ЭТИОЛОГИЯ  ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ  ЛИМФАДЕНОПАТИИ  У  БОЛЬНЫХ  ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ  И  ПРОБЛЕМЫ  ЕЁ  ДИАГНОСТИКИ  И  ИСХОДОВ

Ибикунле  Арманд  Адекамби

аспирант  кафедры  инфекционных  болезней  и  эпидемиологии  Московского  государственного  медико-стоматологического  университета  им.  А.И.  Евдокимова  Минздрава  РФ,  Москва

E-mail: 

Максимов  Семён  Леонидович

д-р  мед.  наук,  профессор  кафедры  инфекционных  болезней  и  эпидемиологии  Московского  государственного  медико-стоматологического  университета  им.  А.И.  Евдокимова  Минздрава  РФ,  Москва

E-mail:  maximov_S@bk.ru

Балмасова  Ирина  Петровна

д-р  мед.  наук,  профессор,  зав.  лабораторией  патогенеза  и  методов  лечения  инфекционных  заболеваний  НИМСИ  Московского  государственного  медико-стоматологического  университета  им.  А.И.  Евдокимова  Минздрава  РФ,  Москва

E-mail:  iri.balm@mail.ru

Тишкевич  Олег  Александрович

врач  государственного  казённого  учреждения  здравоохранения  «Инфекционная  клиническая  больница  №  2»  Департамента  здравоохранения  г.  Москвы,  Москва

ETIOLOGY  OF  LYMPHADENOPATHY  IN  PATIENTS  WITH  HIV-INFECTION  AND  PROBLEMS  OF  DIAGNOSIS  AND  OUTCOMES

Ibikounle  Armand  Adekambi

phD-student  of  department  of  infectious  diseases  &  epidemiology  of  Moscow  State  University  of  Medicine  &  Dentistry  after  name  A.I.  Evdokimov,  Moscow

Maksimov  Semen

MD,  professor  at  department  of  infectious  diseases  &  epidemiology  of  Moscow  State  University  of  Medicine  &  Dentistry  after  name  A.I.  Evdokimov,  Moscow

Balmasova  Irina

MD,  professor,  head  of  laboratory  of  pathogenesis  and  treatment  of  infectious  diseases  in  Moscow  State  University  of  Medicine  &  Dentistry  after  name  A.I.  Evdokimov,  Moscow

Tishkevich  Oleg

physician  of  infectious  diseases  hospital  №  2,  Moscow

АННОТАЦИЯ

Цель:  определить  этиологию  лимфаденопатии  у  больных  ВИЧ-инфекцией.  Материал  и  методы:  ретроспективный  анализ  историй  болезни  243  больных  ВИЧ-инфекцией. 

Результаты:  Лимфаденопатия  выявлена  у  68  из  243  больных  (28,0  %):  у  34  туберкулёзной  этиологии,  у  17  опухолевого  генеза,  у  5  цитомегаловирусной  этиологии,  у  1  токсоплазмозной  и  у  11  больных  смешанной  бактериальной  и  грибковой  этиологии.  Больные  с  лимфаденопатией,  связанной  с  цитомегаловирусом  и  токсоплазмой,  достоверно  чаще  умирали.

Заключение:  В  большинстве  случаев  выявление  лимфаденопатии  (50%)  было  связано  с  развитием  туберкулёза. 

ABSTRACT

Objective:  To  determine  etiology  of  lymphadenopathy  in  patients  with  HIV  infection. 

Material  and  Methods:  analysis  of  case  histories  of  243  patients  with  HIV  infection. 

Results:  lymphadenopathy  was  detected  in  68  of  243  patients  (28,0  %):  in  34  tuberculosis  etiology,  in  17  tumor  genesis,  in  5  CMV  etiology,  in  1  toxoplasmosis  and  in  11  cases  of  mixed  bacterial  and  fungal  etiology.  In  patients  with  lymphadenopathy  of  CMV  and  Toxoplasma  etiology  significantly  more  likely  to  die.

Conclusion:  In  most  cases,  identification  of  lymphadenopathy  (50%)  was  associated  with  development  of  tuberculosis.

Ключевые  слова:  ВИЧ-инфекция,  лимфаденопатия. 

