ОСОБЕННОСТИ  ПСИХОФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ  АКТИВНОСТИ  СУММЫ  ФУРАНОХИНОЛИНОВЫХ  АЛКАЛОИДОВ  ИЗ  HAPLOPHYLLUM  PERFORATUM

Мирзаев  Юрий  Рахманович

канд.  мед.  наук,  старший  научный  сотpудник  отдела  фармакологии  и  токсикологии  Института  химии  растительных  веществ  Академии  наук  Республики  Узбекистан,  г.  Ташкент

E-mail:  rahmanych@rambler.ru

Турсунова  Наталья  Владимировна

канд.  биол.  наук,  старший  научный  сотpудник  отдела  фармакологии  и  токсикологии  Института  химии  растительных  веществ  Академии  наук  Республики  Узбекистан,  г.  Ташкент

E-mail:  natalya-tursunova@mail.ru

Расулова  Холида  Абдулхаевна

канд.  хим.  наук,  старший  научный  сотpудник  лаборатории  химии  алкалоидов  Института  химии  растительных  веществ  Академии  наук  Республики  Узбекистан,  г.  Ташкент

Саноев  Зафар  Исомиддинович

младший  научный  сотpудник  отдела  фармакологии  и  токсикологии  Института  химии  растительных  веществ  Академии  наук  Республики  Узбекистан,  г.  Ташкент

E-mail: 

FEATURES  OF  PSYCHOPHARMACOLOGICAL  ACTITIVITY  OF  SUM  OF  FURANOQUINOLINE  ALKALOIDS  OF  HAPLPHYLLUM  PERFORATUM

Mirzaev  Yuriy

candidate  of  Medical  Sciences,  Senior  Scientific  Researcher  of  Department  of  Pharmacology  and  Toxicology  of  Institute  of  Chemistry  of  Plant  Substances,  Academy  of  Sciences,  Republic  of  Uzbekistan,  Tashkent

Tursunova  Nataliya

candidate  of  Biological  Sciences,  Senior  Scientific  Researcher  of  Department  of  Pharmacology  and  Toxicology  of  Institute  of  Chemistry  of  Plant  Substances,  Academy  of  Sciences,  Republic  of  Uzbekistan,  Tashkent

Rasulova  Holida

candidate  of  Chemical  Sciences,  Senior  Scientific  Researcher  of  laboratory  of  alkaloids  chemistry  of  Institute  of  Chemistry  of  Plant  Substances,  Academy  of  Sciences,  Republic  of  Uzbekistan,  Tashkent

Sanoev  Zafar

scientific  Researcher  of  Department  of  Pharmacology  and  Toxicology  of  Institute  of  Chemistry  of  Plant  Substances,  Academy  of  Sciences,  Republic  of  Uzbekistan,  Tashkent

АННОТАЦИЯ

Проведенные  психофармакологическое  исследование  Седуксена  (Диазепам)  и  стандартизированной  суммы  фуранохинолиновых  алкалоидов  из  Haplophyllum  perforatum,  названного  —  «Хаплополифин»  выявило  у  него  выраженное  седативное  и  анксиолитическое  действие.  В  отличие  от  Седуксена  и  Галоперидола  Хаплополифин  в  меньшей  степени  угнетал  двигательную  активность  и  обострял  исследовательское  поведение  крыс  и  его,  в  отличие  от  производных  бензодиазепина,  можно  было  бы  назначать  категориям  работников,  чья  трудовая  деятельность  требует  повышенного  внимания  и  быстрой  реакции.

ABSTRACT

Comparatively  psychopharmacological  study  of  standartised  sum  of  furanoquinoline  alkaloidsl  from  Haplophyllum  perforatum  named  “Haplopoliphin”  and  Diazepam  have  been  conducted.  It  was  established,  that  Haplopolifin  revealed  expressed  sedative-anxiolytic  activity  and  in  opposite  to  Diazepam,  in  significantly  less  degree  depressed  locomotor  activity  and  some  increased  cognitive  function.  Haplopoliphin  in  opposite  to  Diasepam,  pricipally  may  be  used  by  such  workers,  whose  job  demands  acute  attention  and  fast  reaction. 

Ключевые  слова:  производные  бензодиазепина;  атипичные  седативные;  анксиолитические  средства;  алкалоиды  фуранохинолинового  типа;  лекарственные  растения.

Keywords:  bensodiazerine  derivatives;  alkaloids  of  furanoquinоline  type;  atypical  sedative  and  anxiolytic  compounds;  medicinal  herbs.

