ДИНАМИКА ИММУНОФЕНОТИПА РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ

Бондаренко Игорь Николаевич

профессор, д-р мед. наук, зав. кафедрой онкологии

и медицинской радиологии ГУ «ДМА» МОЗ Украины, г. Днепропетровск

Завизион Виктор Федорович

канд. мед. наук, доцент кафедры онкологии и медицинской радиологии ГУ «ДМА» МОЗ Украины, г. Днепропетровск

Куник Анна Владимировна

магистрант кафедры онкологии и медицинской радиологии

ГУ «ДМА» МОЗ Украины, г. Днепропетровск

Асеев Алексей Игоревич

канд. мед. наук, ассистент кафедры онкологии

и медицинской радиологии ГУ «ДМА» МОЗ Украины, г. Днепропетровск

E-mail: 

Рак молочной железы в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных заболеваний у женщин в Украине, а также странах Европы и Америки занимает первое место [7]. Статистические данные последних лет свидетельствуют о том, что в экономически развитых странах ежегодно наблюдается рост заболеваемости и смертности от рака этой локализации [12, 1], за последние тридцать лет частота случаев рака молочной железы увеличилась более чем на 20 % [10].

Рак молочной железы — это группа гетерогенных опухолей разных биологических подтипов, которые различаются по ответу на терапию и по прогнозу, что усложняет адекватное лечение. В наше время для выбора оптимальной лечебной тактики и адекватной медикаментозной терапии обязательным является установление фенотипа опухоли. По рекомендациям American Society of Clinical Oncology для определения опухолевых маркеров для рака молочной железы от 2007 года необходимым считается исследование уровня экспрессии эстрогеновых, прогестероновых рецепторов и Her-2/neu [17].

«Минимальные клинические рекомендации Европейского сообщества медицинской онкологии ESMO» 2010 года редакции рассматривают лечение первичного рака молочной железы (локальные или потенциально операбельные формы), местно распространенной и метастатической форм РМЖ.

На практике стандартом является иммуногистохимическое исследование опухоли до начала лечения. Но нередко фенотип опухоли на разных стадиях ее генеза отличается.

Изменение уровня экспрессии рецепторов опухоли может быть настоящим биологическим феноменом или результатом ошибочного выполнения исследований. Биологическими причинами называют дрейф генов, селекцию клонов клеток, гетерогенность опухоли и повреждение генного аппарата клетки внешними агентами, например, химиопрепаратами, гормонотерапией или таргетными телами [5].

По данным Американской ассоциации клинических патологов карцинома молочной железы имеет значительную гетерогенность, особенно это касается опухолей с уровнем экспрессии Her-2/neu 2+ (для ИФА метода). Около 68 % случав имеют отличающийся уровень эпидермального фактора роста при исследовании другого среза опухоли или ее метастаза (регионального или отдаленного) [8].

Разница между ИГХ статусом первичной опухоли и рецидивных очагов составляет от 15 до 40 % [2]; в 7—26 % изменяется статус Her-2/neu рецепторов [4]. Кроме того, некоторые авторы описывают, что фенотип первичной опухоли и пораженных лимфатических узлов отличается почти в 75 % случаев [15].

Изменение Her-2/neu статуса в процессе лечения может быть причиной резистентности к терапии трастузумабом [6].

Научно значимым является вопрос, как влияет неоадъювантная химиотерапия на статус эпидермального фактора роста. Согласно одному из исследований в 30 % случаев определялось минимальное изменение экспрессии Her-2/neu, а в 10 % — полное изменение статуса с положительного на отрицательный [14]. В 2006 году были опубликованы данные научного поиска влияния неоадъювантной терапии на стероидные рецепторы рака. По результатам исследования изменения были выявлены в 25 % срезов, из них приблизительно в 48 % случаев была выявлена реверсия ER и PR с положительных на отрицательные. Такая тенденция приводила к увеличению общей выживаемости, но не влияла на безрецидивную выживаемость [16].

Потеря рецепторов наблюдается чаще, чем их появление. Изменение уровня экспрессии гормональных рецепторов и HER-2 не зависит от размера, стадии и гистологической структуры первичной опухоли. Изменение экспрессии эпидермального фактора рота зависит от места метастазирования (кости, висцеральные органы или мягкие ткани). Положительная экспрессия хотя бы одного из гормональных рецепторов коррелирует с лучшим прогнозом, как и изменение рецепторов эпидермального фактора роста. Пациенты, у которых тройной негативный тип опухоли изменяется на другой тип, имеют худший прогноз [3].

Повторное определение рецепторного статуса рецидивных очагов опухоли в 20 % изменяет дальнейшую лечебную тактику [13].

Итальянские ученые исследовали влияние отличия рецепторного статуса между первичной опухолью и рецидивной на прогноз пациентов. Больные с конкордантным тройным негативным раком имеют лучший прогноз (медиана выживаемости 43,0 месяца, 95 % интервал доверия 31,2—52 месяца) по сравнению с пациентами с дискордантным triple-negative раком (медиана 15,6 месяцев, интервал доверия 95 % 11,6—30,5 месяцев). Пациенты с рецептор-положительными типами опухолей, не имеющие изменений, также имели лучший прогноз (медиана виживаемости 45,1 месяц, 95 % интервал доверия 37,1—53,9 месяцев) [9].