Keywords  :  HIV  infection  ,  lymphadenopathy  .

Проблема  синдрома  генерализованной  лимфаденопатии  (СГЛ)  при  ВИЧ-инфекции  заключается  в  том,  что  клиническое  и  патогенетическое  значение  его  до  настоящего  времени  остается  нераскрытым,  особенно,  на  поздних  этапах  данного  заболевания.  Выделяют  несколько  основных  состояний,  которые  приводят  к  увеличению  лимфатических  узлов:  инфекционный  процесс,  наличие  опухоли  лимфоидной  или  гемопоэтической  ткани  и  метастатическое  поражение  [1,  с.  297].  При  ВИЧ-инфекции  причиной  развития  СГЛ  могут  быть  собственно  вирус  иммунодефицита  человека  (ВИЧ),  возбудители  оппортунистических  и  других  инфекций,  опухолевый  процесс  [9,  с.  78;  11,  с.  73;  12,  с.  305;  13,  с.  125].  Следует  отметить,  что  СГЛ  —  это  не  только  синдром  при  оппортунистических  и  некоторых  других  болезнях,  но  и  проявление  разных  стадий  ВИЧ-инфекции,  начиная  с  2В  [4,  с.  91].  Для  ВИЧ-инфекции  характерна  так  называемая  персистирующая  генерализованная  лимфаденопатия  (ПГЛ)  [4,  с.  91].  Под  ней  понимают  увеличение  не  менее  2  лимфоузлов,  не  менее  чем  в  2,  не  связанных  между  собой,  группах  (за  исключением  паховых),  у  взрослых  до  размера  более  1  см,  сохраняющееся  не  менее  3  месяцев.  Согласно  Российской  клинической  классификации  ВИЧ-инфекции,  она  длится  в  среднем  полгода,  однако,  сроки  её  выявления  могут  варьировать  от  1—2  месяцев  до  нескольких  лет.  В  этой  стадии  возможно  отсутствие  любых  других  признаков,  кроме  увеличения  лимфатических  узлов  [4,  с.  91;  5,  с.  1]. 

Целью  исследования  послужило  определение  этиологической  структуры  СГЛ  инфекционной  природы  и  частоты  её  встречаемости  на  различных  стадиях  ВИЧ-инфекции. 

Материал  и  методы  исследования.  Проведён  ретроспективный  анализ  историй  болезни  243  больных  ВИЧ-инфекцией,  у  68  из  которых  (28,0  %)  был  выявлен  СГЛ. 

Результаты  и  обсуждение.  На  рисунке  1  представлены  результаты  прижизненной  этиологической  расшифровки  диагноза  СГЛ.  Как  видно,  у  40  пациентов  из  68  (58,8  %)  была  установлена  инфекционная  природа  СГЛ.  У  17  из  68  больных  (25,0  %)  поражение  лимфатических  узлов  носило  опухолевый  характер,  у  остальных  11  больных  (16,2  %)  характер  поражения  лимфатических  узлов  прижизненно  не  был  определён,  но  при  посмертном  патологоанатомическом  исследовании  был  подтверждён  его  инфекционно-воспалительный  генез. 

Из  рисунка  следует,  что  чаще  других  выявлялась  лимфаденопатия  инфекционного  генеза,  а  у  значительной  части  пациентов  этиология  синдрома  лимфаденопатии  осталась  неустановленной  и,  следовательно,  никаких  лечебных  мероприятий  в  отношении  данного  патологического  состояния,  сопровождавшегося  развитием  СГЛ,  при  жизни  пациента  не  проводилось. 

Рисунок  1.  Этиология  лимфоаденопатии  у  больных  ВИЧ-инфекцией

В  большей  части  случаев  (85,0  %),  выявленная  лимфаденопатия  инфекционной  природы  имела  туберкулёзную  этиологию  (у  34  из  40  пациентов),  в  5  случаях  (12,5  %)  изменения  со  стороны  лимфатических  узлов  были  вызваны  цитомегаловирусной  инфекцией  (CMV-инфекция)  и  у  1-го  больного  лимфаденопатия  была  обусловлена  Toxoplasma  gondii. 