Введение.  Cедативные  и  противотревожные  средства  в  виде  производных  бензодиазепина  под  названиями  элениумa,  седуксена  (диазепама)  и  др.  широко  применяются  в  различных  отраслях  медицины.  Необходимо  отметить,  что  у  всех  упомянутых  веществ  имеются  серьёзные  побочные  эффекты  и,  прежде  всего,  нарушения  памяти,  рассеянности  внимания,  снижения  физических  и  психических  реакций,  мышечного  расслабления,  ограничивающих  применение  этих  веществ.  Поэтому  поиск  новых  седативных  средств  местного  производства  с  менее  выраженными  побочными  эффектами  является  актуальной  задачей.

  Растение  Haplophyllum  perforatum  широко  представлено  во  флоре  Центральной  Азии  и  Казахстана.  В  50—70-х  годах  прошлого  века  в  ИХРВ  АН  РУз  проводилось  изучение  алкалоидного  состава  разных  видов  цельнолистника,  а  также  фармакологическое  исследование  индивидуальных  алкалоидов  из  этого  растения  [1—4;  6].  Однако,  индивидуальные  алкалоиды  цельнолистника  не  были  внедрены  в  медицинскую  практику,  возможно,  вследствие  передозированной  схемы  лечения  (от  300  до  900  мг  в  сутки  с  курсом  5—7  дней),  а  также  экономической  нецелесообразности  из-за  дороговизны  получения  индивидуальных  алкалоидов  и  отсутствия  явных  преимуществ  веществ  перед  применявшимися  в  то  время  нейролептиками  и  седативными,  в  том  числе  и  бензодиазепинового  ряда.  В  связи  с  вышесказанным  было  проведено  исследование  влияния  на  центральную  нервную  систему  суммы  алкалоидов  из  H.  perforatum,  так  как  получение  суммарного  вещества  экономически  более  выгодно,  а  результаты  проведенной  ранее  работы  представляют  несомненный  научный  и  практический  интерес. 

Объекты  и  методы  исследования.  Опыты  проводились  на  белых  мышах  массой  20—24  г  и  крысах  самцах  массой  180—210  г.  Исследуемая  сумма  алкалоидов  фуранохинолинового  ряда  с  условным  названием  «Хаплополифин»  была  выделена  из  надземной  части  растения  Haplophyllum  peforatum,  собранного  в  фазу  цветения,  с  выходом  суммы  алкалоидов  более  1  %  от  сухого  веса  растения.  Сумма  алкалоидов  состоит  из  скиммианина  (32  %),  хаплофилидина  (20  %),  гликоперина  (11  %),  глюкохаплопина  (2  %),  эвоксина  (1  %),  γ-фагарина  (1  %),  хаплозидина  (0,4  %)  и  хаплозидинина  (0,2  %).  Вещество  вводили  в  разных  дозах  внутрь. 

Психофармакологические  свойства  Хаплополифина  исследовали  по  методам  оценки  влияния  на  двигательную  активность  мышей  изучали  при  однократном  и  длительном  введении  по  методу  Т.  Лапина  и  соавт.  (1991)  [5],  где  подсчитывалось  число  пересечений  крестообразных  линий.  Хаплополифин  вводили  в  дозах  0,3—50  мг/кг.  Противотревожного  действия  изучалось  по  методам  Sanberg  P.  (1989)  [8]  у  белых  крыс  и  Kilfoil  (et  al.,  1989)  [7]  у  белых  мышей.  Первый  метод  заключался  в  том,  что  при  смене  привычной  обстановки  у  крыс  появлялось  чувство  тревоги  и  учащение  дефекации.  В  спокойном  состоянии  крысы  выделяли  в  среднем  0,8—1,2  болюсов  за  1  час,  при  смене  же  обстановки  —  от  4  до  7.  Предварительно  крысам  за  2  часа  вводился  Хаплополифин  в  дозах  0,1;  0,3;  1,0  и  2,0  мг/кг.  Второй  метод  проводились  в  крестообразном  лабиринте  с  темными  и  светлыми  отсеками.  Учитывалась  продолжительность  нахождения  мышей  в  тёмном  и  светлом  отсеках.  Тревога  у  мышей  усиливалось  введением  коразола  20  мг/кг  п/к  за  30—30  мин  до  опыта.  Влияние  вещества  на  выполнение  условного  пищедвигательного  рефлекса  изучалось  в  условиях  лабиринта.  В  течение  3-х  дней  у  крыс  вырабатывался  условный  рефлекс.  Затем  крысам  вводился  Хаплополифин  в  дозах  0,3;  1,0;  10,0;  30,0  и  100  мг/кг  внутрь.  Влияние  Хаплополифина  на  исследовательскую  деятельность  крыс  проводили  в  опыте  с  «открытым  полем».  Хаплополифин  вводили  за  3  часа  до  опыта  в  дозах  1,0;  10,0  и  100,0  мг/кг  внутрь. 

