных  клеток  (ЦЭК),  определяемых  по  методу  J.Hladovec  (1978).

Статистическая  обработка  результатов  проводилась  с  использованием  статистической  программы  «STATISTICA  6.0». 

Результаты  и  обсуждение

Наличие  ДСТ  диагностировано  у  всех  обследованных  больных,  в  то  время  как  в  группе  контроля  —  лишь  у  каждого  четвертого  ребенка  (24,39  %,  χ²  =  115,75,  р  =  0,00001).  У  большинства  детей  основной  группы  выявлялась  легкая  (40,68  %)  и  средняя  (50,85  %)  степень  дисплазии  соединительной  ткани  (СТ).  Тяжелая  степень  диагностирована  лишь  у  10  (8,47  %)  пациентов.  У  всех  детей  контрольной  группы  с  ДСТ  (24,39  %)  определялась  дисплазия  СТ  легкой  степени.  Легкая  степень  ДСТ  достоверно  чаще  выявлялась  у  больных  легкой  БА,  чем  при  среднетяжелой  степени  болезни  (81,48  %  и  6,78  %  соответственно,  χ²  =  73,86,  р  =  0,00001)  и  не  определялась  у  детей  с  тяжелой  БА.  Средняя  и  тяжелая  степень  СТД  с  достоверно  большей  частотой  имелась  у  пациентов  с  тяжелым  (60,00  %  и  40,0  %  соответственно,  р  =  0,0001)  и  среднетяжелым  (79,66  %  и  13,56  %  соответственно,  р  =  0,03)  течением  заболевания.  Ранговыми  корреляциями  подтверждается  наличие  четкой  положительной  ассоциации  между  степенью  выраженности  СТД  и  тяжестью  БА  (Rs  =  0,754,  р  =  0,0001).

Выявлены  качественные  особенности  фенотипического  «портрета»  у  больных  БА  различной  тяжести.  У  пациентов  с  тяжелым  и  среднетяжелым  течением  болезни  достоверно  чаще,  чем  при  легкой  БА,  выявлялись  сколиоз  (80,00  %,  74,58  %  и  48,15  %  соответственно,  χ²  =  9,09,  р  =  0,01063),  гипермобильность  суставов  (80,00  %,  62,71  %  и  29,63  %  соответственно,  χ²  =  14,46,  р  =  0,00073),  «готическое»  небо  (80,00  %,  77,97  %  и  44,44  %  соответственно,  χ²  =  14,22,  р  =  0,00082).  Корреляционный  анализ  показал  достоверную  взаимосвязь  между  перечисленными  внешними  фенами  и  более  тяжелым  течением  болезни  (Rs  =  0,275-0,350,  р=0,003-0,00001).

У  большинства  (109  —  92,37  %)  детей  основной  группы  выявлялись  внутренние  фенотипические  признаки  ДСТ,  причем  их  частота  достоверно  превышала  соответствующие  показатели  у  детей  контрольной  группы  (51,22  %,  р  =  0,00001).  У  детей  основной  группы  достоверно  чаще  в  сравнении  с  контролем  диагностированы  пролапс  митрального  клапана  (ПМК)  (49,57  %  и  9,76  %  соответственно,  χ²  =  20,21,  р  =  0,00004)  и  аномальные  хорды  левого  желудочка  (АХЛЖ)  (61,86  %  и  34,15  %  соответственно,  χ²  =  9,32,  р  =  0,00945).  Аномалии  желчного  пузыря,  распространенные  среди  детей  обеих  групп,  тем  не  менее  чаще  обнаруживались  у  больных  детей  в  сравнении  с  детьми  группы  контроля  (85,59  %  и  51,22  %  соответственно,  χ²  =  20,14,  р  =  0,00001).  ПМК  достоверно  чаще  имел  место  у  больных  с  тяжелой  и  среднетяжелой  БА,  чем  у  больных  с  легким  течением  болезни  (80,0  %  67,8  %  и  25,93  %  соответственно,  χ²  =  23,09,  р  =  0,00012).  Напротив,  частота  регистрации  ДХЛЖ  была  выше  у  детей  с  легкой  БА,  чем  у  пациентов  с  тяжелой  и  среднетяжелой  астмой  (72,22  %,  20,0  %  и  33,89  %  соответственно,  χ²  =  10,56,  р  =  0,03206). 

У  детей,  больных  БА,  уровни  функциональных  эндотелиальных  маркеров  достоверно  превышали  показатели  детей  группы  контроля.  Так,  содержание  эндогенного  NО  в  сыворотке  крови  у  детей  основной  и  контрольной  группы  составило  66,59±4,45  мкМ/мл  и  29,86±0,77  мкМ/мл  соответственно  (р  <0,001),  концентрация  ЭТ-1  определялась  в  значениях  0,525±0,06  фмоль/мл  и  0,22±0,01  фмоль/мл  соответственно  (р<0,01).  Количество  ЦЭК  у  пациентов  с  БА  более  чем  в  два  раза  превышало  показатели  контрольной  группы  (7,28±0,63  и  3,03±0,22  соответствено,  р  <  0,001). 

