ПОИСК  ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ  АНТИКОАГУЛЯНТОВ  СРЕДИ  ПРОИЗВОДНЫХ  АЗОТСОДЕРЖАЩИХ  ГЕТЕРОЦИКЛОВ

Самородов  Александр  Владимирович

канд.  мед.  наук,  кафедра  биологической  химии 
ГБОУ  ВПО  БГМУ  Минздрава  России, 
РФ,  г.  Уфа

E-mail:  avsamorodov@gmail.com

Камилов  Феликс  Хусаинович

д-р  мед.  наук,  проф.,  зав.  кафедрой  биологической  химии 
ГБОУ  ВПО  БГМУ  Минздрава  России, 
РФ,  г.  Уфа

Халимов  Алмаз  Радыкович

аспирант  кафедры  биологической  химии 
ГБОУ  ВПО  БГМУ  Минздрава  России, 
РФ,  г.  Уфа

Халиуллин  Феркат  Адельзянович

д-р  фарм.  наук,  проф.,  зав.  кафедрой  фармацевтической  химии 
ГБОУ  ВПО  БГМУ  Минздрава  России, 
РФ,  г.  Уфа

Валиева  Анфиса  Рифовна

канд.  фарм.  наук,  кафедра  фармацевтической  химии 
ГБОУ  ВПО  БГМУ  Минздрава  России, 
РФ,  г.  Уфа

Пахомова  Зульфия  Расимовна

врач-лаборант 
ГБУЗ  РКБ  им.  Г.Г.  Куватова, 
РФ,  г.  Уфа

Шакирова  Рашида  Ахняфовна

врач-лаборант 
ГБУЗ  РКБ  им.  Г.Г.  Куватова, 
РФ,  г.  Уфа

THE  SCREENING  OF  POTENTINAL  ANTICOAGULANTS  IN  DERIVATIVE  NITROGEN-BASED  HETEROCYCLES

Aleksandr  Samorodov

candidate  of  Science, 
Bashkirian  State  Medical  University, 
Russia,  Ufa

Felix  Kamilov

doctor  of  Science, 
Bashkirian  State  Medical  University, 
Russia,  Ufa

Almaz  Khalimov

postgraduate  student, 
Bashkirian  State  Medical  University, 
Russia,  Ufa

Ferkat  Khaliullin

doctor  of  Science, 
Bashkirian  State  Medical  University, 
Russia,  Ufa

Anfisa  Valieva

candidate  of  Science, 
Bashkirian  State  Medical  University, 
Russia,  Ufa.

Zulfiya  Pakhomov

physician 
of  the  Republican  Clinical  Hospital, 
Russia,  Ufa.

Rashida  A.  Shakirova

physician 
of  the  Republican  Clinical  Hospital, 
Russia,  Ufa.

АННОТАЦИЯ

В  данной  работе  представлены  результаты  скрининга  7  впервые  синтезированных  азотсодержащих  гетероциклических  соединений  в  отношении  плазменного  звена  системы  гемостаза.  Эксперименты  проведены  стандартными  клоттинговыми  тестами  на  крови  здоровых  доноров  в  условиях  in  vitro.  Регистрировалась  антикоагуляционная  активность  различной  степени  выраженности. 

ABSTRACT

The  article  describes  the  study  of  biological  activity  in  first  synthesized  7  nitrogen-based  heterocyclic  derivatives.  It  shows  differences  in  impact  of  the  compounds  on  blood  coagulability  and  findings  pertaining  to  the  efficiency  of  screening  of  bioactive  substances.

Ключевые  слова:  плазменный  компонент  гемостаза;  антикоагуляционная  активность;  азотсодержащие  гетероциклические  соединения.

Keywords:  blood;  anticoagulation  activity;  nitrogen-based  heterocyclic  derivatives.

Нарушения  системы  гемостаза  характеризуются  высокой  частотой  и  широким  распространением,  являясь  патогенетическим  звеном  многих  критических  состояний  и  заболеваний.  Согласно  данным  Европейского  общества  кардиологов,  смертность  и  летальность  от  тромбоза  различной  локализации  занимает  лидирующее  место  в  общей  структуре  смертности  среди  взрослого  населения  [3].

Повсеместный  рост  заболеваемости  и  недостаточная  эффективность  применяемых  лекарственных  препаратов  обуславливает  актуальность  поиска  новых  средств  фармакологической  коррекции  системы  гемостаза.  Результаты  предыдущих  исследований  продемонстрировали  у  ряда  азотсодержащих  гетероциклических  соединений  высокую  антиагрегационную  активность  [4].