В  качестве  препаратов  сравнения  использовали  нейролептик  галоперидол  и  транквилизатор  седуксен.

Результаты  экспериментов.

Средняя  летальная  доза  Хаплополифина  составила  550(455÷665)  мг/кг.  В  картине  отравления  отмечались  вялость,  угнетённость,  от  больших  доз  —  урежение  дыхания.  Гибель  мышей  происходила  на  протяжении  2-х  суток. 

Влияние  Хаплополифина  на  двигательную  активность  белых  мышей  проявлялось  в  угнетении  двигательной  активности,  причём,  даже  от  большой  дозы  100  мг/кг  не  было  полного  её  угнетения.  Тенденция  к  восстановлению  наблюдалась  через  3—5  часов  после  введения  препарата.  Что  касается  седуксена  и  галоперидола,  они  в  малых  дозах  в  значительно  большей  степени,  иногда  до  0  угнетали  двигательную  активность  подопытных  животных  (таблица  1). 

Таблица  1. 

Влияние  однократного  введения  Хаплополифина  в  разных  дозах  на  двигательную  активность  белых  мышей  в  сравнении  с  нейролептиками  (M±m,  n=6)

Далее  изучалось  противотревожное  действие  в  тесте  по  P.Sanberg  Результаты  экспериментов  показали,  что  начиная  с  дозы  0,1  мг/кг  внутрь,  Хаплополифин  уменьшал  число  выделяемых  болюсов.  Максимальный  эффект  наблюдался  в  дозе  2  мг/кг.  На  основании  полученных  данных  графическим  методом  была  вычислена  ЭД₅₀  анксиолитического  действия  вещества  по  этому  методу.  Она  составила  0,28  мг/кг  внутрь.

Таблица  2. 

Влияние  Хаплополифина  на  число  выделяемых  болюсов  крысами  при  смене  привычной  обстановки  (M±m,  n=6)

В  опыте  по  изучению  противотревожного  действия  Хаплополифина  по  методу  Kilfoil  (1989)  получены  следующие  результаты. 

Под  воздействием  коразола  отмечалось  более  продолжительное  нахождение  в  тёмном  отсеке  и  уменьшение  числа  переходов  по  сравнению  с  контрольными  мышами.  При  введении  Хаплополифина  в  дозе  1  мг/кг  внутрь  продолжительность  нахождения  в  светлом  отсеке  увеличилась  в  3  раза  по  сравнению  с  группой  мышей  под  воздействием  коразола.  В  3  раза  участились  и  переходы  из  отсека  в  отсек.  Таким  образом,  и  во  втором  тесте  оценки  противотревожного  действия  отмечено  чёткое  противотревожное  действие  Хаплополифина  (см.  таблицу  3).

Как  известно,  типичные  седативные  средства  бензодиазепинового  ряда  угнетают  умственные  способности  [9].  Поэтому  мы  изучали  влияние  Хаплополифина  на  выработку  различных  рефлексов.

Таблица  3. 

Влияние  Хаплополифина  на  чувство  тревоги  у  мышей  (по  T.Kilfoil)  в  крестообразном  лабиринте)  (M±m,  n=6)

Далее  исследовалось  влияние  вещетва  на  когнитивные  функции.  В  первой  серии  экспериментов  мы  исследовали  воздействие  Хаплополифина  в  дозах  0,3;  1,0;  10,0;  30,0  и  100  мг/кг  внутрь  на  скорость  выполнения  условного  пищедвигательного  рефлекса  у  белых  беспородных  крыс  в  лабиринте.  Было  установлено,  что  как  в  контрольной,  так  и  в  опытных  группах  время  пробежки  по  лабиринту  после  введения  Хаплополифина  через  1  и  3  часа  не  изменялось,  оно  оставалось  в  пределах  11—15  сек.  не  зависимо  от  введённой  дозы  вещества,  что  говорит  об  отсутствии  влияния  вещества  на  условный  пищевой  рефлекс. 