Мы ретроспективно проанализировали истории болезни 67 пациентов с раком молочной железы. Во всех 67 случаях были проведены первичные и повторные иммуногистохимические исследования опухолей. Все больные — женщины в возрасте от 29 до 73 лет на момент первых анамнестических проявлений болезни. Средний возраст составил 52 (±11,26) года.

63 пациентки (94,03 %) получали лечение, у 4 пациенток лечение отсутствовало. В 63 случаях больные получали химиотерапевтическое лечение. У 9 пациенток (13,43 %) в этапы лечения входила гормонотерапия, у 3 (4,48 %) — таргетная терапия (герцептином), в 6 (8,96 %) — лучевая терапия. 65 пациенток (97 %) имели в анамнезе оперативное лечение.

Согласно молекулярно-генетической классификации рака молочной железы 2005 года редакции (St. Gallen breas cancer classification — 2005), мы выделили 4 гистогенетических типа рака молочной железы: люминальный А подтип (ЕR и/или PR положительный и Her-2/neu отрицательный), люминальный В подтип (ЕR и/или PR положительный и Her-2/neu положительный), подтип с гиперэкспрессией Her-2/neu (ЕR и PR отрицательный, Her-2/neu положительный) и тройной негативный подтип (ЕR, PR и Her-2/neu отрицательный) [11]. Использование молекулярно-генетической классификации 2011 года редакции было невозможным в связи с отсутствием у подавляющего большинства пациентов статуса Ki-67.

В 30 случаях (44,78 %) определялись изменения иммуно­гистохимического статуса.

Первично люминальный А подтип определялся у 32 пациентов, в процессе лечения в 1 наблюдении он изменился на люминальный В подтип, в 5 случаях мы установили полную потерю экспрессии стероидных рецепторов (изменение на тройной негативный тип), в 2 клинических случаях — потерю рецепторов эстрогена и прогестерона и появление рецепторов эпидермального фактора роста (подтип с гиперэкспрессией Her-2/neu).

Люминальный В подтип на этапе первичной диагностики был установлен у 17 женщин с раком молочной железы. При повторном исследовании наблюдалась такая динамика: у 8 пациентов выявили потерю рецепторов Her-2/neu (конверсия в люминальный А подтип) и в 2 случаях потерю стероидных рецепторов (Her-2/neu positive рак молочной железы).

Для больных с базальным типом рака ( 7 женщин) тенденции были такие: в 2 наблюдениях конверсия в люминальный А подтип, в 1 — в люминальный В и 1 случае в тройной негативный тип.

У женщин с гиперэкспрессией Her-2/neu мы выявили в 3 случаях потерю экспрессии рецептора эпидермального фактора роста и появление стероидных рецепторов (конверсия в люминальный А подтип), в 2 случаях — переход в молекулярный В подтип и в 1 наблюдении изменение на тройной негативный тип опухоли.

В нашем регионе статистически достоверной является тенденция к изменению фенотипа опухоли у пациентов, которые на момент диагностики имели люминальный В подтип рака молочной железы.

В результате тщательного анализа с помощью методов математической статистики мы выявили ряд факторов, которые влияют на изменение уровня экспрессии маркеров биологической агрессивности опухоли. Из-за небольшого количества пациентов в группе наблюдения мы называем эти корреляции тенденциями.

Первичный фенотип опухоли (значение критерия Мана-Уитни 0,004) имеет достоверное влияние на возможности дискордантности молекулярного типа рака молочной железы при повторном иммуногистохимическом исследовании. Как было сказано выше, наибольшую тенденцию к изменению имеет люминальный В тип опухоли.

Наличие таргетной терапии в анамнезе статистически достоверно влияло на реверсию фенотипа рака. В 2 случаях зафиксирована потеря экспрессии эпидермального фактора роста, в 1 случае — стероидных рецепторов.

Лучевая терапия в 4 случаях коррелировала с изменение экспрессии Her-2/neu, в 2 наблюдения — стероидных рецепторов.

Наблюдалась тенденция к изменению молекулярного типа рака в случае изменения места взятия биопсии (например, в метаста­тическом очаге).

Статистически с изменением фенотипа опухоли коррелирует репродуктивный статус женщины на момент первичной диагностики заболевания (репродуктивный возраст или менопауза). Большинство случаев изменения статуса опухоли наблюдается в репродуктивном возрасте. Также опухоли с более низкой степенью дифференцировки имели тенденцию к изменению фенотипа в процессе лечения.

Нами были проанализированы и другие факторы, но их влияние на возможность изменения молекулярного подтипа рака молочной железы не было математически доказано. Они представлены: 1) периодом между проведением иммуногистохимических исследований, 2) типом рака молочной железы (первичный или рецидивный), 3) возрастом больной на момент диагностики заболевания, 4) наличием химиотерапии, гормонотерапии или оперативного лечения в анамнезе, 5) гистологическим типом рака, 6) степенью терапевтического повреждения по Лавниковой Г.О., 7) стадией заболевания, 8) первичным размером опухоли, наличием пораженных регионарных лимфоузлов или отдаленных метастазов на момент диагностики (TNМ-классификация).