Таким  образом,  случаи  выявления  лимфаденопатии  инфекционной  природы,  чаще  всего  были  обусловлены  проявлениями  туберкулёзной  инфекции.  В  ряде  исследований,  анализировавших  структуру  смертности  больных  ВИЧ-инфекцией,  также  самыми  частыми  причинами  развития  СГЛ  были  туберкулёз  (34,5  %)  и  CMV-инфекция  (15,8  %)  [3,  с.  27;  6,  с.  42].  В  нашем  исследовании,  наиболее  часто  регистрировалось  поражение  внутригрудных  лимфатических  узлов  —  у  23  из  34  больных  (67,6  %),  а  в  остальных  случаях  (у  10  из  34,  29,4  %),  кроме  одного  больного  с  поражением  мезентериальных  лимфатических  узлов  (2,9  %),  лимфаденопатия  была  множественной  локализации  (рисунок  2).  В  клинической  практике,  обычно,  увеличение  мезентериальных  и  медиастинальных  лимфатических  узлов  при  ВИЧ-инфекции  связывают  с  присоединением  СПИД-ассоциированных  заболеваний,  чаще  туберкулёза  или  лимфомы  [3,  с.  27]. 

Рисунок  2.  Локализация  поражения  лимфатических  узлов  инфекционного  генеза  у  больных  ВИЧ-инфекцией

У  всех  243  пациентов  заключительный  диагноз  был  обоснован  после  получения  результатов  комплексного,  в  том  числе  патологоанатомического  исследования.  Окончательный  диагноз  туберкулёза  был  выставлен  63  из  243  пациентов  (25,9  %).  Как  видно  на  рисунке  3,  при  развитии  туберкулёза  как  вторичного  заболевания  при  ВИЧ-инфекции  более  чем  у  половины  больных  (34  из  63,  54,0  %)  регистрировалась  лимфаденопатия,  ассоциированная  с  данным  возбудителем.  У  25  из  63  больных  (39,7  %)  лимфаденопатия  не  выявлена  вовсе  и  в  единичных  случаях  (4  пациента)  она  была  связана  с  другой  этиологией  (6,3  %). 

CMV-инфекция,  ассоциированная  с  ВИЧ-инфекцией,  была  выявлена  у  26  из  243  пациентов  (10,7  %).  В  большинстве  случаев  выявления  CMV-инфекции  лимфаденопатия  либо  не  развивалась  (14  из  26,  53,8  %  случаев),  либо  была  связана  с  другим  возбудителем  (7  из  26,  26,9  %)  и  только  у  5  больных  (19,2  %)  соответствовала  по  этиологии  этой  оппортунистической  инфекции. 

Окончательный  диагноз  «Токсоплазмоз»  был  выставлен  12  из  243  больных  ВИЧ-инфекцией  (4,9  %).  Лимфаденопатия  выявлена  у  3  из  12,  но  токсопламозную  этиологию  её  подтвердили  только  у  1  пациента  (8,3  %).  У  2-х  других  больных  она  имела  другую  инфекционную  этиологию. 

Рисунок  3.  Частота  развития  лимфоаденопатии  как  проявления  ВИЧ-ассоциированного  инфекционного  заболевания

Таким  образом,  из  перечисленных  нозологий,  сопровождающихся  развитием  лимфаденопатии,  более  других  и  чаще  она  регистрировалась  при  туберкулёзе  (у  54,0  %  больных). 

Большая  часть  СГЛ  при  ВИЧ-инфекции  была  связана  с  развитием  оппортунистических  заболеваний  на  стадии  вторичных  заболеваний,  особенно  на  стадии  СПИДа  [12,  с.  305].  Как  видно  из  таблицы  №  1,  большая  часть  пациентов  нашего  исследования  поступила  в  стационар  на  стадии  вторичных  заболеваний  ВИЧ-инфекции  и,  как  и  следовало  ожидать,  этот  синдром  чаще  всего  был  выявлен  на  этих  стадиях  ВИЧ-инфекции. 