Цель:

Изучить  антикоагуляционную  активность  новых  7  азотсодержащих  гетероциклических  производных,  синтезированных  на  кафедре  фармацевтической  химии  с  курсом  аналитической  и  токсикологической  химии  ГБОУ  ВПО  Башкирского  государственного  медицинского  университета  Минздрава  России  [2].

Материалы  и  методы  исследования:

Исследовательская  работа  проведена  в  соответствии  с  рекомендациями  «Руководства  по  проведению  доклинических  исследований  лекарственных  средств»  [1].  Экспериментальная  работа  выполнена  на  крови  здоровых  доноров-мужчин  в  условиях  in  vitro.  Возраст  доноров  составил  22±3  года.  Забор  крови  проводился  с  использованием  систем  вакуумного  забора  крови  BD  Vacutainer^®  (Dickinson  and  Company,  США)  из  локтевой  вены.  В  качестве  стабилизатора  использовали  3,8  %  цитрат  натрия.  Образцы  бестромбоцитарной  плазмы  получали  центрифугированием  цитратной  крови  при  300  g  в  течение  15  минут  на  центрифуге  ОПН-3.02  (Россия).

Скрининг  на  наличие  антикоагуляционной  активности  in  vitro  проведен  стандартными  клоттинговыми  тестами  на  коагулометре  Solar  CGL  2110  (Беларусь).  Регистрировали  активированное  парциальное  тромбопластиновое  временя  (АПТВ),  протромбиновое  временя  (ПВ)  и  концентрацию  фибриногена  по  A.Clauss  [1].  Проводилось  взвешивание  и  растворение  исследуемых  веществ  с  учетом  разведения  в  конечной  концентрации  10^-3  г/мл.

В  качестве  препарата  сравнения  использовали  "Гепарин  натрия"  (ОАО  «Синтез»,  Россия). 

Результаты  исследования  обработаны  с  применением  статистического  пакета  Statistica  10,0  (StatSoft  Inc,  США).  Проверку  на  нормальность  распределения  фактических  данных  выполняли  с  помощью  критерия  Шапиро-Уилка.  Данные,  полученные  в  результате  экспериментальной  работы,  имели  распределение  отличное  от  нормального.  Для  описания  групп  использованы  медиана  и  межквартильный  интервал.  Дисперсионный  анализ  проводили  с  помощью  критерия  Краскела-Уоллиса.  Критический  уровень  значимости  р  для  статистических  критериев  принимали  равным  0,05.

Результаты  и  их  обсуждение:

Показатели  антикоагуляционной  активности  новых  гетероциклических  соединений  представлены  в  таблице  1. 

Таблица  1.

Влияние  новых  азотсодержащих  гетероциклических  соединений  на  коагуляционный  компонент  гемостаза

Соединения  продемонстрировали  различный  уровень  антикоагуляционной  активности,  проявляющееся  изменением  показателя  внутреннего  и  внешнего  путей  свертывания  крови  –  АПТВ  и  ПВ.  При  этом,  предоставленные  соединения  в  скрининговой  концентрации  не  изменяли  концентрацию  фибриногена.  По  уровню  антикоагуляционной  активности  изученные  соединения  уступали  препарату  сравнения  -  гепарину  натрия.  Но  факт  влияния  некоторых  из  данных  соединений  на  внутренний  и  внешний  пути  свертывания  крови  одновременно,  свидетельствует  о  потенциально  высокой  антикоагуляционной  активности  производных  данного  ряда.

Список  литературы:

1. Руководство  по  проведению  доклинических  исследований  лекарственных  средств.  Часть  первая.  –  М.:  Гриф  и  К,  2012.  –  944  с.
2. Халиуллин  Ф.А.  Синтез  солей  2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной  кислоты  /  Ф.А.  Халиуллин,  Д.З.  Муратаев,  Ю.В.  Шабалина  //  Башкирский  химический  журнал.  –  2011.  –  Т.  18.  –  №  3.  –  С.  58–59.
3. Antithrombotic  Trialists’  Collaboration.  Collaborative  metaanalysis  of  randomised  trials  of  antiplatelet  therapy  for  prevention  of  death,  myocardial  infarction,  and  stroke  in  high  risk  patients  //  Br.  Med.  J.  –  2002.  –  Vol.  324.  –  P.  71–86.
4. Samorodov  A.  Antithrombotic  activity  of  new  1-ethylxanthine  cyclohexylammonium  salt  /  Samorodov  A,  Kamilov  F,  Timirkhanova  G,  e.a.  //  FASEB  J.  –  2014.  –  Vol.  28.  –  1054.5.