Корреляционным  анализом  установлена  положительная  ассоциация  повышенных  уровней  эндотелиальных  маркеров  с  тяжестью  БА.  Интересно  отметить  большую  ее  достоверность  для  показателей  содержания  NO  и  ЭТ-1  (Rs  =  0,618,  р  =  0,0001  и  Rs  =  0,606,  р  =  0,0001,  соответственно),  чем  для  количества  ЦЭК  (Rs  =  0,268,  р  =  0,023).  Наряду  с  этим  выявлена  прямая  взаимосвязь  уровня  NO  с  концентрацией  ЭТ-1  (Rs  =  0,476,  р  =  0,008)  и  количеством  ЦЭК  (Rs  =  0,437,  р  =  0,0001)  и  отсутствие  ассоциаций  между  уровнями  ЭТ-1  и  эндотелиемии.  Полученные  данные  предполагают,  что  повышенное  содержание  десквамированных  эндотелиоцитов  может  быть  обусловлено  повреждением  эндотелиальной  выстилки  сосудов  в  результате  активации  воспалительного  процесса  и  накопления  высокотоксичных  метаболитов  NO  (пероксинитрита,  пероксинитритной  кислоты),  образующихся  при  его  повышенном  синтезе. 

У  детей,  больных  БА,  выявлена  отчетливая  положительная  взаимосвязь  между  степенью  выраженности  ДСТ  и  количеством  ЦЭК  в  крови  (Rs  =  0,288–0,418,  р  =  0,036–0,002)  вне  зависимости  от  тяжести  астмы.  Можно  предположить,  что  неполноценность  соединительной  ткани  приводит  к  уменьшению  прочности  базальной  мембраны,  обеспечивающей  целостность  эндотелиального  пласта  и  способствует  более  легкому  повреждению  эндотелия  травмирующими  факторами.  Значимость  ассоциации  возрастала  у  больных  с  тяжелым  и  среднетяжелым  течением  заболевания  (Rs  =  0,975,  р  =  0,005  и  Rs  =  0,418,  р  =  0,002  соответственно)  в  сравнении  с  легким  (Rs  =  0,288,  р  =  0,036).  При  всех  вариантах  течения  БА  нарастание  выраженности  ДСТ  сопровождалось  увеличением  средних  концентраций  NO  (Rs  =  0,272–0,918,  р=0,047–0,028)  и  ЭТ-1  (Rs  =  0,269–0,894,  р  =  0,049–0,041).  Одной  из  причин,  объясняющих  характер  и  динамику  установленной  взаимосвязи,  может  быть  опосредованное  влияние  нарастающих  структурных  изменений  на  функциональную  активность  эндотелиальных  клеток. 

Выводы

1.  У  детей,  больных  БА,  выявляется  ДСТ  преимущественно  легкой  (40,68  %)  и  средней  (50,85  %)  степени  тяжести.  Выраженность  ДСТ  нарастает  с  утяжелением  астмы.

2.  У  детей  с  БА  различной  тяжести  выраженность  ДСТ  прямо  коррелирует  с  показателями  структурно-функционального  состояния  эндотелия. 

3.  Пациентам  с  БА  и  высокой  степенью  ДСТ  патогенетически  обосновано  включение  в  комплекс  медикаментозной  терапии  препаратов,  улучшающих  метаболизм  соединительной  ткани  для  опосредованной  коррекции  эндотелиальных  изменений  и  повышения  эффективности  лечения.

Список  литературы:

1.Кадурина  Т.И.  Дисплазия  соединительной  ткани:  руководство  для  врачей.  СПб.:  ЭлбиСПб,  2009.  —  704  с.

2.Нечаева  Г.И.,  Викторова  И.А.,  Друк  И.В.  Дисплазия  соединительной  ткани:  распространенность,  фенотипические  признаки,  ассоциации  с  другими  заболеваниями//Врач.  —  2006.  —  №  1.  —  С.  19—23.

3.Юлдашева  И.А.  Состояние  эндотелия  сосудов  у  больных  бронхиальной  астмой  //Клин.  Медицина.  —  2004.  —  №  5.  —  С.  36—39.

4.Goldie  R.G.,  Henry  P.J.  Endothelins  and  asthma  //  Life  Sci.  —  1999.  —  Vol.  65.  —  Р.  1—15.

5.Ricciardolo  F.L.  Multiple  roles  of  nitric  oxide  in  the  airway  //  Thorax.  —  2003.  —  Vol.  58.  —  Р.  175—182.