Туберкулёзная  лимфаденопатия  с  наибольшей  частотой  (73,5  %)  регистрировалась  у  больных  на  стадии  4В  ВИЧ-инфекции,  примерно  в  3  раза  реже  (23,5  %)  —  на  стадии  4Б  и  в  виде  единичных  случаев  на  стадии  3  этой  болезни.  На  стадии  4В  отмечена  наибольшая  встречаемость  и  CMV-ассоциированной  лимфоаденопатии  (80  %).  В  целом  частота  развития  лимфоаденопатий  инфекционного  генеза  на  стадии  3  составляла  только  2  %,  а  на  стадии  4В  ВИЧ-инфекции  наблюдалась  примерно  у  каждого  второго  больного  ВИЧ-инфекцией.

Таблица  1. 

Соответствие  лимфоаденопатии  инфекционного  генеза  клиническим  стадиям  ВИЧ-инфекции

Туберкулёз  может  развиться  на  любой  стадии  ВИЧ-инфекции  и  при  любом  числе  CD4+  лимфоцитов  в  крови  [7,  с.  607]  и  может  не  быть  вторичным  заболеванием.  В  литературе  есть  данные  о  том,  что  более  половины  случаев  туберкулёза  на  фоне  ВИЧ-инфекции  развивается  при  числе  CD4+  лимфоцитов  более  200  [8,  с.  225],  однако,  диссеминированная  форма  туберкулёза,  для  которой  более  характерен  СГЛ,  развивается  преимущественно  у  пациентов  с  числом  CD4+  лимфоцитов  менее  200  клеток/мкл  [2,  с.  34;  10,  с.  228;  14,  с.  296]. 

Диагностический  процесс  и,  особенно,  летальный  исход  зависят  от  характера  оппортунистической  инфекции  на  фоне  которой  развивается  лимфоаденопатия  и  этот  факт  учитывался  при  анализе  данных  у  наблюдавшихся  пациентов.  Как  было  установлено  и  показано  ранее,  частота  встречаемости  лимфаденопатии  инфекционного  генеза  была  самой  высокой  у  больных  сочетанной  инфекцией  ВИЧ/туберкулёз.  Тем  не  менее,  факт  развития  лимфаденопатии  при  выявлении  туберкулёза  не  был  связан  с  увеличением  частоты  летальных  исходов  у  наблюдавшихся  пациентов.  Значение  выявления  и  прижизненной  диагностики  СГЛ  инфекционного  генеза  на  частоту  развития  летальных  исходов  от  основного  заболевания  —  ВИЧ-инфекции  показаны  на  рисунке  4. 

Рисунок  4.  Частота  летальных  исходов  у  больных  ВИЧ-инфекцией  в  зависимости  от  отсутствия  или  наличия  лимфаденопатии  при  развитии  оппортунистических  заболеваний

При  развитии  летального  исхода  от  CMV-  инфекции  частота  выявления  лимфаденопатии  у  пациентов  была  достоверно  выше  (р<0,05).  В  этом  случае  можно  говорить  о  её  прогностически  неблагоприятном  значении,  поскольку  летальный  исход  у  таких  больных  развивался  почти  в  2  раза  чаще  в  отличие,  например,  от  частоты  развития  летального  исхода  при  лимфаденопатии,  ассоциированной  с  туберкулёзом. 

Выявление  лимфаденопатии,  ассоциированной  с  токсоплазмозом,  лимфаденопатии  другого  (инфекционного  и  опухолевого)  генеза  также  достоверно  может  указывать  на  прогностически  неблагоприятный  характер  исхода  этих  состояний  у  больных  ВИЧ-инфекцией. 

При  развитии  токсоплазмоза  частота  выявления  лимфаденопатии  составляла  только  треть  от  общего  числа  больных  с  этой  ВИЧ-ассоциированной  инфекционной  патологией  и  практически  не  соотносилась  с  увеличением  частоты  летальных  исходов  в  целом.  Однако,  расчёт  процента  встречаемости  последних  по  отношению  к  числу  больных  в  группах  с  наличием  и  отсутствием  синдрома  лимфаденопатии  показал,  как  это  видно  на  рисунке,  взаимосвязь  неблагоприятного  исхода  заболевания  с  наличием  данного  синдрома.

