ПОИСК СОЕДИНЕНИЙ, ОБЛАДАЮЩИХ АНТИКОАГУЛЯЦИОННОЙ АКТИВНОСТЬЮ СРЕДИ ВПЕРВЫЕ СИНТЕЗИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АЦИЛПИРОВИНОГРАДНЫХ КИСЛОТ

Старкова Алла Валентиновна

канд. мед. наук ПГФА,

 г. Пермь

E-mail: allaperm@ list.ru

Чернов Илья Николаевич

ПГФА,

 г. Пермь

Сыропятов Борис Яковлевич

д-р мед. наук, проф. ПГФА,

г. Пермь

Игидов Назим Мусабекович

д-р фарм. наук, доц. ПГФА,

 г. Пермь

Общим показанием к применению антикоагулянтов является склонность к тромбообразованию. Их широко применяют в хирурги­ческой и терапевтической практике для лечения заболеваний, обусловленных тромбозом и для профилактики тромбоэмболических осложнений. Однако у имеющихся в настоящее время прямых антико­агулянтов имеются недостатки, которые ограничивают их применение.

Большое значение для терапевтической активности гепарина имеет содержание в плазме антитромбина III, с которым он образует активный комплекс. Поэтому отсутствует достоверная прямая связь между величиной дозы и выраженностью эффекта. Отсюда необходимость частых повторных определений показателей гемостаза. При применении гепарина возможны реакции в местах инъекций (уплотнение, раздражение, боль, гематома, некрозы кожи). При использовании препарата более 3 дней — развитие иммунной тромбо­цитопении и остеопороза, риск возникновения гиперкалиемии за счет угнетения синтеза альдостерона, усиление тромбообразования после отмены препарата [2, 3].

Фракционированные гепарины имеют ряд преимуществ по сравнению с нефрационированным гепарином: более быстрое антитромботическое действие, длительный период полувыведения (4,5 часа), обладают более предсказуемым дозозависимым антико­агулянтным эффектом, реже вызывают тромбоцитопению. Назначение этих препаратов не требует лабораторного мониторинга, что делает возможным их применение в амбулаторной практике. Главным недостатком этих препаратов является высокая стоимость лечения и риск геморрагических осложнений [2, 3].

При использовании фондапаринукса сообщалось о возникно­вении гематом, сыпи или зуда в местах подкожных инъекций, тромбоцитопении [3].

Ингибиторы тромбина прямого действия следует применять с осторожностью при хронической почечной недостаточности умеренной степени, у пациентов пожилого возраста, и массой тела менее 50 кг. Среди частых побочных эффектов препаратов этой группы являются: кровотечения, абдоминальный синдром, колебания артериального давления, задержка мочи. Кроме того, эти препараты являются очень дорогостоящими.

Поэтому актуальным является поиск новых соединений, обладающих антикоагулянтной активностью.

Целью работы стало исследование влияния впервые синтезиро­ванных производных ацилпировиноградных кислот на свертывание крови.

Определение свертывания цельной крови проводилось с помощью коагулометра «Минилаб 701». Использовали цитратную (3,8 %) кровь беспородных кроликов в соотношении 9:1. Для определения активности invitro в кювету помещали 100 мкл крови и добавляли 100 мкл раствора исследуемого вещества, для контроля вместо вещества добавляли 100 мкл изотонического раствора хлорида натрия или гепарина. Гепарин использовали в концентрации 1 ЕД/мл крови. Затем пробы инкубировали, в течение 60 сек. Добавляли 100 мкл 1 % раствора хлорида кальция и приступали к измерению [1]. Результаты обработаны статистически способом вариационной статистики по методу Фишера-Стьюдента.

При исследовании активности соединений на свертывание крови в концентрации 1 мг/мл крови были получены следующие результаты (табл. 1).

Таблица 1.

Изменение свертывания крови под влиянием производных ацилпировиноградных кислот в концентрации 1 мг/мл крови

р — в сравнении с контролем.

Полученные в результате исследования данные свидетельствуют о том, что большинство из синтезированных производных ацилпиро­виноградных кислот замедляют процесс свертывания крови. Достоверно значимое антикоакулянтное действие оказывают такие вещества, как Ил-31, Ил-41, Ил-62, Ил-63, Ил-65, Ил-66, Ил-67, Ил-68, Ил-173, Ил-183. Наиболее выраженным действием обладает вещество Ил-65. Данное соединение замедляет процесс свертывания крови на 290,7 %, что сопоставимо с активностью гепарина.

При исследовании двух веществ Ил-163 и Ил-172 в концентрации 1 мг/мл кровь не свернулась, поэтому активность этих веществ была определена в концентрации 0,5 мг/мл крови. При исследовании были получены следующие данные (табл.2).

Таблица 2.

Изменение свертывания крови под влиянием производных ацилпировиноградных кислот в концентрации 0,5 мг/мл крови

р — в сравнении с контролем.

Результаты свидетельствуют о том, что даже в концентрации 0,5 мг/мл крови вещества Ил-163 и Ил-172 достоверно замедляют процесс свертывания крови на 97,3 % и 76,7 % соответственно.

Таким образом, при исследовании влияния на гемостаз 24 впервые синтезированных производных ацилпировиноградных кислот было выявлено 12 веществ, достоверно замедляющих процесс сверты­вания крови. Следовательно, данный ряд является перспективным в плане поиска соединений, обладающих антикоагуляционной активностью, а соединения Ил-163 и Ил-172 рекомендуются для проведения углубленных исследований в качестве потенциальных лекарственных средств.

Список литературы:

1. Анализатор показателей гемостаза МИНИЛАБ 701. Техническое описание и инструкция по эксплуатации. М.:А/О Юнимед, 2002.—36 с.
2. Середа А.П. Профилактика тромбоэмболических осложнений после эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов. [Электронный ресурс] — Режим доступа. — URL: http://www/travmaorto.ru96 html, дата обращения к ресурсу 4 февраля 2013.
3. Тихилов Р.М., Стойко Ю.М., Замятин М.Н., Божкова С.А. Профилактика тромбоэмболических осложнений в травматологии и ортопедии. Методические рекомендации под редакцией академика РАМН Ю.Л. Шевченко. М., 2006. — 20 с.