Полученные нами результаты совпадают с мировыми данными.

Таким образом, послеоперационный материал больных, которые имели неоадъювантное лечение, первичная или метастатическая опухоли могут иметь разные показатели биологической активности. Клиническое значение такого феномена обусловлено возможным его влиянием на дальнейшую тактику ведения пациентов благодаря широкому внедрению в клинике современных медикаментозных методов лечения (химиотерапии, гормонотерапии и терапии таргетными телами). Все больше данных говорят о том, что каждый новый виток развития опухолевой ткани следует исследовать с помощью иммуногистохимических методов.

Список литературы:

1. Семиглазов В.В., Топузов Э.Э. Рак молочной железы / Под ред. проф.. В.Ф. Семиглазова. М.: 2009, 172 с.
2. Brennan M.J., Donegan W.L., Appleby D.E. The variability of estrogen receptors in metastatic breast cancer / Am J. Surg. — 1979, Vol. 137. — P. 260—262.
3. Broglio K., Moulder S.L., Hsu L., Kau S. Prognostic impact of discordance/concordance of triple-receptor expression between primary tumor and metastasis in patients with metastatic breast cancer / J Clin Oncol, 2008. — Vol. 26. — Abstr 1001.
4. Broom R., Tang P., Simmons C. Changes in estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR) and HER—2/neu status with time: discordance between primary and metastatic breast pathology samples / Proceedings of ASCO, 2007. — 25 Suppl. Part I. — 18S (Abstr 1024).
5. Edgerton S.M., Moore D. II, Merkel D. ErbB-2 (HER-2) and breast cancer progression / Appl Immunohistochem Mol Morphol. — 2003, Vol. 11. — P. 214—221.
6. Gaglia A., Arapantoni P., Valavanis C. A pilot evaluation of HER2/neu status between primary breast cancer and metastatic sites developed during trastuzumab-based therapy in patients with metastatic breast cancer (MBC) / 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings // Journal of Clinical Oncology, 2005. — Vol 23. — № 16S. — Part I of II (June 1 Supplement). — P. 2094.
7. Hortobagyi G.N. The global breast cancer burden: variations in epidemiology and survival / Clin Breast Cancer. — 2005, Dec. — Vol. 6(5) — P. 391—401.
8. Jason T. Lewis, Rhett P. Ketterling, Kevin C. Halling Analysis of Intratumoral Heterogeneity and Amplification Status in Breast Carcinomas With Equivocal (2+) HER-2 Immunostaining / Am J Clin Pathol. — 2005, Vol. 124. — P. 273—281.
9. Liedtke C., Broglio K., Moulder S., Hsu L. Prognostic impact of discordance between triple-receptor measurements in primary and recurrent breast cancer /Annals of Oncology. — Vol. 20. — Issue 12. — P. 1953—1958.
10. Martin D. Abeloff, James O. Armitage Abeloff's Clinical Oncology, 4th ed / Philadelphia.: 2008, Chapter 95.
11. Pathology Reporting of Breast Disease: A Joint Document Incorporating the Third Edition of the NHS Breast Screening Programme's Guidelines for Pathology Reporting in Breast Cancer Screening and the Second Edition of The Royal College of Pathologists' Minimum Dataset for Breast Cancer Histopathology. Sheffield; NHS Cancer Screening Programmes and The Royal College of Pathologists; 2005.
12. Progress against breast cancer / 46th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology. — 2007. [Электронныйресурс] — Режимдоступа. — URL: http://www.asco.org/ASCOv2/Press+Center/Latest+News+Releases/Meetings+News/Studies+Report+Progress+Against+Breast+Cancer.
13. Simmons C., Miller N., Geddie W. Does confirmatory tumor biopsy alter the management of breast cancer patients with distant metastases? / Annals of Oncology. — Vol. 20. — Issue 9. — P. 1499—1504.
14. Skalova H., Dundr P., Povysil C. Changes in HER2 status after neoadjuvant treatment of breast cancer / 2011 ASCO Annual Meeting // J Clin Oncol, 2011. — Vol. 29. — Abstr 11110.
15. Systematic comparison of tumor phenotype in primary breast cancer versus corresponding lymph nodes and disease recurrences: Results of the retrospective multicenter WSG/DETECT PriMet study / 2011 ASCO Annual Meeting // J Clin Oncol, 2011. — Vol. 29. — Abstr 1038.
16. Tacca O., Penault-Llorca F., Abrial C. Neoadjuvant chemotherapy (NCT) in 710 patients for operable breast cancer: Variation changing in hormonal receptors (HR) status / 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings // Journal of Clinical Oncology, 2006. — Part I. Vol. 24, No. 18S (June 20 Supplement). — P. 673.
17. Update of Recommendations for the Use of Tumor Markers in Breast Cancer / Journal of Clinical Oncology. — Vol. 25, No 33 (November 20), 2007. — P. 5287—5312.