В  случаях  развития  сочетанных  инфекций  обнаружение  СГЛ  также  приобретало  характер  прогностически  значимого  и  сочеталось  с  двукратным  достоверным  ростом  числа  летальных  исходов  от  основного  заболевания.  Наконец,  у  тех  больных,  у  которых  развитие  инфекционного  процесса  протекало  без  выяснения  этиологического  фактора,  наличие  лимфаденопатии  существенного  значения  ни  для  диагностики,  ни  с  прогностической  точки  зрения  не  имела. 

Возможно,  объяснение  выявленного  нами  прогностического  значения  развития  СГЛ  на  исходы  вторичных  болезней  при  ВИЧ-инфекции  следует  искать  в  степени  иммунодефицита,  при  которой  развивается  та  или  иная  оппортунистическая  инфекция,  существующей  тактике  обследования  на  эти  инфекции,  лабораторных  и  инструментальных  возможностях  обследования,  критериях  назначения  соответствующей  терапии,  наконец,  в  органах-мишенях  при  перечисленных  вторичных  заболеваниях.  Так,  для  подтверждения  диагноза  туберкулёза  в  настоящее  время  существует  целый  комплекс  диагностических  процедур  (лабораторных,  инструментальных,  рентгенологических  и  морфологических),  которые  позволяют  в  большинстве  случаев  оперативно  выставить  диагноз  и  назначить  лечение.  Напротив,  токсоплазмоз  и  CMV-инфекция  появляются  на  стадии  выраженного  иммунодефицита  [15,  с.  3441],  клинические  симптомы  появляются  при  значительном  поражении  органов-мишеней  в  то  время  как  терапию  рекомендуется  назначать  только  при  выявлении  определённых  значений  геномного  материала.  Всё  это  может  влиять  на  исходы  этих  оппортунистических  заболеваний. 

Таким  образом,  патогенетические  механизмы  СПИД-ассоциированной  лимфаденопатии  инфекционного  генеза  чрезвычайно  разнообразны  и  предполагают  неоднозначное  трактование  с  точки  зрения  прогноза  дальнейшего  развития  ВИЧ-инфекции.  Это  делает  процесс  изучения  клинико-патогенетических  особенностей  синдрома  генерализованной  лимфаденопатии  инфекционной  природы  актуальным. 

Выводы 

1.  У  больных  ВИЧ-инфекцией,  развитие  генерализованной  лимфаденопатии  установленной  инфекционной  природы  в  85  %  случаев  имело  туберкулёзную  этиологию,  в  12,5  %  случаях  увеличение  лимфатических  узлов  были  вызваны  цитомегаловирусной  инфекцией  и  в  2,5  %  случаев  были  обусловлены  Toxoplasma  gondii.

2.  Развитие  у  больных  ВИЧ-инфекцией  синдрома  генерализованной  лимфоаденопатии  инфекционного  генеза  наблюдалось  преимущественно  на  стадии  4В,  несколько  реже  на  стадии  4Б  и  в  виде  единичных  случаев  на  стадии  3.

3.  Выявление  лимфаденопатии,  ассоциированной  с  туберкулёзом,  не  связано  с  увеличением  частоты  летальных  исходов  от  этой  болезни  у  ВИЧ-инфицированных  пациентов. 

4.  В  случаях,  когда  синдром  генерализованной  лимфаденопатии  протекал  на  фоне  цитомегаловирусной,  токсоплазменной,  полимикробной  оппортунистической  инфекции,  независимо  от  этиологии  инфекционного  процесса,  он  являлся  прогностически  неблагоприятным  и  сочетается  с  достоверным  ростом  частоты  летальных  исходов  заболевания  в  целом. 

Список  литературы:

1.Ковригина  А.М.  Морфологическая  характеристика  реактивных  изменений  лимфоузлов  /  А.М.  Ковригина  //  Клиническая  онкогематология,  —  2009;  —  №  2  (4):  —  с.  297—305.

2.Кравченко  А.В.,  Щелканова  А.И.,  Ермак  Т.Н.  и  др.  Анализ  больных  туберкулезом,  сочетанным  с  ВИЧ-инфекцией,  в  Московском  регионе  /  А.В.  Кравченко,  А.И.  Щелканова,  Т.Н.  Ермак  и  др.  //  Проблемы  туберкулеза,  —  2005;  —  №  (10):  —  с.  34—37.