В  следующем  эксперименте  мы  оценивали  влияние  Хаплополифина  на  исследовательское  поведение  крыс  в  тесте  «открытое  поле»  с  норками.  Хаплополифин  вводился  в  дозах  1,  10  и  100  мг/кг.  Результаты  представлены  в  таблице  4.  Показано,  что  Хаплополифин  во  всех  дозах  увеличивал  число  заглядываний  в  норки  и  за  край  поля,  причём,  с  меньшая  доза  дала  лучший  результат.  Результаты  опытов  говорит  об  улучшении  познавательного  поведения  крыс  под  воздействием  Хаплополифина.  Уменьшалось  также  и  число  выделенных  болюсов,  что  свидетельствует  об  уменьшении  чувства  тревожности  крыс  в  необычной  обстановке.

Таблица  4. 

Влияние  Хаплополифина  на  исследовательское  поведение  крыс  в  «открытом  поле»

Заключение

В  заключение  следует  отметить,  что  стандартизированная  сумма  алкалоидов  из  Цельнолистника  исколотого,  широко  представленного  в  Средней  Азии  и  Казахстане  и  названного  «Хаплополифином»,  обладала  выраженным  успокаивающим  и  противотревожным  действиями  с  ЭД₅₀  0,28  мг/кг  внутрь  и,  в  отличие  от  классических  седативных  средств,  в  меньшей  степени  угнетал  двигательную  активность  и  не  только  не  угнетал  когнитивные  способности,  но  и  улучшал  исследовательскую  деятельность  крыс  в  опыте  с  «открытым  полем»  и  уменьшили  число  выделенных  каловых  болюсов,  что  подтверждает  анксиолитическое  действие.  Следует  отметить,  что  выраженное  психофармакологическое  действие  Хаплополифина  проявляется  в  дозах  меньших,  чем  1/1000  от  ЛД_50,  что  свидетельствует  о  выраженной  специфичности  анксиолитического  действия  вещества.  В  случае  введения  в  медицинскую  практику  Хаплополифин  можно  было  бы  назначить  категориям  работников,  чья  трудовая  деятельность  требует  повышенной  внимательности  обострённой  реакции,  в  том  числе  водителям  транспортного  средства  и  диспетчерам,  которым  приём  производных  бензодиазепина  не  рекомендуется. 

Список  литературы:

1. Данилевский  Б.Л.,  Туляганов  Н.Т.,  Садритдинов  Ф.С.  /  Фармакологическое  исследование  хаплополихина  //  В  сб.:  «Фармакология  растительных  веществ»,  изд.  «Фан»  УзССР,  т.,  1976,  —  с.  25—31.
2. Евдокимова  Н.И.,  Полиевцев  Н.П.,  Султанов  М.Б  /О  фармакологических  свойствах  алкалоида  скиммианина  //  В  кн.:  «Фармакология  алкалоидов  и  их  производных»,  1971,  —  с.  167—169. 
3. Исмаилов  Н.И.,  Мукминова  Ш.Г.,  Исмаилова  Н.И.,  Полиевцев  Н.П.  /  О  некоторых  аналгезирующих  и  седативных  свойствах  дубинидина  при  испытании  в  терапевтической  клинике  //  В  кн.  Фармакология  алкалоидов  и  их  производных.  1972,  —  с.  205—208.
4. Камилов  И.К.,  Магрупова  М.А.,  Полиевцев  Н.П.  /  О  фармакологии  алкалоида  хаплофилидина  //  В  сб.:  «Фармакология  алкалоидов  и  гликозидов».  Ташкент.  1967,  —  с.  5—14. 
5. Лапин  И.П.,  Слепокуров  М.В.  /  Анксиогенная  активность  фенилэтиламина  в  тесте  социальной  изоляции  на  мышах  //  Фармакол.  и  токсикол.  —  1991,  —  т.  54,  —  №  6,  —  с.  9—11.
6. Полиевцев  Н.П.,  Камилов  И.К.  /  К  фармакологии  хаплоперина  (эвоксина).  //В  кн.:  «Фармакология  алкалоидов»,  Т.,  1965,  —  с.  14—22.
7. Kilfoil  T.,  Michel  A.,  Montgomery  D.,  Whiting  R.  /  Effect  of  anxyolyic  and  anxyogenic  drugs  on  exploratory  activity  a  simple  model  of  anxiety  in  mice  //  Psychopharmacology,  —  1989,  —  v.  28,  —  №  9,  —  p.  901—905. 
8. Sanberg  P.,  Russel  K.,  Hagenmeyer-Houser  S.  /Neuroleptic  induced  emotional  defecation  effect  of  scopolamine  and  haloperidol  .  //Psychopharmacology  —  1989,  —  v.  99,  —  №  1,  —  p.  60—63. 
9. Stewart  S.  /Effect  of  benzodiazepines  on  cognition.  //J.Clin.Psychiatry.  —  2005,  —  №  66,  —  Suppl.  2,  —  p.  9—13.