3.Пивник  А.В.  Соматические  проблемы  ВИЧ-медицины:  СПИД-ассоциированные  лимфомы  /  А.В.  Пивник,  Ю.Г.  Пархоменко,  Ю.А.  Криволапов  и  др.  //  Онкогематология,  —  2007;  —  №  (3):  —  с.  27—37.

4.Покровский  В.В.  Клиническая  диагностика  ВИЧ-инфекции  /  В.В.  Покровский,  О.Г.  Юрин,  В.В.  Беляева  и  др.  //  Практическое  руководство.  М.:  ГОУ  ВУНМЦ  МЗ  РФ,  2002;  —  91  с.

5.Приказ  МЗ  РФ  №  166  от  17.03.2006  «Об  утверждении  Инструкции  по  заполнению  годовой  формы  федерального  государственного  статистического  наблюдения  №  61  «Сведения  о  контингентах  больных  ВИЧ-инфекцией».

6.Тишкевич  О.А.  Структура  летальных  исходов  и  патологическая  анатомия  у  больных  ВИЧ-инфекцией  в  Москве  /  О.А.  Тишкевич,  В.И.  Шахгильдян,  Ю.Г.  Пархоменко  //  Эпидемиология  и  инфекционные  болезни,  —  2004;  —  №  (4):  —  с.  42—46.

7.Ackah  A.N.  Response  to  treatment,  mortality,  and  CD4  lymphocyte  counts  in  HIV-infected  persons  with  tuberculosis  in  Abidjan,  Cote  d'Ivoire  /  A.N.  Ackah,  D.  Coulibaly,  H.  Digbeu  et  al.  //  Lancet,  —  1995;  —  №  345  (8950):  —  с.  607—610.

8.Badri  M.  Association  between  tuberculosis  and  HIV  disease  progression  in  a  high  tuberculosis  prevalence  area  /  M.  Badri,  R.  Ehrlich,  R.  Wood  et  al.  //  Int  J  Tuberc  Lung  Dis,  —  2001;  —  №  5  (3):  —  p.  225—232.

9.Boswell  S.L.  Approach  to  the  Patient  with  HIV  Infection.  In:  Goroll  AH,  Mulley  AG,  eds.  Principles  of  Primary  Care,  5th  ed.  Philadelphia:  JB  Lippincott,  2005;  —  p.  78—91.

10.Da  Silva  R.M.  Radiographic  alterations  in  patients  presenting  human  immunodeficiency  virus/tuberculosis  coinfection:  correlation  with  CD4+  T  cell  counts  //  R.M.  da  Silva,  L.  da  Rosa,R.N.  Lemos  //  J  Bras  Pneumol,  —  2006;  —  №  32  (3):  —  p.  228—233.

11.Evaluation  of  Lymphadenopathy.  In:  Goroll  AH,  Mulley  AG,  eds.  Principles  of  Primary  Care,  5th  ed.  Philadelphia:  JB  Lippincott,  2005;  —  p.  73—77.

12. Jung  W.  [Differential  diagnosis  and  diagnostic  strategies  of  lymphadenopathy]  /  W.  Jung,  L.  Trümper  //  Internist  (Berl),  —  2008;  —  №  49  (3):  —  p.  305—318.

13.Kocurek  K.  Primary  and  preventive  care  of  the  HIV-infected  adult  /  K.  Kocurek,  H.  Hollander  //  In:  Sande  M.A.,  Volberding  P.A.,  eds.  Medical  Management  of  AIDS,  6th  ed.  Philadelphia:  WB  Saunders,  1999;  —  p.  125—126.

14.Lange  K.  Opportunistic  infections.  Tuberculosis  /  K.  Lange,  C.  Schieferstein,  Z.  Toossi  //  In:  C.  Hoffmann,  J.K.  Rockstroh,  B.S.  Kamps.  Treatment  of  HIV-infection:  Gamburg-Bonn-Paris,  2005;  chapter  12:  —  p.  296—306.

15.Wormser  G.P.  Multiple  opportunistic  infections  and  neoplasms  in  the  acquired  immunodeficiency  syndrome  /  G.P.  Wormser  //  JAMA,  —  1985;  —  №  253  (23):  —  p.  3441—3442.